Tratamiento Integral del Paciente con Diabetes Mellitus Tipo 2
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Tratamiento Integral del Paciente con Diabetes Mellitus Tipo 2Dr. Sergio A. Godínez Gutiérrez
Noche estrellada sobre el Ródano
Revolución de la Biología Molecular
Revolución Genómica
RevoluciónConvergente
1953: Descubrimiento
del ADN
1976: Surgimiento de la
Biotecnología con la Fundación de
Genentech
Mitad de los 2000´s: Sectores Académicos
inician la exploración de la Convergencia
2009: El NRC genera un reporte sobre
“La Nueva Biología”
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
1969: Salvador Luria, Teóricode la Biología Molecular gana
el premio Nobel
2001: Proyecto del Genoma Humano; Cascada de Trabajos relacionados
Linea del Tiempo: Las 3 Revoluciones
Concepto y Proceso de Medicina Traslacional
TI:Traslación a Humanos
Estudios Pre-Clínicos Pruebas en Humanos
Voluntarios Sanos Pruebas de Concepto Ensayos Clínicos Fase I
T2:Traslación a Pacientes
Ensayos Clínicos Fase II Ensayos Clínicos Fase III T3:
Traslación a la Práctica Clínica
Ensayos Clínicos Fase IV
TI:Traslación a la Salud
Poblacional
Estudios en la Comunidad Resultados entre la
Población
Condiciones de Control experimental
Investigación/ Descubrimiento
Científico
Conocimientos Clínicos
Implicaciones en la Práctica
Implicaciones en la Salud Poblacional
Mejoras en la Salud Global
Rev. Méd. Chile 2018 vol.146 no.7
Medicina Traslacional
InvestigaciónCientífica
Mercado Tecnológico/
Industria
Sistema de Salud
Genética
Genómica Epi-genética
Micro-bioma
Medioambiente
Fenotipo
The Nutrigenome and Gut Microbiome: Chronic Disease Preventionwith Crop Phytochemical Diversity Chap 16, 2012
Diabetes: Prevalencia Actual y Proyección
Epidemiológica
Norte America y el Caribe:2015: 44.3 millones2040: 60.5 millones
Europa2015: 59.8 millones2040: 71.1 millones
Nor-Africa y Oriente Medio2015: 35.4 millones2040: 72.1 millones
America Central y Sur-América2015: 29.6 millones2040: 48.8 millones
Africa2015: 14.2 millones2040: 34.2 millones
Sureste Asiático2015: 78.3 millones2040: 140.2 millones
Asia Occidental y Oceanía2015: 153.2 millones2040: 214.8 millones
Mundial2015: 415 millones2040: 642 millones
México 2017:12´030,100
7.1
7.2
7.8
10
11.5
12.1
14.3
29.3
69.2
109.6
0 20 40 60 80 100 120
Bangladesh
Japón
Egipto
Indonesia
México
Rusia
Brasil
USA
India
China
Diabetes Tipo 2: Los Países más afectados
Int Diab Fed 2016
0
2
4
6
8
10
12
2006 2012 2016
7
8.6 8.4
7.6
9.710.3
7.2
9.2 9.4
Hombres Mujeres Total
Prevalencia de DM en México (Diagnóstico previo)
Fuente, ENSANUT Medio Camino, 2016
%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Diabetes ECV EVC Hepatopatías EPOC
Nú
me
ro d
e M
ue
rte
s X
10
00Mortalidad en México
0
10
20
30
40
50
60
Úlceras Amputaciones Visióndisminuida
Daño en laretina
Pérdida de lavista
Diálisis Infarto Comadiabético
6.8
1.9
45.4
11.8
6.4
1.5 2.2 2.4
7.2
2
47.6
13.9
6.6
1.42.8 2.9
9.1
5.5
54.5
11.29.9
1.23.2
1.7
2006 2012 2016
Complicaciones Clínicas de la Diabetes
%
Fuente, ENSANUT Medio Camino, 2016
Diabetes e Infección:
Potbelly Syndrome
Infecciones Crónicas
Inflamación Crónica
Hipercortisolismo Subclínico
Síndrome de Reaven
Cushing Sub-clínico
Insulino-Resistencia
Síndrome Metabólico
Diabetes tipo 2
SAGG/HCGFAA/2016
Reversibilidad
Irreversibilidad
Ingreso Energético
GastoEnergético
GenéticaMedio
Ambiente
Obesidad
EstrésOxidativo
Acumulaciónde grasa
Alteraciones en la producción de Citokinas
SNP: Alelos Protectores SNP: Alelos de Riesgo
Efecto Protector Efecto deletéreoSíndrome MetabólicoInsulino-Resistencia
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15(2), 3118-3144
Integridad Celular
Absorción. Distribución, Metabolismo y Excreción
Análisis Genómico
Funciones Protéicas
Señalización Celular
Viabilidad Celular
Citotoxicidad
Apoptosis
Estrés Oxidativo
Citocromo P-450
UDP Glucuroniltransferasa
Glutation
Proteasoma
DUB/SENP/NEDP
qPCR, qRt-PCR, PCR & RT-PCR
Manual y Automatizado
Purificación de Ácidos Nucléicos
Control Post.Transcripcional
Autentificación de Líneas Celulares
Expresión de Proteínas
Localización de Proteínas
Interacciones Proteína:Proteína
Proteínas: Interacción de Ácidos Nucléicos
Análisis Estructural
Ensayos Bioquímicos
Análisis de Vías Alternas
GPCR
Receptores Nucleares
Ensayos Bioquímicos
Diabetes: Análisis del Comportamiento Molecular
Hiperglucemia
Disminución del efecto Incretina
Incremento de la secreción de glucágon Incremento de la
Reabsorción de glucosa
Disminución de la captación periférica de glucosa
Disminución de la secreción de insulina
Incremento de la lipólisis
Incremento dela producción de glucosa
Alteración de la neurotransmisión
Incremento del estrés oxidativo
Disfunción endotelial Alteración de la microbiota
Genes asociados a formas de diabetes no
autoinmune
N Engl J Med 2010;363:2339-50.
Genes MODYGenes formas monogénicas no MODYGenes diabetes multifactorial
Afro AmericanosAsiáticosEuropeosHispánicos
SudasiáticosTamaño Inicial de la Muestra
Tamaño de la Replicación
Linaje o Gen CandidatoGWAS o Metabochip
Organización de ExomaGenoma
Tam
año
de
la M
ues
tra
(1,0
00
s)
Año
Genética de la Diabetes Tipo 2
Nature Reviews Genetics volume 17, pages 535–549 (2016)
CDKALI, CDKN2A, CDKN2B
MTNR1B, TCF7L2, KCNJ11
Reducción de la masa celular b
Disfunción de la célula b
Reducción de la secreción de
insulina
FTO IRS1, PPAR g
ObesidadInsulino-
resistencia sin obesidad
Insulino-resistencia
Predisposición a diabetes tipo 2
N Engl J Med 2010;363:2339-50.
Genes asociados a formas comunes de DM2
Tratamiento inicial para diferentes sub-tipos de diabetes
Sub-tipo de diabetes Genes causales Tratamiento óptimo
Diabetes tipo 1 Aproximadamente 40 conocidos (Región HLA, INS, PT PN22 y otros)
Cobertura permanente con insulina
Diabetes tipo 2 Aproximadamente 40 conocidos (TCF7L2, CDKAL1 y otros)
Primera elección de MTF, luego SU´s, Glit´s o insulina
LADA Genes de la región HLA, INS y PT PN22 Insulinoterapia temprana
GCK-MODY GCK Modificación dietética
HNF1A-MODY HNF1A SU´s a dosis bajas
Diabetes mitocondrial MTTL1 Insulinoterapia temprana
Lipodistrofias LMNA, PPARg, AGPAT2, CAV1, BSCL2, LMNB2, AKT2
TZD´s para algunos subtipos?
Diabetes Neonatal KCNJ11,ABCC8 SU´s a dosis altas
Diabetes Neonatal INS Insulina
N Engl J Med 2010;363:2339-50.
pS
pS pS
pY
IRS 1/2
p85
p85
p85
p85
p85
p110
pYpS
pS
PKC, JNK, NFkb
aPKC
Akt
mTOR
p70S6K
AMPK
Exceso de nutrientes
Adiponectina
CitokinasTNF-a
+
+-
Degradación de IRS
PIP3Inhibición de la activación de
PI3K
GLUT 4
Reducción del
transporte de glucosa
GlucosaInsulina
Receptor de Insulina
Diabetes Care 2007; 30(2): 5112-5119
Sobre-esfuerzoSíntesis protéica
Síntesis de lípidos
Proteínas anormales
Estrés del RE
Disfunción mitocondrial
Insulina
Receptor de Insulina
Ser TirP P
IRSSer Tir
P P
Serínkinasa
sJNK1
P
IRE1
Regulación de la glucosa
Obesidad
XBP-1UPR
Alivio del
estrés
Estrés InflamatorioTNF-a
Estrés MetabólicoAGL´s, ROS,
Hiperglucemia, Hiperinsulinemia
Nature Reviews Disease Primers volume 1, Article number: 15019 (2015)
Mecanismos de Resistencia a la Insulina
PPPPP
Ser-P Tir-P
PI3K
IRS
UPR
SOCS
Acción de la Insulina
mTOR
JNK
IKK
PKC
IRE1a
XBP1
DAG
ROS
Estrés RE
Grasa intracelular
AGL´s
TLR4 TNFR
AdipocitoAdiponectina
Resistina
FA PAI-1
IL-6 RBP4
TNF
Obesidad Adipocito
Hipertrófico
↑ PAI-1
↑ Resistina
↑ RBP4↑ TNF
↑ IL-6
↑ FA
↓ Adiponectina
Insulina
Macrófago
TNF IL-6
Célula Muscular o Hepática
PPAR
FOXOFNkb
ROS
Inflamación
Supresión mutua
Nunn AV, Bell J, Barter P - Nucl. Recept. (2007)
Tríada Transcripcional de la Supervivencia
Metabólica
Glucolipotoxicidad
Glucosa
Piruvato
Piruvato
Ciclo TCA
Citrato Citrato
Malato
NADPH NADP
ACoA
MalonilCoA
AGL´s
NADPH
NADP
Estrés RE
Sintetasa de AG (FAS)
ACoA carboxilasa
Glucólisis Síntesis de AGL´s
Amputación
Pié Diabético: Ulceración
Diabetes Mellitus
Trauma
2015 International WorkingGroup on the Diabetic Foot
Neuropatía Enfermedad vascular
Motora
Debilidad, atrofia
Deformidad
Estrés
↑Presiónplantar
Formaciónde callos
Sensitiva Autonómica
Anhidrosis,piel seca
↓ Tono simpático
Pérdida de la regulación
del flujo sanguíneo
Pérdida de protección sensorial
Charcot
Deformidad estructural
Microvascular
Estructural: Adelgazamiento de la membrana
basal capilar
Funcional: Comunicación
AV
Macrovascular
Estructural: Aterosclerosis
Oclusión
Isquemia
↓ Flujo sanguíneo
capilar
IsquemiaAlteración de la
respuesta a la infección
Medicographia. 2013;35:53-60
Papel de la Disfunción Mitocondrial en las Alteraciones de la
Memoria Metabólica
ADNmt
Actividad de la Cadena Respiratoria
Alteraciones de las Proteínas Respiratorias
ROS
Ciclo Deletéreo que altera la ”Memoria Metabólica”
Proteínas de la Cadena Respiratoria (Glucosiladas)
↑ Actividad de las Proteínasde la Cadena Respiratoria
↑ Glucosa
Señales de Estrés Vascular↓
Disfunción Endotelial↓
Complicaciones Diabéticas (CV,ERC, Retinopatía,
Amputaciones)
Cambios Epigenéticos
Inhibidores de AGE´s
Formación de AGE´s
Inhibidores de RAGE´s
RAGE´s
Complicaciones Microvasculares Complicaciones Macrovasculares
Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426. doi: 10.2337/dc17-1144
Control Metabólico Temprano: El Legado Metabólico
0
5
10
15
20
25
<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9
Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426. doi: 10.2337/dc17-1144
Niveles de HbA1c (%)
Eventos Microvasculares posteriores a Exposición Temprana de
Hiperglucemia (n=34,747/13 años)
%
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9
Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426. doi: 10.2337/dc17-1144
Niveles de HbA1c (%)
Eventos Macrovasculares posteriores a Exposición Temprana de
Hiperglucemia (n=34,737/13 años)
%
4
4.2
4.4
4.6
4.8
5
5.2
5.4
5.6
<6.5 6.5-7 7 a 8 8 a 9 >9
Laiteerapong N, et al. The Legacy Effect in Type 2 Diabetes: Impact of Early Glycemic Control on Future Complications (The Diabetes & Aging Study). Diabetes Care. 2019 Mar;42(3):416-426. doi: 10.2337/dc17-1144
Niveles de HbA1c (%)
Mortalidad posterior a Exposición Temprana de Hiperglucemia (n=34,747/13 años)
%
Diabetes: Selección Terapéutica
“No le daré veneno a nadie, aunque me lo pida, ni le sugeriré
tal posibilidad”
Hipócrates de Cos
“Si no puedes hacer el bien, por lo menos no hagas daño.”
Corta expectativa de vida Larga duración de la enfermedad Co-morbilidades Compilaciones avanzadas de la
diabetes
Diabetes: Tratamiento Personalizado
Problemas sociales y estructurales Disfunción cognoscitiva Problemas Psiquiátricos Intolerancia a fármacos Acceso a medicamentos (Costos)
Preferencias personales
Meta terapéutica en HbA1c:<7.0%
Meta terapéutica en HbA1c:
7.5-8.5%
Diabetes Care 2013; 36: 1779-1788
Variable Respuesta
Glucosa
Insulina
HOMA-IR
AGL´s
Col-Total
Tg´s
LDL
HDL
Leptina
Adiponectina
IL-6
IL-8
-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50
Cambios después de 6 semanas de intervención (%)
Ejercicio vs Dieta: Respuesta Metabólica (n=31)
EjercicioDieta
*
*
*
Derek Ball J Endocrinol 2015;224:R79-R95
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Diabetes Tipo 2 Cáncer Mortalidad Coronaria Mortalidad General
Nature 2014; 515: 518–522
Dietas Alternativas: Reducción de Riesgo Relativo
%
14
79
3
-12
-34
-40
-30
-20
-10
0
10
20
Viendo TV (2 hs/día)
Trabajo sentado (2 hs/día)
Sentado (2 hs/día)
Trabajo de pié (2 hs/día)
Tareas Domésticas(2 hs/día)
Caminata rápida(1 h/día)
Riesgo de Diabetes 2: Actividad Física y Vida Sedentaria (n=50,277/6 años)
Cam
bio
en
el R
iesg
o d
e D
iab
ete
s (%
)
Diabetes Care 2011; 34 (6): 1249-1257
DiabetesObesidad
ROS
Sirtuina 1
p21Bcl2
Metformín: Efecto Protector Vascular
Senecencia VascularApoptosis
p53 FoxO-1
Metfo
rmín
Arunachalam G, Samuel SM, Marei I, Ding H, Triggle CR -Br. J. Pharmacol. (2014)
Aterosclerosis: Progresión de la Enfermedad
Daño Endotelial Inflamación Oxidación de LDL Desarrollo de Células Espumosa
Progresión de la Placa: Acumulación de células espumosas y fibrosis Proliferación y migración de las células del
músculo liso (CML) Proliferación de CML y desarrollo de capa
fibrosa
Sano Captación Celular de Lípidos Metabolismo Intracelular del
Colesterol Transporte Reverso del Colesterol
Ruptura de la Placa Adelgazamiento proteolítico y ruptura
de la capa fibrosa Trambosis y bloqueo arterial Ruptura de aneurismas
Aterosclerosis en Diabetes: Factores Fisiopatológicos Asociados
Diabetes 2018;67:785–790
Estatinas
Inhibidores PSK9
ACEI/ARBs
Inhibidores SGLT-2
Agonistas GLP-1
Inhibidores Nox
Ebselen
Inhibidores AGE/MGO
Inhibidores S100
Inhibidores IL-1b
Lípidos
TensiónArterial
Glucosa
ROS
Glucosilación
Inflamación
Aterosclerosis asociada a DiabetesBloqueadores
MR
Antagonistas sRAGE/RAGE
Terapia Anti-Hiperglucémica en DM2: Recomendaciones Generales
ADA, Diabetes Care 2017;40: S64-S74
Iniciar con Monoterapia a menos que:
HbA1c es igual o mayor a 9%: Considere Terapia Dual
HbA1c es igual o mayor a 10% y/o Glucemia>300 mg/dl, Marcademente Sintomático: Considere Combinar Terapia Inyectable
Monoterapia Cambios en el Estilo de Vida
Eficacia: Alta
Riesgo de Hipoglucemia: Bajo
Peso: Neutral/Bajo
Efectos Secundarios: Gastrointestinales/Acidosis Láctica
Costo: Bajo
Terapia Dual Cambios en el Estilo de Vida
Terapia Triple Cambios en el Estilo de Vida
Terapia Inyectable Combinada
Metformín
Metformín +
Eficacia: Alta Alta Intermedia Intermedia Alta Muy Alta
Riesgo de Hipoglucemia: Moderado Bajo Bajo Bajo Bajo Alto
Peso: Incremento Incremento Neutral Bajo Bajo Incremento
Efectos Secundarios: Hipoglucemia Edema, Fxs, ICCV Muy raro DHE, Fxs Hipoglucemia
Costo: Bajo Bajo Alto Alto Alto Alto
SUR TZD´s DPP-IV Inh. SGLT2 Inh. GLP-1 AR Insulina
SUR
TZD´s
DPP-IV Inh.SGLT2 Inh.
GLP-1 ARInsulina
SUR
TZD´sDPP-IV Inh.
SGLT2 Inh.
GLP-1 AR
Insulina
SURTZD´s
DPP-IV Inh.
SGLT2 Inh.
GLP-1 AR
Insulina
SUR + TZD´s + DPP-IV Inh. + SGLT2 Inh. + GLP-1 AR + Insulina +
Metformín +
Insulina
SUR TZD´s
DPP-IV Inh.
GLP-1 AR
Insulina
TZD´s
SGLT2 Inh.
GLP-1 AR
o o o o o oo o o o o o
o o o o o o
o o o o o o
La terapia de primera línea es Metformín y MEV (Manejo del peso y Actividad Física. Si la HbA1c continúa elevada proceder com sigue:
Revisar c/3-6 meses para
evitar inercia clínica
ECV o ERC Establecidas
Ya sea /o
GLP-1RA con
beneficios CV
compro-bados
SGLT2 inh.con
beneficios CV
comproba-dos si la TFG es
adecuada
HbA1c continúa elevada
Intolerancia a SGLT2i o GLP-RA: Agentes con seguridad CV:Considere otra clase de GLP1-RA o SGLT2iDPP-IViInsulina basalTZDSU
HbA1c continúa elevada
Predominan ICC o ERC
PreferentementeSGLT2i con evidencia de reducción
de ICC o progresión de ERC, si la TFG lo permite
O En intolerancia a SGLT2i o TFG inadecuada, use GLP-1AR con
efectos de protección CV
Evite TZD´s en ICCSeleccione seguridad CV:DPP-IVi (no Saxagliptina)Insulina basalSU
Sin ECV o ERC
DPP-IV Inh.
GLP-1 RA
SGLT2 Inh.
TZD´s
SGLT2 Inh. o TZD´s
SGLT2 Inh. o TZD´s
GLP-1 RA o
HbA1c continúa elevada
Continúe con la suma de otros agentes, como se señala
HbA1c continúa elevada
Considere ala adición de SU o Insulina Basal con bajos riesgos de Hipoglucemia
GLP-1 RA
SGLT2 Inh.
SGLT2 Inh.
GLP-1 RA
En caso de intolerancia utilice
DPP-IV Inh por neutralidad en peso
En caso de intolerancia a DPP-IVInh. Adicione con
precaución SU o TZD o Insulina Basal
HbA1c > Metas
HbA1c > Metas
HbA1c > Metas
SU TZD´s
TZD´s SU
Considere Insulina Basal o DPP-IV Inh. O
SGLT2 Inh. de bajo costo
Manejo Farmacológico de la Hiperglucemia en DM2
Minimizar el Riesgo de Hipoglucemia
HbA1c > Metas
HbA1c > Metas
HbA1c > Metas
HbA1c > Metas
GLP-1 RA o DPP-IV Inh. o TZD´s
SGLT2 Inh. o DPP-IV
Inh. o GLP-1 RA
Minimizar ganancia de peso o promover pérdida de peso
Ya sea /o
HbA1c > Metas
Si el costo es factor principal
Diabetes Care 2019 Jan; 42(Supplement 1): S90-S102
Predomina ECV Aterosclerosa
The Lancet Diabetes & Endocrinology 2014; 2(11): 911-922
Diabetes y Obesidad: Manejo Terapéutico
Inhibidores de Lipasa
Pérdida de peso
Inhibidores de a-Glucosidasa
Neutral en peso
MúsculoControl
Glucémico
Cerebro
Pérdida de peso
Leptina, Amilina, Drogas Anorécticas
Intestino
Células b
Estómago e Intestino
Tejido Adiposo
Riñón Hígado
Ganancia de peso
Ganancia de peso
Ganancia de peso
GlitazonasInsulina
Insulina
Pérdida de peso
Pérdida de peso
Metformina
Inhibidores SGLT2
Sulfonilureas,
Glinidas
Pérdida de peso
Neutral en pesoGLP-1 Ras
Inh.DPP-IV
A
B
CF
DE
G
Age (Edad)
Factores que influyen la selección de la terapia anti-diabética
Body Weight (Peso Corporal)
Geography(Geografía)
Complications(Complicaciones)
Frailty(Síndrome de Fragilidad)
Duration of Disease(Duración de la Enfermedad)
Economics(Factores Económicos)
Diabetes Metabolism Research and Reviews 2016; 32 (2): 169-175
“El diseño terapéutico requiere más conocimiento,
talento y capacidad analítica que rapidez”