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TRANSPORTADORES ABC FISIOLOGÍA MOLECULAR UAM CUAJIMALPA Prof. M en C Bioquímicas MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
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TRANSPORTADORES ABC
FISIOLOGÍA MOLECULAR UAM CUAJIMALPA
Prof. M en C Bioquímicas MANUEL GUTIÉRREZ VILLÁN
TRANSPORTADORES ABC ¿QUÉ SON?
PROTEÍNAS INTEGRALES DE MEMBRANA Transportadores que usan la unión e hidrólisis de
ATP para la traslocación de diversos sustratos a través de membrana, desde iones hasta
macromoléculas
Superfamilia de transportadores ATP Binding Cassete
TRANSPORTADORES ABC ¿QUÉ ORGANISMOS LOS TIENEN?
ABC importadores BACTERIAS
ABC exportadores PROCARIONTES EUCARIONTES
TRANSPORTADORES ABC ¿QUÉ TRANSPORTAN?
Una gran variedad de sustratos: • iones • metales pesados • carbohidratos • drogas anticancerígenas • aminoácidos • oligopéptidos • micotoxinas • antibióticos • fosfolípidos • ácidos orgánicos • feromonas peptídicas, etc
TRANSPORTADORES ABC IMPORTANCIA MÉDICA Desarrollo de resistencia
a multidrogas en bacterias, hongos, parásitos y células tumorales.
TRANSPORTADORES ABC IMPORTANCIA MÉDICA Implicados en desordenes genéticos:
• Fibrosis Quística • Hipercolesterolemia • Diabetes • Adrenoleucodistrofia • Distrofia macular • Síndrome de Dubin Johnson • Colestasis intrahepática, etc
DIRECCIÓN DEL TRANSPORTE HAY 2 SUBTIPOS
IMPORTADORES
PROCARIONTES Que requieren de una proteína
de unión para entregar el sustrato capturado en la cara
externa del transportador
EXPORTADORES
Reclutan sustratos directamente del citoplasma o
del lado interior de la membrana plasmática
NO SE CONOCEN TRANSPORTADORES ABC QUE MUEVAN SOLUTOS EN AMBAS
DIRECCIONES
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
Organización básica:
2 DOMINIOS TRANSMEMBRANALES
2 DOMINIOS DE UNIÓN AL NUCLEÓTIDO (ABC)
PROTEÍNA DE UNIÓN AL SOLUTO (importadores)
IMPORTADORES TMD y ABC son
polipéptidos separados.
Impo
rtad
or d
e vi
t B12
de
E co
li
EXPORTADORES BACTERIANOS TMD y ABC son polipéptidos fusionados
MUCHOS EXPORTADORES ABC EUCARIONTES TIENEN 1 ÚNICO POLIPÉPTIDO PARA LOS 4 DOMINIOS
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
¿CÓMO ESTÁN FORMADOS?
TOPOLOGÍA MUY DIVERSA EN SUS TMD
NBD altamente conservados
MECANISMO DE TRANSPORTE
ABIERTA HACIA AFUERA ABIERTA HACIA ADENTRO
MODELO DE ACCESO ALTERNATIVO
ABIERTA HACIA AFUERA ABIERTA HACIA ADENTRO
EL SITIO DE UNIÓN A SUSTRATO PUEDE ALTERNADAMENTE TENER ACCESO AL LADO INTRACELULAR Y EXTRACELULAR
DE LA MEMBRANA
LA UNIÓN E HIDRÓLISIS DEL ATP PROVOCA LOS CAMBIOS CONFORMACIONALES QUE RESULTAN EN LA EXPOSICIÓN ALTERNADA A LOS DOS LADOS
DE LA MEMBRANA
La conformación abierta hacia afuera de un importador debe tener mayor afinidad por el sustrato que la
conformación abierta hacia adentro. Y VICEVERSA EN UN EXPORTADOR
ESTADO DE REPOSO DEL TRANSPORTADOR
LA PROTEÍNA DE UNIÓN AL SUSTRATO
SE UNE AL TRANSPORTADOR
UNIÓN E HIDRÓLISIS
DEL ATP
CAMBIO DE CONFORMACIÓN
Y EL SUSTRATO SE LIBERA
MODELO DE ACTIVIDAD DE UN IMPORTADOR ABC Importador de vit B12 de E. coli
Mecanismo general de un importador
MODELO DE ACTIVIDAD DE UN EXPORTADOR ABC (E. Coli y V. cholera)
Transporta lípidos de la membrana
interna a la externa Proteína en conformación abierta
El sustrato entra al transportador
La unión de ATP provoca dimerización de NBD
La hidrólisis de ATP provoca la apertura del TMD hacia el exterior, liberándose el lípido
1- Los cambios conformacionales en NBD inducidos por la unión e hidrólisis del ATP
2- Son transmitidos a TMD vía interacciones no covalentes en las “INTERFACES DE
TRANSMISIÓN”
INTERFACES DE TRANSMISIÓN
INTERFACE DE TRANSMISIÓN Superficies de contacto entre NBD y TMD
Mutaciones en las interfaces de transmisión
pueden provocar mal acoplamiento o mal ensamblaje de los
transportadores ABC
El Transportador humano de péptidos antigénicos (Tap 1/2) con la mutación R659N no es capaz de transportar sustratos, aun cuando hay un completo ensamblaje del Transportador, y una correcta unión e hidrólisis del ATP. Los cambios conformacionales Inducidos por la hidrólisis del ATP no son transmitidos propiamente al TMD DEFECTO EN LA INTERFASE DE TRANSMISIÓN
TRANSPORTADORES ABC EN HUMANOS 49 transportadores
7 familias:
• ABCA • ABCB • ABCC • ABCD • ABCE • ABCF • ABCG
http://nutrigene.4t.com/humanabc.htm
TRANSPORTADORES ABC EN HUMANOS
ABCA VARIOS DE ELLOS INVOLUCRADOS EN TRANSPORTE DE LÍPIDOS (colesterol, fosfolípidos, esteroides, etc.)
ABCB PÉPTIDOS, HIERRO, FOSFOLÍPIDOS, SALES BILIARES. EXPORTACIÓN DE TOXINAS A LA BILIS, ORINA, INTESTINO. RESISTENCIA A MULTIDROGAS EN TUMORES.
ABCC PROTECCIÓN CONTRA COMPUESTOS TÓXICOS Y SECRECIÓN DE ANIONES ORGÁNICOS. EXPULSA TOXINAS DE ÓRGANOS HACIA LA SANGRE.
TRANSPORTADORES ABC EN HUMANOS
ABCD TRANSPORTE DE ÁCIDOS GRASOS, COENZIMA A. RELACIONADOS CON LA BETA OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS, CON LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS DE LA BILIS, METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Y PURINAS
ABCG TRANSPORTE DE ESTEROIDES, FOSFOLÍPIDOS Y TOXINAS.
