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GENOMAS

Tabla de contenidos

1.-Proyecto Genoma Humano

1 Componentes 

1.1 Cromosomas 

1.2 ADN intragénico 

1.2.1 Genes 

1.2.1.1 Genes de ARN 

1.2.1.2 Distribución de genes 

1.2.1.3 Secuencias reguladoras 

1.2.1.4 lementos ultraconser!ados 

1.2.2 "seudogenes 

1.3 ADN intergénico 

1.3.1 ADN repetido en t#ndem 

1.3.1.1 Satélites 

1.3.1.2 $inisatélites 

1.3.1.3 $icrosatélites 

1.3.2 ADN repetido disperso 

1.3.2.1 S%N 

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1.3.2.2 &%N 

1.3.2.3 'R( 

1.3.2.4 )ransposones de ADN 

2 (ariabilidad 

2.1 SN"s 

2.2 (ariación estructural 

3 n*ermedades genéticas 

3.1 $utaciones 

3.1.1 )rastornos de un sólo gen 

3.1.2 )rastornos poligénicos + multi*actoriales 

3.2 Alteraciones cromosómicas 

3.2.1 Numéricas 

3.2.2 structurales 

4 !olución 4.1 Genómica comparada entre distintas especies 

4.2 Genómica comparada entre genomas ,umanos 

- Genoma mitocondrial 

2.-Genoma del arroz 

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3.-Genoma del chimpancé

4.-Genoma del Ratn

!.-Genoma de la planta "ranose#ue

$.-Genmica de las bacterias

%.-Genoma del Perro

&.-Genoma de la caspa

-'(mero de cromosomas de distintas especies

 1.-Genoma Humano

l Proyecto Genoma Humano "G'/  Human Genome Project  en inglés/ consiste endeterminar las posiciones relati!as de todos los nucleótidos o pares de bases/ e

identi*icar los 20.000 a 2- por el Departamento de nerga + los %nstitutos de la Salud de los stados nidos con un plao de realiación de 1- a5os. Debido a la ampliacolaboración internacional a los a!ances en el campo de la genómica especialmenteen el an#lisis de secuenciación/ as como los a!ances en la tecnologa in*orm#tica un

 borrador inicial del genoma *ue terminado en el a5o 2003 anunciado con6untamente por el presidente 7ill Clinton + el primer ministro brit#nico )on+ 7lair  el 28 de 6unio2003/ dos a5os antes de lo planeado.

Tabla de contenidos

1 Componentes 

o 1.1 Cromosomas o 1.2 ADN intragénico 

1.2.1 Genes  1.2.1.1 Genes de ARN  1.2.1.2 Distribución de genes  1.2.1.3 Secuencias reguladoras  1.2.1.4 lementos ultraconser!ados 

1.2.2 "seudogenes o 1.3 ADN intergénico 

1.3.1 ADN repetido en t#ndem  1.3.1.1 Satélites 

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1.3.1.2 $inisatélites  1.3.1.3 $icrosatélites 

1.3.2 ADN repetido disperso  1.3.2.1 S%N  1.3.2.2 &%N  1.3.2.3 'R(  1.3.2.4 )ransposones de ADN 

2 (ariabilidad 

o 2.1 SN"s o 2.2 (ariación estructural 

3 n*ermedades genéticas 

o 3.1 $utaciones  3.1.1 )rastornos de un sólo gen  3.1.2 )rastornos poligénicos + multi*actoriales 

o 3.2 Alteraciones cromosómicas  3.2.1 Numéricas  3.2.2 structurales 

4 !olución 

o 4.1 Genómica comparada entre distintas especies o 4.2 Genómica comparada entre genomas ,umanos 

- Genoma mitocondrial 

l )enoma humano es el genoma del griego  ge-o9 :ue genera + -ma9 acción/ de Homo sapiens. st# compuesto por 24 cromosomas distintos 22 autosomas ; 2cromosomas se<uales9 = >/ con un tama5o total apro<imado de 3200 millones de paresde  bases de ADN 3200 $b/ :ue contienen unos 20.000?2-.000 genes1 . De las 3200$b unas 2@-0 $b corresponden a eucromatina + unas 2-0 $b a ,eterocromatina. l

"ro+ecto Genoma 'umano produ6o una secuencia de re*erencia del genoma ,umanoeucrom#tico usado en todo el mundo en las ciencias biomédicas.

&a secuencia de ADN :ue con*orma el genoma ,umano contiene codi*icada lain*ormación necesaria para la e<presión altamente coordinada + adaptable al ambientedel proteoma ,umano es decir del con6unto de protenas del ser ,umano. &as protenas+ no el ADN son las biomoléculas e*ectoras poseen *unciones estructuralesenim#ticas metabólicas reguladoras se5aliadoras... organi#ndose en enormes redes*uncionales de interacciones. n de*initi!a el proteoma *undamenta la particularmor*ologa + *uncionalidad de cada célula. Asimismo la organiación estructural +*uncional de las distintas células con*orma cada te6ido + cada órgano + *inalmente el

organismo !i!o en su con6unto. As el genoma ,umano contiene la in*ormaciónnecesaria para el desarrollo b#sico de un ser ,umano completo.

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l genoma ,umano presenta una densidad de genes mu+ in*erior a la :ue inicialmentese ,aba predic,o con sólo en torno al 1-B2 de su longitud compuesta por  e<ones codi*icantes de protenas. n 0B est# compuesto por ADN e<tragénico + un 30 B porsecuencias relacionadas con genes. Del total de ADN e<tragénico apro<imadamente un0B corresponde a repeticiones dispersas de manera :ue m#s o menos la mitad del

genoma ,umano corresponde a secuencias repetiti!as de ADN. "or su parte del total deADN relacionado con genes se estima :ue el @-B corresponde a ADN no codi*icante9 pseudogenes *ragmentos de genes intrones secuencias )R...

*ontenido en )enes y tama+o del )enoma de ,arios or)anismos3

specieTama+o del

)enoma /b0

'(mero

de )enes

 Mycoplasma genitalium 0- -00

Streptococcus pneumoniae 22 2300

 Escherichia coli 48 4.400

Saccharomyces cerevisiae 12 -.00

Caenorhabditis elegans @ 1@.000

 Arabidopsis thaliana 12- 2-.-00

 Drosophila melanogaster  mosca/ 10 13.00

ry!a sativa arro/ 488 4-?--.000

 Mus musculus ratón/ 2-00 2@.000

 Homo sapiens ser ,umano/ 2@00 2.000

*omponentes editar

*romosomas editar

l genoma ,umano como el de cual:uier organismo eucariota/ est# *ormado porcromosomas :ue son largas secuencias continuas de ADN altamente organiadasespacialmente con a+uda de protenas ,istónicas + no ,istónicas/ para adoptar una*orma ultracondensada en meta*ase. Son obser!ables con microscopa óptica con!encional o de *luorescencia mediante técnicas de citogenética + se ordenan

*ormando un cariotipo.

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l cariotipo ,umano contiene un total de 24 cromosomas distintos9 22 pares deautosomas m#s 2 cromosomas se<uales :ue determinan el se<o del indi!iduo. &oscromosomas 1?22 *ueron numerados en orden decreciente de tama5o en base alcariotipo. Sin embargo posteriormente pudo comprobarse :ue el cromosoma 22 es enrealidad ma+or :ue el 21.

Representación gr#*ica del cariotipo ,umano normal.ma)en 1/

&as células som#ticas de un organismo poseen en su nEcleo un total de 48 cromosomas23 pares/9 una dotación de 22 autosomas procedentes de cada progenitor + un par decromosomas se<uales un cromosoma = de la madre + un = o un > del padre. "#er

imagen $%. &os gametos ?ó!ulos + espermatooides? poseen una dotación ,aploide de 23cromosomas.

"' intra)énico editar

Genes editar

n gen es la unidad b#sica de la ,erencia + porta la in*ormación genética necesaria parala sntesis de una protena genes codi*icantes/ o de un ARN no codi*icante genes deARN/. st# *ormado por una secuencia promotora :ue regula su e<presión + una

secuencia :ue se transcribe compuesta a su !e por9 secuencias )R regiones*lan:ueantes no traducidas/ necesarias para la traducción + la estabilidad del ARNme<ones codi*icantes/ e intrones :ue son secuencias de ADN no traducidas situadasentre dos e<ones :ue ser#n eliminadas en el procesamiento del ARNm a+uste/.

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ste diagrama es:uem#tico muestra un gen en relación a su estructura *sica doble,élice de ADN/ + a un cromosoma derec,a/. &os intrones son regiones *recuentementeencontradas en los genes de eucariotas :ue se transcriben pero son eliminadas en el

 procesamiento del ARN a+uste/ para producir un ARNm *ormado sólo por  e<onesencargados de traducir  una protena. ste diagrama es en e<ceso simpli*icado +a :uemuestra un gen compuesto por unos 40 pares de bases cuando en realidad su tama5omedio es de 20.000?30.000 pares de bases/.

Actualmente se estima :ue el genoma ,umano contiene entre 20.000 + 2-.000 genes codi*icantes de protenas estimación mu+ in*erior a las predicciones iniciales :ue,ablaban de unos 100.000 genes o m#s. sto implica :ue el genoma ,umano tienemenos del doble de genes :ue organismos eucariotas muc,o m#s simples como lamosca de la *ruta o el nematodo Caenorhabditis elegans. Sin embargo las células,umanas recurren ampliamente al splicing  a+uste/ alternati!o para producir !arias

 protenas distintas a partir de un mismo gen como consecuencia de lo cual el  proteoma ,umano es m#s amplio :ue el de otros organismos muc,o m#s simples. n la pr#cticael genoma tan s&lo porta la in*ormación necesaria para una e<presión per*ectamentecoordinada + regulada del con6unto de protenas :ue con*orman el proteoma siendo ésteel encargado de e6ecutar la ma+or parte de las *unciones celulares.

n base a los resultados iniciales arro6ados por el pro+ecto NCFD 4 acrónimo de'*+clopedia 5*  NA lements/ algunos autores ,an propuesto rede*inir el conceptoactual de gen. &as obser!aciones m#s recientes ,acen di*icilmente sostenible la !isióntradicional de un gen como una secuencia *ormada por las regiones )Rs los e<ones +los intrones. studios detallados ,an ,allado un nEmero de secuencias de inicio detranscripción por gen mu+ superior a las estimaciones iniciales + algunas de estassecuencias se sitEan en regiones mu+ ale6adas de la traducida por lo :ue los )R -

 pueden abarcar secuencias largas di*icultando la delimitación del gen. "or otro lado unmismo transcrito puede dar lugar a ARN maduros totalmente di*erentes ausencia totalde solapamiento/ debido a una gran utiliación del splicing  alternati!o. De este modoun mismo transcrito primario puede dar lugar a protenas de secuencia + *uncionalidadmu+ dispar. n consecuencia algunos autores ,an propuesto una nue!a de*inición degen -  8 9 la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de

 productos funcionales, potencialmente solapantes. De este modo se identi*ican comogenes los genes ARN + los con6untos de secuencias traducidas parcialmente solapantes

se e<clu+en as las secuencias )R + los intrones :ue pasan a ser considerados comoHregiones asociadas a genesH 6unto con los promotores/. De acuerdo con esta

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de*inición un mismo transcrito primario :ue da lugar a dos transcritos secundarios +dos protenas/ no solapantes debe considerarse en realidad dos genes di*erentesindependientemente de :ue estos presenten un solapamiento total o parcial de sustranscritos primarios.

&as nue!as e!idencias aportadas por NCFD segEn las cuales las regiones )R noson *#cilmente delimitables + se e<tienden largas distancias obligaran a reidenti*icarnue!amente los genes :ue en realidad componen el genoma ,umano. De acuerdo con lade*inición tradicional actualmente !igente/ sera necesario identi*icar como un mismogen a todos a:uellos :ue muestren un solapamiento parcial inclu+endo las regiones)R + los intrones/ con lo :ue a la lu de las nue!as obser!aciones los genesincluiran mEltiples protenas de secuencia + *uncionalidad mu+ di!ersa. Colateralmentese reducira el nEmero de genes :ue componen el genoma ,umano. &a de*inición

 propuesta en cambio se *undamenta en el producto *uncional del gen por lo :ue semantiene una relación m#s co,erente entre un gen + una *unción biológica. Comoconsecuencia con la adopción de esta nue!a de*inición el nEmero de genes del genoma

,umano aumentar# signi*icati!amente.

Genes de ARN [ editar  ] 

Adem#s de los genes codi*icantes de protenas el genoma ,umano contiene !ariosmiles de genes ARN cu+a transcripción produce ARN de trans*erencia ARNt/ ARNribosómico ARNr/ microARN miARN/ u otros genes ARN no codi*icantes. &osARN ribosomales + de trans*erencia son esenciales en la constitución de los ribosomas + en la traducción de las protenas. "or su parte los microARN tienen gran importanciaen la regulación de la e<presión génica estim#ndose :ue ,asta un 20?30B de los genesdel genoma ,umano puede estar regulado por el mecanismo de inter*erencia pormiARN. 'asta el momento se ,an identi*icado m#s de 300 genes de miARN + se estima:ue pueden e<istir unos -00.

 Distribución de genes [ editar  ] 

A continuación se muestran algunos !alores promedio del genoma ,umano. Cabead!ertir sin embargo :ue la enorme ,eterogeneidad :ue presentan estas !ariables ,ace

 poco representati!os a los !alores promedio aun:ue tienen !alor orientati!o.

&a densidad media de genes es de 1 gen cada 100 Ib con un tama5o medio de 20?30

Ib + un nEmero de e<ones promedio de ? por cada gen con un tama5o medio de 1-0nucleótidos. l tama5o medio de un ARNm es de 1?22 Ib inclu+endo las regiones)R  regiones no traducidas *lan:ueantes/ siendo la longitud media de la regióncodi*icante de 14 Ib.

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%socoros. Jrecuencia + ri:uea en G;C + genes en el genoma ,umano.

l genoma ,umano se caracteria por presentar una gran ,eterogeneidad en susecuencia. n particular la ri:uea en bases de guanina G/ + citosina C/ *rente a las de

adenina A/ + timina )/ se distribu+e ,eterogéneamente con regiones mu+ ricas enG;C *lan:ueadas por regiones mu+ pobres siendo el contenido medio de G;C del 41Bmenor al teóricamente esperado -0B/. Dic,a ,eterogeneidad esta correlacionada con lari:uea en genes de manera :ue los genes tienden a concentrarse en las regiones m#sricas en G;C. ste ,ec,o era conocido +a desde ,ace a5os gracias a la separaciónmediante centri*ugación en gradiente de densidad de regiones ricas en G;C :uerecibieron el nombre de isócoros ' del inglés High/ + regiones ricas en A;) isócoros& del inglés 'o(/.

 Secuencias reguladoras [ editar  ] 

l genoma ,umano tiene di!ersos sistemas de regulación de la e<presión génica basados en la regulación de la unión de *actores de transcripción a las secuencias promotoras en mecanismos de modi*icación epigenética metilación del ADN ometilación?acetilación de ,istonas/ o en el control de la accesibilidad a los promotoresdeterminada por el grado de condensación de la cromatina todos ellos mu+interrelacionados. Adem#s ,a+ otros sistemas de regulación a ni!el del procesamientoestabilidad + traducción del ARNm entre otros. "or lo tanto la e<presión génica est#intensamente regulada lo cual permite desarrollar los mEltiples *enotipos :uecaracterian los distintos tipos celulares de un organismo eucariota multicelular almismo tiempo :ue dota a la célula de la plasticidad necesaria para adaptarse a un mediocambiante. No obstante toda la in*ormación necesaria para la regulación de la e<presióngénica en *unción del ambiente celular est# codi*icada en la secuencia de ADN al igual:ue lo est#n los genes.

&as secuencias reguladoras son tpicamente secuencias cortas presentes en las pro<imidades o en el interior *recuentemente en intrones/ de los genes. n laactualidad el conocimiento sistem#tico de estas secuencias + de cómo actEan encomple6as redes de regulación génica sensibles a se5ales e<ógenas es mu+ escaso +est# comenando a desarrollarse mediante estudios de genómica comparada

 bioin*orm#tica + biologa de sistemas. &a identi*icación de secuencias reguladoras se basa en parte en la bEs:ueda de regiones no codi*icantes e!oluti!amente conser!adas .

"or e6emplo la di!ergencia e!oluti!a entre el ratón + el ser ,umano ocurrió ,ace 0?@0millones de a5os . $ediante estudios de genómica comparada alineando secuencias deambos genomas pueden identi*icarse regiones con alto grado de coincidencia muc,ascorrespondientes a genes + otras a secuencias no codi*icantes de protenas pero de granimportancia *uncional dado :ue ,an estado sometidas a presión selecti!a.

 lementos ultraconser!ados [ editar  ] 

Reciben este nombre regiones :ue ,an mostrado una constancia e!oluti!a casi totalma+or incluso :ue las secuencias codi*icantes de protenas mediante estudios degenómica comparada. stas secuencias generalmente se solapan con intrones de genes

implicados en la regulación de la transcripción o en el desarrollo embrionario + cone<ones de genes relacionados con el procesamiento del ARN. Su *unción es

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generalmente poco conocida pero probablemente de e<trema importancia dado su ni!elde conser!ación e!oluti!a tal + como se ,a e<puesto en el punto anterior.

n la actualidad se ,an encontrado unos -00 segmentos de un tama5o ma+or a 200 pares de bases totalmente conser!ados 100B de coincidencia/ entre los genomas de

,umano ratón + rata + casi totalmente conser!ados en perro @@B/ + pollo @-B/@

 .

Pseudo)enes editar

n el genoma ,umano se ,an encontrado asimismo unos 1@.000 pseudogenes :ue son!ersiones completas o parciales de genes :ue ,an acumulado di!ersas mutaciones + :uegeneralmente no se transcriben. Se clasi*ican en pseudogenes no procesados K30B/ +

 pseudogenes procesados K0B/10 .

• &os pseudogenes no procesados son copias de genes generalmente originadas por duplicación :ue no se transcriben por carecer de una secuencia promotora +

,aber acumulado mEltiples mutaciones algunas de las cuales sin sentido lo :ueorigina codones de parada prematuros/. Se caracterian por poseer tanto e<onescomo intrones.

• &os pseudogenes procesados por el contrario son copias de ARN mensa6eroretrotranscritas e insertadas en el genoma. n consecuencia carecen de intrones + desecuencia promotora.

"' inter)énico editar

Como se ,a dic,o las regiones intergénicas o e<tragénicas comprenden la ma+or partede la secuencia del genoma ,umano + su *unción es generalmente desconocida. 7uena

 parte de estas regiones est# compuesta por elementos repetiti!os clasi*icables comorepeticiones en t#ndem o repeticiones dispersas aun:ue el resto de la secuencia noresponde a un patrón de*inido + clasi*icable. Gran parte del ADN intergénico puede serun arte*acto e!oluti!o sin una *unción determinada en el genoma actual por lo :uetradicionalmente estas regiones ,an sido denominadas ADN HbasuraH  )un* D+A/denominación :ue inclu+e también las secuencias intrónicas + pseudogenes. Noobstante esta denominación no es la m#s acertada dado el papel regulador conocido demuc,as de estas secuencias. Adem#s el notable grado de conser!ación e!oluti!a dealgunas de estas secuencias parece indicar :ue poseen otras *unciones esenciales aEndesconocidas o poco conocidas. "or lo tanto algunos pre*ieren denominarlo HADN nocodi*icanteH aun:ue el llamado HADN basuraH inclu+e también transposones

codi*icantes/ o HADN repetiti!oH.

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Jrecuencia de las di!ersas regiones intergénicas e intragénicas del cromosoma 22.Adaptado de9 Dun,am %. et al. 1@@@. ),e DNA se:uence o* ,uman c,romosome 22

 Nature 402881/94@L4@-studios recientes enmarcados en el pro+ecto NCFD ,an obtenido resultadossorprendentes :ue e<igen la re*ormulación de nuestra !isión de la organiación + ladin#mica del genoma ,umano. SegEn estos estudios el 1-B de la secuencia del genoma,umano se transcribe a ARN maduros + ,asta el @0B se transcribe al menos atranscritos inmaduros en algEn te6ido 8 . As una gran parte del genoma ,umanocodi*ica genes de ARN *uncionales. sto es co,erente con la tendencia de la literaturacient*ica reciente a asignar una importancia creciente al ARN en la regulación génica.Asimismo estudios detallados ,an identi*icado un nEmero muc,o ma+or de secuenciasde inicio de transcripción por gen algunas mu+ ale6adas de la región pro<ima a latraducida. Como consecuencia actualmente resulta m#s complicado de*inir una regióndel genoma como génica o intergénica dado :ue los genes + las secuencias relacionadascon los genes se e<tienden en las regiones ,abitualmente consideradas intergénicas.

"' repetido en t6ndem editar

Son repeticiones :ue se ordenan de manera consecuti!a de modo :ue secuenciasidénticas o casi se disponen unas detr#s de otras.

 Sat"lites [ editar  ] 

l con6unto de repeticiones en t#ndem de tipo satélite comprende un total de 2-0 $b delgenoma ,umano. Son secuencias de entre - + !arios cientos de nucleótidos :ue serepiten en t#ndem miles de !eces generando regiones repetidas con tama5os :ue oscilanentre 100 Ib 100.000 nucleótidos/ ,asta !arias megabases.

Reciben su nombre de las obser!aciones iniciales de centri*ugaciones en gradiente dedensidad del ADN genómico *ragmentado :ue reportaban una banda principal

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correspondiente a la ma+or parte del genoma + tres bandas satélite de menor densidad.sto se debe a :ue las secuencias satélite tienen una ri:uea en nuclétidos A;) superiora la media del genoma + en consecuencia son menos densas.

'a+ principalmente 8 tipos de repeticiones de ADN satélite @ 9

1. Satélite 19 secuencia b#sica de 42 nucleótidos. Situado en los centrómeros de loscromosomas 3 + 4 + el el brao corto de los cromosomas acrocéntricos en posicióndistal respecto al cluster  codi*icante de ARNr/.

2. Satélite 29 la secuencia b#sica es A))CCA))CG. "resente en las pro<imidades delos centrómeros de los cromosomas 2 + 10 + en la constricción secundaria de 1 +18.

3. Satélite 39 la secuencia b#sica es A))CC. "resente en la constricción secundaria delos cromosomas @ e > + en posición pro<imal respecto al cluster  de ADNr del braocorto de los cromosomas acrocéntricos.

4. Satélite al*a9 secuencia b#sica de 11 nucleótidos. Jorma parte del ADN de los

centrómeros cromosómicos.-. Satélite beta9 secuencia b#sica de 8 nucleótidos. Aparece en torno al centrómero en

los cromosomas acrocéntricos + en la constricción secundaria del cromosoma 1.8. Satélite gamma9 secuencia b#sica de 220 nucleótidos. "ró<imo al centrómero de los

cromosomas + =.

 #inisat"lites [ editar  ] 

st#n compuestas por una unidad b#sica de secuencia de 8?2-@ nucleótidos :ue se repiteen t#ndem generando secuencias de entre 100 + 20.000 pares de bases. Se estima :ue elgenoma ,umano contiene unos 30.000 minisatélites.

Di!ersos estudios ,an relacionado los minisatélites con procesos de regulación de lae<presión génica como el control del ni!el de transcripción el a+uste  splicing /alternati!o o la impronta imprinting /. Asimismo se ,an asociado con puntos de*ragilidad cromosómica dado :ue se sitEan pró<imos a lugares pre*erentes de roturacromosómica translocación genética + recombinación meiótica. "or Eltimo algunosminisatélites ,umanos K10B/ son ,ipermutables presentando una tasa media demutación entre el 0.-B + el 20B en las células de la lnea germinal siendo as lasregiones m#s inestables del genoma ,umano conocidas ,asta la *ec,a.

n el genoma ,umano apro<imadamente el @0B de los minisatélites se sitEan en los

telómeros de los cromosomas. &a secuencia b#sica de seis nucleótidos ))AGGG serepite miles de !eces en t#ndem generando regiones de -?20 Ib :ue con*orman lostelómeros.

Algunos minisatélites por su gran inestabilidad presentan una notable !ariabilidad entreindi!iduos distintos. Se consideran polimor*ismos multialélicos dado :ue pueden

 presentarse en un nEmero de repeticiones mu+ !ariable + se denominan (N)Racrónimo de #ariable number tandem repeat /. Son marcadores mu+ utiliados engenética *orense +a :ue permiten establecer una ,uella genética caracterstica de cadaindi!iduo + son identi*icables mediante Sout,ern blot e ,ibridación.

 #icrosat"lites [ editar  ] 

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st#n compuestos por secuencias b#sicas de 2?4 nucleótidos cu+a repetición en t#ndemorigina *recuentemente secuencias de menos de 1-0 nucleótidos. Algunos e6emplosimportantes son el dinucleótido CA + el trinucleótido CAG.

&os microsatélites son también polimor*ismos multialélicos denominados S)R

acrónimo de Short ,andem epeats/ + pueden identi*icarse mediante "CR  de modor#pido + sencillo. Se estima :ue el genoma ,umano contiene unos 200.000microsatélites :ue se distribu+en m#s o menos ,omogéneamente al contrario :ue losminisatélites lo :ue los ,ace m#s in*ormati!os como marcadores.

"' repetido disperso editar

Son secuencias de ADN :ue se repiten de modo disperso por todo el genomaconstitu+endo el 4-B del genoma ,umano. &os elementos cuantitati!amente m#simportantes son los &%Ns + S%Ns :ue se distinguen por el tama5o de la unidadrepetida.

stas secuencias tienen la potencialidad de autopropagarse al transcribirse a una ARNmintermediario retrotranscribirse e insertarse en otro punto del genoma. ste *enómenose produce con una ba6a *recuencia estim#ndose :ue 1 de cada 100?200 neonatos portanuna inserción nue!a de un Alu o un &1 :ue pueden resultar patogénicos  pormutagénesis insercional por desregulación de la e<presión de genes pró<imos por los

 propios promotores de los S%N + &%N/ o por recombinación ilegtima entre doscopias idénticas de distinta localiación cromosómica recombinación intra ointercromosómica/ especialmente entre elementos Alu.

7recuencias y tipos de repeticiones dispersas en el )enoma de ,arios or)anismos

@

Tipo repeticin $omo

sapiens 

 Drosophila

melanogaster  

%aenorhabditis

elegans 

 Arabidopsis

thaliana 

&%NS%N 334B 0B 04B 0-B

&)RM'R( 1B 1-B 0B 4B

)ransposones ADN 2B 0B -3B -1B

)otal 444B 31B 8-B 104B

 S&N [ editar  ] 

Acrónimo del inglés S hort & nterspersed N uclear  lements lementos nuclearesdispersos cortos/. Son secuencias cortas generalmente de unos pocos cientos de bases:ue aparecen repetidas miles de !eces en el genoma ,umano. Suponen el 13B delgenoma ,umano@  un 10B debido e<clusi!amente a la *amilia de elementos Alucaracterstica de primates/.

&os elementos Alu son secuencias de 2-0?20 nucleótidos presentes en 1.-00.000@ de

copias dispersas por todo el genoma. structuralmente son dmeros cas idéticose<cepto :ue la segunda unidad contiene un inserto de 32 nucleótidos siendo ma+or :ue

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la primera. n cuanto a su secuencia tienen una considerable ri:uea en G;C -8B/@  por lo :ue predominan en las bandas R  + ambos monómeros presentan una cola poliAsecuencia de adeninas/ !estigio de su origen de ARNm. Adem#s poseen un promotorde la ARN polimerasa %%% para transcribirse. Se consideran retrotransposones noautónomos +a :ue dependen para propagarse de la retrotranscripción de su ARNm por

una retrotranscriptasa presente en el medio.

 '&N [ editar  ] 

s:uema simpli*icado del mecanismo de retrotransposición de un elemento &%N + unS%N. n elemento &%N es transcrito produciendo un ARNm :ue sale del nEcleo celular. n el citoplasma se traduce en sus dos marcos de lectura abiertos generandoambas protenas !éase el te<to/ :ue para simpli*icar se ,an representado como FRJ1p+ FRJ2p. Ambas permiten retrotranscribir  el ARNm del &%N + de otrosretrotransposones no autónomos como S%Ns + pseudogenes procesados. Durante laretrotranscripción la nue!a secuencia de ADN se integra en otro punto del genoma.Acrónimo del inglés 'ong & nterspersed N uclear  lements lementos nuclearesdispersos largos/. Constitu+en en 20B del genoma ,umano. &a *amilia de ma+orimportancia cuantitati!a es &%N?1 o &1 :ue es una secuencia de 8 Ib repetida unas00.000 !eces de modo disperso por todo el genoma aun:ue la gran ma+ora de las

copias es incompleta al presentar el e<tremo - truncado por una retrotranscripciónincompleta. As se estima :ue ,a+ unas -.000 copias completas de &1 sólo @0 de lascuales son acti!as@  estando el resto in,ibidas por metilación de su promotor.

Su ri:uea en G;C es del 42B@  pró<ima a la media del genoma 41B/ + se localian pre*erentemente en las bandas G de los cromosomas. "oseen adem#s un promotor de laARN polimerasa %%.

&os elementos &%N completos son codi*icantes. n concreto &%N?1 codi*ica dos protenas9

1. "rotena de unión a ARN RNA?binding protein/9 codi*icada por el marco delectura abierto 1 FRJ1 acrónimo del inglés OFpen reading Jrame 1/

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2. nima con acti!idad retrotranscriptasa + endonucleasa9 codi*icada por el FRJ2.

"or lo tanto se consideran retrotransopsones autónomos +a :ue codi*ican las protenas:ue necesitan para propagarse. &a ARN polimerasa %% presente en el medio transcribe el&%N + este ARNm se traduce en ambos marcos de lectura produciendo una

retrotranscriptasa :ue actEa sobre el ARNm generando una copia de ADN del &%N potencialmente capa de insertarse en el genoma. Asimismo estas protenas pueden serutiliadas por pseudogenes procesados o elementos S%N para su propagación.

Di!ersos estudios ,an mostrado :ue las secuencias &%N pueden tener importancia en laregulación de la e<presión génica ,abiéndose comprobado :ue los genes pró<imos a&%N presentan un ni!el de e<presión in*erior. sto es especialmente rele!ante por:ueapro<imadamente el 0B de los genes del genoma ,umano contiene algEn elemento &1en sus intrones@ .

 $R( [ editar  ] 

Acrónimo de $ uman endogenous r etro!irus retro!irus endógenos ,umanos/. &osretro!irus son !irus cu+o genoma est# compuesto por ARN capaces deretrotranscribirse e integrar su genoma en el de la célula in*ectada. As los 'R( soncopias parciales del genoma de retro!irus integrados en el genoma ,umano a lo largo dela e!olución de los !ertebrados !estigios de antiguas in*ecciones retro!irales :uea*ectaron a células de la lnea germinal. Algunas estimaciones establecen :ue ,a+ unas@.00011 secuencias 'R( mientras :ue otras a*irman :ue son m#s de 400.000@ . ncual:uier caso se acepta :ue en torno al -?B del genoma ,umano est# constitudo porgenomas antiguamente !irales. l tama5o de un genoma retro!iral completo es de entorno a 8?11 Ib pero la ma+ora de los 'R( son copias incompletas.

A lo largo de la e!olución estas secuencias sin interés para el genoma ,ospedador ,anido acumulando mutaciones sin sentido + deleciones :ue los ,an inacti!ado. Aun:ue lama+ora de las 'R( tienen millones de a5os de antigPedad al menos una *amilia deretro!irus se integró durante la di!ergencia e!oluti!a de ,umanos + c,impancés la*amilia 'R(?Q'$&2/ :ue supone en torno al 1B de los 'R(.

)ransposones de ADN [ editar  ] 

7a6o la denominación de transposones a !eces se inclu+en los retrotransposones talescomo los pseudogenes procesados los S%Ns + los &%Ns. n tal caso se ,abla de

transposones de clase % para ,acer re*erencia a los retrotransposones + de clase %% parare*erirse a transposones de ADN a los :ue se dedica el presente apartado.

&os transposones de ADN completos poseen la potencialidad de autopropagarse sin unintermediario de ARNm seguido de retrotranscripción. n transposón contiene en gende una enima transposasa *lan:ueado por repeticiones in!ertidas. Su mecanismo detransposición se basa en cortar y pegar  mo!iendo su secuencia a otra localiacióndistinta del genoma. &os distintos tipos de transposasas actEan de modo di*erente,abiendo algunas capaces de unirse a cual:uier parte del genoma mientras :ue otras seunen a secuencias diana espec*icas. &a transposasa codi*icada por el propio transposónlo e<trae realiando dos cortes *lan:ueantes en la ,ebra de ADN generando e<tremosco,esi!os + lo inserta en la secuencia diana en otro punto del genoma. na ADN

 polimerasa rellena los ,uecos generados por los e<tremos co,esi!os + una ADN ligasa 

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reestablece los enlaces *os*odiéster  recuperando la continuidad de la secuencia deADN. sto conlle!a una duplicación de la secuencia diana en torno al transposón en sunue!a localiación.

Se estima :ue el genoma ,umano contiene unas 300.000 copias@ de elementos repetidos

dispersos originados por transposones de ADN constitu+endo un 3B del genoma. 'a+mEltiples *amilias de las :ue cabe destacar por su importancia patogénica por lageneración de reordenaciones cromosómicas los elementos mariner as como las*amilias $R1 + $R2.

8ariabilidad editar

Si bien dos seres ,umanos del mismo se<o comparten un porcenta6e ele!adsimo entorno al @@@B/@ de su secuencia de ADN lo :ue nos permite traba6ar con una .nica secuencia de re*erencia pe:ue5as !ariaciones genómicas *undamentan buena parte de la

!ariabilidad *enotpica interindi!idual. na !ariación en el genoma por  sustitucióndeleción o inserción se denomina polimor*ismo o alelo genético. No todo polimor*ismogenético pro!oca una alteración en la secuencia de una protena o de su ni!el dee<presión es decir muc,os son silenciosos + carecen de e<presión *enotpica.

9'Ps editar

&a principal *uente de !ariabilidad en los genomas de dos seres ,umanos procede de las!ariaciones en un sólo nucleótido conocidas como SN"s  S ingle nucleotide

 polimorphisms/ en las cuales se ,an centrado la ma+or parte de los estudios. Dada suimportancia en la actualidad e<iste un pro+ecto internacional  /nternational HapMap

 Project / para catalogar a gran escala los SN"s del genoma ,umano. n este conte<to ladenominación de SN" *recuentemente se restringe a a:uellos polimor*ismos de un sólonucleótido en los :ue el alelo menos *recuente aparece en al menos el 1B de la

 población.

&os SN" son marcadores tetralélicos dado :ue en teora en una posición puede ,abercuatro nucleótidos distintos cada uno de los cuales identi*icara un alelo sin embargoen la pr#ctica suelen presentar sólo dos alelos en la población. Se estima :ue la*recuencia de SN"s en el genoma ,umano es de un SN" cada -00?100 pares de bases@ de los :ue una parte rele!ante son polimor*ismos codi*icantes :ue causan la sustituciónde un amino#cido por otro en una protena.

Gracias a su abundancia + a :ue presentan una distribución apro<imadamente uni*ormeen el genoma ,an tenido gran utilidad como marcadores para los mapas de ligamiento ,erramienta *undamental del "ro+ecto Genoma 'umano. Adem#s son *#cilmentedetectables a gran escala mediante el empleo de c,ips de ADN comunmente conocidoscomo microarrays/.

8ariacin estructural editar

Recientemente se ,a comenado a estudiar una nue!a *orma de !ariación en el genoma

,umano9 la estructural. ste tipo de !ariaciones se re*iere a duplicaciones in!ersionesinserciones o !ariantes en el nEmero de copias de segmentos grandes del genoma por lo

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general de 1000 nucléotidos o m#s/. stas !ariantes implican a una gran proporción delgenoma por lo :ue se piensa :ue son al menos tan importantes como los SN"s.12

A pesar de :ue este campo de estudio es relati!amente nue!o los primeros estudios agran escala se publicaron en los a5os 2004 + 200-/ ,a tenido un gran auge ,asta el

 punto de :ue se ,a creado un nue!o pro+ecto para estudiar este tipo de !ariantes en losmismos indi!iduos en los :ue se basó el "ro+ecto 'ap$ap.

Aun:ue aEn :uedan dudas acerca de las causas de este tipo de !ariantes cada !e e<istem#s e!idencia a *a!or de :ue es un *enómeno recurrente :ue toda!a continuamoldeando + creando nue!as !ariantes del genoma.

ste tipo de !ariaciones ,an potenciado la idea de :ue el genoma ,umano no es unaentidad est#tica sino :ue se encuentra en constante cambio + e!olución.

n:ermedades )enéticas editar

&a alteración de la secuencia de ADN :ue constitu+e el genoma ,umano puede causar lae<presión anormal de uno o m#s genes originando un *enotipo patológico. &asen*ermedades genéticas pueden estar causadas por mutación de la secuencia de ADNcon a*ectación de la secuencia codi*icante produciendo protenas incorrectas/ o desecuencias reguladoras alterando el ni!el de e<presión de un gen/ o por alteracionescromosómicas numéricas o estructurales. &a alteración del genoma de las célulasgerminales de un indi!iduo se transmite *recuentemente a su descendencia. Actualmenteel nEmero de en*ermedades genéticas conocidas es apro<imadamente de 4.000 siendola m#s comEn la *ibrosis :ustica.

l estudio de las en*ermedades genéticas *recuentemente se ,a englobado dentro de lagenética de poblaciones. &os resultados del "ro+ecto Genoma 'umano son de granimportancia para la identi*icación de nue!as en*ermedades genéticas + para el desarrollode nue!os + me6ores sistemas de diagnóstico genético as como para la in!estigación ennue!os tratamientos includa la terapia génica.

/utaciones editar

&as mutaciones génicas pueden ser9

• Sustituciones cambios de un nucleótido por otro/9 &as sustituciones sedenominan transiciones si suponen un cambio entre bases del mismo tipo :umico otrans!ersiones si son un cambio purina AG/ pirimidina C)/ o

 pirimidinapurina.

•  Deleciones o inserciones9 son respecti!amente la eliminación o adición de unadeterminada secuencia de nucleótidos de longitud !ariable. &as grandes deleciones

 pueden a*ectar incluso a !arios genes ,asta el punto de ser apreciables a ni!elcromosómico con técnicas de citogenética. %nserciones o deleciones de unas pocas

 pares de bases en una secuencia codi*icante pueden pro!ocar desplaamiento del

marco de lectura  0rameshi0t / de modo :ue la secuencia de nucleótidos del ARNmse lee de manera incorrecta.

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&as mutaciones génica pueden a*ectar a9

•  AD+ codi0icante9 Si el cambio en un nucleótido pro!oca en cambio de unamino#cido de la protena la mutación se denomina no sinónima. n caso contrariose denominan sinónimas o silenciosas posible por:ue el código genético es

degenerado/. &as mutaciones no sinónimas asimismo se clasi*ican en mutacionescon cambio de sentido missense/ si pro!ocan el cambio de un amino#cido por otromutaciones sin sentido non-sense/ si cambian un codón codi*icante por un codón de

 parada )AA )AG )GA/ o con ganacia de sentido si sucede a la in!ersa.

•  AD+ no codi0icante9 "ueden a*ectar a secuencias reguladoras promotoras oimplicadas en el a+uste splicing/. stas Eltimas pueden causar un erróneo

 procesamiento del ARNm con consecuencias di!ersas en la e<presión de la protenacodi*icada por ese gen.

Trastornos de un slo )en editar

Son en*ermedades genéticas causadas por mutación en un sólo gen :ue presentan una,erencia de tipo mendeliano *#cilmente predecible. n la tabla se resumen los

 principales patrones de ,erencia :ue pueden mostrar sus caractersticas + algunose6emplos.

Patrn

hereditario

escripcin ;emplos

Autosómicodominante

n*ermedades :ue se mani*iestan enindi!iduos ,eterocigóticos. s su*iciente conuna mutación en una de las dos copiasrecuérdese :ue cada indi!iduo posee un par de cada cromosoma/ de un gen para :ue semani*ieste la en*ermedad. &os indi!iduosen*ermos generalmente tienen uno de sus dos

 progenitores en*ermos. &a probabilidad de

tener descendencia a*ectada es del -0B dado:ue cada progenitor aporta uno de loscromosomas de cada par. Jrecuentementecorresponden a mutaciones con ganancia de*unción de modo :ue el alelo mutado no esinacti!o sino :ue posee una nue!a *unción:ue pro!oca el desarrollo de la en*ermedad/ o

 por pérdida de *unción del alelo mutado cone*ecto de dosis génica también conocidocomo ,aploinsu*iciencia. Jrecuentemente sonen*ermedades con ba6a penetrancia es decirsólo una parte de los indi!iduos :ue portan la

n*ermedad de'untington

 Neuro*ibromatosis 1Sindrome de $ar*anC#ncer colorrectal,ereditario no polipósico

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mutación desarrollan la en*ermedad.

Autosómicorecesi!o

&a en*ermedad sólo se mani*iesta en

indi!iduos ,omocigóticos recesi!os es decira:uellos en los :ue ambas copias de un genest#n mutadas. Son mutaciones :ue causan

 pérdida de *unción de modo :ue la causa dela en*ermedad es la ausencia de la acción deun gen. &a mutación sólo en una de las doscopias es compensada por la e<istencia de laotra cuando una sóla copia no es su*icientese origina ,aploinsu*iciencia con ,erenciaautosómica dominante/. 'abitualmente unindi!iduo en*ermo tiene ambos progenitoressanos pero portadores de la mutacióngenotipo ,eterocigótico9 Aa/. n tal caso un2-B de la descendencia estar# a*ectada.

Jibrosis :ustica  Anemia*alci*orme n*ermedad de)a+?Sac,s Atro*iamuscular espinal

Dominanteligado al =

&as en*ermedades dominantes ligadas alcromosoma = est#n causadas por mutacionesen dic,o cromosoma + presentan un patrón,ereditario especial. Sólo unas pocasen*ermedades ,ereditarias presentan este

 patrón. &as mu6eres tienen ma+or pre!alenciade la en*ermedad :ue los ,ombres dado :uereciben un cromosoma = de su madre + otrode su padre cual:uiera de los cuales puede

 portar la mutación. &os !arones en cambiosiempre reciben el cromosoma > de su padre.As un !arón en*ermo <>/ tendr# todos sus,i6os !arones sanos =>/ + todas las ,i6asen*ermas =</ mientras :ue una mu6er en*erma =</ tendr# un -0B de sudescendencia en*erma independientemente

del se<o. Algunas de estas en*ermedades sonletales en !arones <>/ de modo :ue sóloe<isten mu6eres en*ermas + !arones conSndrome de Qlinel*elter  =<>/.

'ipo*os*atemia Sndromede Aicardi

Recesi!oligado al =

&as en*ermedades recesi!as ligadas al =también est#n causadas por mutaciones en elcromosoma =. &os !arones est#n m#s*recuentemente a*ectados. n !arón portador siempre ser# en*ermo <>/ dado :ue sólo

 posee un cromosoma = :ue est# mutado. Su

'emo*ilia A  Distro*ia$uscular de Duc,enneDaltonismo Distro*iamuscular   Alopeciaandrogénica

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descendencia ser#n !arones sanos =>/ e,i6as portadoras =</. na mu6er portadoratendr# una descendencia compuesta por un-0B de ,i6as portadoras + un -0B de !arones

en*ermos.

&igado a >

Son en*ermedades causadas por mutación enel cromosoma >. n consecuencia sólo puedemani*estarse en !arones cu+a descendenciaser# del 100B de ,i6as sanas + el 100B de,i6os !arones en*ermos. Dadas las *uncionesdel cromosoma > *recuentemente estasen*ermedades sólo causan in*ertilidad :ue amenudo puede ser superada terapéuticamente.

%n*ertilidad masculina,ereditaria

$itocondrial

n*ermedades causadas por mutación engenes del genoma mitocondrial. Dadas la

 particularidades de dic,o genoma sutransmisión es matrilineal el genomamitocondrial se trans*iere de madres a ,i6os/.&a gra!edad de una mutación depende del

 porcenta6e de genomas a*ectados en la población de mitocondrias *enómeno

denominado ,eteroplasmia en contraste con,eterocigosis/ :ue !ara por segregaciónmitótica asimétrica.

 Neuropata óptica,ereditaria de &eber &'FN/

Trastornos poli)énicos y multi:actoriales editar

Ftras alteraciones genéticas pueden ser muc,o m#s comple6as en su asociación con un*enotipo patológico. Son las en*ermedades multi*actoriales o poligénicas es decira:uellas :ue estan causadas por la combinación de mEltiples alelos genotpicos + de*actores e<ógenos tales como el ambiente o el estilo de !ida. n consecuencia no

 presentan un patrón ,ereditario claro + la di!ersidad de *actores etiológicos + de riesgodi*iculta la estimación del riesgo el diagnóstico + el tratamiento.

Algunos e6emplos de en*ermedades multi*actoriales con etiologa parcialmente genéticason9

• autismo • en*ermedad

cardio!ascular  • ,ipertensión 

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• diabetes • obesidad • c#ncer  

"lteraciones cromosmicas editar

&as alteraciones genéticas pueden producirse también a escala cromosómicacromosomopatas/ causando se!eros trastornos :ue a*ectan a mEltiples genes + :ue enmuc,as ocasiones son letales pro!ocando abortos prematuros. Jrecuentemente est#n

 pro!ocadas por un error durante la di!isión celular  :ue sin embargo no impide suconclusión. &as alteraciones cromosómicas re*le6an una anormalidad en el nEmero o enla estructura de los cromosomas por lo :ue se clasi*ican en numéricas + estructurales."ro!ocan *enotipos mu+ di!ersos pero *recuentemente presentan unos rasgos comunes9

• Retraso mental + retraso del desarrollo.• Alteraciones *aciales + anomalas en cabea + cuello.• $al*ormaciones congénitas con a*ectación pre*erente de e<tremidades coraón

etc.

'uméricas editar

7recuencias de aneuploid<as por cada 1=== nacidos ,i,os@

"neuploid<a7recuencia

>1===09<ndrome

Trisom<a 21 1- de Don

Trisom<a 1& 012 de dards

Trisom<a 13 00 de "atau

/onosom<a ? 04 de )urner 

??@ 1- de Qline*elter 

?@@ 1- del =>>

s una alteración del nEmero normal de cromosomas de un indi!iduo :ue normalmente presenta 23 pares de cromosomas 48 en total/ siendo cada dotación cromosómica deun progenitor diploida/. Si la alteración a*ecta a un sólo par de cromosomas se ,ablade aneuploida de manera :ue puede ,aber un sólo cromosoma monosoma/ o m#s dedos trisoma tetrasoma.../. n e6emplo de gran pre!alencia es la trisoma 21responsable del Sndrome de Don. Si por el contrario la alteración a*ecta a todos loscromosomas se ,abla de euploidas de manera :ue en teora el indi!iduo tiene una sóla

dotación cromosómica ,aploida 23 cromosomas en total/ o m#s de dos dotacionestriploida9 8@ cromosomas tetraploida9 @2 cromosomas.../. n la pr#ctica las

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euploidas causan letalidad embronaria abortos/ siendo mu+ pocos los nacidos !i!os +*allecen mu+ tempranamente. &as aneuploidas son ma+oritariamente letales sal!o lastrisomas de los cromosomas 13 1 21 = e > ==> =>>/ + la monosoma delcromosoma =. n la tabla se muestran las *recuencias de nacidos !i!os con estasalteraciones.

structurales editar

Se denominan as las alteraciones en la estructura de los cromosomas tales como lasgrandes deleciones o inserciones reordenaciones del material genético entrecromosomas... detectables mediante técnicas de citogenética.

• Deleciones9 eliminación de una porción del genoma. Algunos trastornos conocidosson el Sndrome de Tol*?'irsc,,orn por deleción parcial del brao corto delcromosoma 4 4p/ + el Sndrome de Uacobsen o deleción 11: terminal.

• Duplicaciones9 una región considerable de un cromosoma se duplica. n e6emplo esla en*ermedad de C,arcot?$arie?)oot, tipo 1A :ue puede ser causada porduplicación del gen codi*icante de la protena mielnica peri*érica 22 "$"22/ en elcromosoma 1.

• )ranslocaciones9 cuando una porción de un cromosoma se trans*iere a otrocromosoma. 'a+ dos tipos principales de translocaciones9 la translocación recprocaen la :ue se intercambian segmentos de dos cromosomas distintos + la translocaciónRobertsoniana en la :ue dos cromosomas acrocéntricos 13 14 1- 21 22/ se*usionan por sus centrómeros *usión céntrica/.

• %n!ersiones9 una parte del genoma se rompe + se reorienta en dirección opuesta antesde reasociarse con lo :ue dic,a secuencia aparece in!ertida. "ueden ser

 paracéntricas si a*ectan sólo a una brao/ o pericéntricas si la secuencia in!ertidainclu+e el centrómero/.

• Cromosomas en anillos9 una porción del genoma se rompe + *orma un anillo porcirculariación. sto puede ocurrir con pérdida de material o sin pérdida de material.

• %socromosomas9 cromosomas simétricos con sus dos brao idénticos por deleción deuno de los braos + duplicación del otro. l m#s ,abitual es el isocromosoma = en

el :ue se pierde el brao corto del cromosoma = originando *enotipos de Sndromede )urner.

&os sndromes de inestabilidad cromosómica son un grupo de trastornos caracteriados por una gran inestabilidad de los cromosomas :ue su*ren con gran *recuenciaalteraciones estructurales. st#n asociados con un aumento de la malignidad deneoplasias.

,olucin editar

&os estudios de genómica comparada se basan en comparación de secuenciasgenómicas a gran escala generalmente mediante ,erramientas bioin*orm#ticas. Dic,os

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estudios permiten a,ondar en el conocimiento de aspectos e!oluti!os de escala temporal+ espacial mu+ di!ersa desde el estudio de la e!olución de los primeros seres !i!os,ace miles de millones de a5os o las radiaciones *ilogenéticas en mam*eros ,asta elestudio de las migraciones de seres ,umanos en los Eltimos 100.000 a5os :ue e<plicanla actual distribución de las distintas raas ,umanas.

Genmica comparada entre distintas especies editar

&os estudios de genómica comparada con genomas de mam*eros sugieren :ueapro<imadamente el -B del genoma ,umano se ,a conser!ado e!oluti!amente en losEltimos 200 millones de a5os lo cual inclu+e la gran ma+ora de los genes + secuenciasreguladoras. Sin embargo los genes + las secuencias reguladoras actualmente conocidassuponen sólo el 2B del genoma lo :ue sugiere :ue la ma+or parte de la secuenciagenómica con gran importancia *uncional es desconocida. n porcenta6e importante delos genes ,umanos presenta un alto grado de conser!ación e!oluti!a. &a similitud entreel genoma ,umano + el del c,impancé  Pan troglodytes/ es del @B. n promedio

una protena ,umana se di*erencia de su ortóloga de c,impancé en tan sólo dosamino#cidos + casi un tercio de los genes tiene la misma secuencia. na di*erenciaimportante entre los dos genomas es el cromosoma 2 ,umano :ue es el producto de una*usión entre los cromosomas 12 + 13 del c,impancé 13 .

Ftra conclusión de la comparación del genoma de distintos primates es la notable pérdida de genes de receptores ol*ati!os :ue se ,a producido paralelamente al desarrollode la !isión en color tricrómica/ durante la e!olución de primates.14 .

Genmica comparada entre )enomas humanos editar

$apa de las migraciones ,umanas creado a partir de genómica comparada con losgenomas mitocondriales de indi!iduos actuales. &os nEmeros de la le+enda representanmiles de a5os antes del presente. &a lnea aul ra+ada delimita el #rea cubierta de ,ieloo de tundra durante la Eltima glaciación. &as letras englobadas por crculos indican los

,alogrupos de ADN mitocondrial los ,alogrupos se usan para de*inir subpoblacionesgenéticas :ue *recuentemente tienen una correlación geogr#*ica. &os principales

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,alogrupos de ADNmt son9 A*rica9 & &1 &2 &3. Friente pró<imo9 U N. uropameridional9 U Q. uropa general/9 ' (. uropa septentrional9 ) =. Asia9 A 7 CD J G en el dibu6o9 $ est# compuesta por C D + G/. Nati!os Americanos9 A7 C D + a menudo =. (éase el artculo9 'aplogrupos de ADN mitocondrial ,umano

Durante décadas las Enicas e!idencias :ue permitan pro*undiar en el conocimiento delorigen + la e<pansión del Homo sapiens ,an sido los escasos ,allagos ar:ueológicos.Sin embargo en la actualidad los estudios de genómica comparada a partir de genomasde indi!iduos actuales de todo el mundo est#n aportando in*ormación mu+ rele!ante.Su *undamento b#sico consiste en identi*icar un polimor*ismo una mutación :ue seasume :ue se originó en un indi!iduo de una población ancestral + :ue ,a ,eredadotoda su descendencia ,asta la actualidad. Adem#s dado :ue las mutaciones parecen

 producirse a un ritmo constante puede estimarse la antigPedad de una determinadamutación en base al tama5o del ,aplotipo en el :ue se sitEa es decir el tama5o de lasecuencia conser!ada :ue *lan:uea la mutación. sta metodologa se !e complicada porel *enómeno de recombinación entre los pares de cromosomas de un indi!iduo

 procedentes de sus dos progenitores. Sin embargo ,a+ dos regiones en las :ue no e<istedic,o incon!eniente por:ue presentan una ,erencia uniparental9 el genoma mitocondrialde ,erencia matrilineal/ + el cromosoma > de ,erencia patrilineal/.

n las Eltimas décadas los estudios de genómica comparada basada en el genomamitocondrial + en menor medida en el cromosoma > ,an reportado conclusiones degran interés. n di!ersos estudios se ,a traado la *ilogenia de estas secuenciasestim#ndose :ue todos los seres ,umanos actuales comparten un antepasado *emeninocomEn :ue !i!ió en V*rica ,ace unos 1-0.000 a5os. "or su parte por raones aEn pococonocidas la ma+or con!ergencia del ADN del cromosoma > establece :ue elantepasado masculino comEn m#s reciente data de ,ace unos 80.000 a5os. stosindi!iduos ,an sido bautiados como !a mitocondrial e >?cromosoma Adan.

&a ma+or di!ersidad de marcadores genéticos + en consecuencia los ,aplotipos demenor longitud se ,an ,allado en V*rica. )odo el resto de la población mundial

 presenta sólo una pe:ue5a parte de estos marcadores de modo :ue la composicióngenómica del resto de la población ,umana actual es sólo un subcon6unto de la :ue

 puede apreciarse en V*rica. sto induce a a*irmar :ue un pe:ue5o grupo de seres,umanos :ui# en torno a un millar/ emigró del continente a*ricano ,acia las costas deAsia occidental ,ace unos -0.000?0.000 a5os segEn estudios basados en el genomamitocondrial. 'ace unos -0.000 a5os alcanaron Australia + ,ace en torno a 40.000?

30.000 a5os otras subpoblaciones coloniaron uropa occidental + el centro de Asia.Asimismo se estima :ue ,ace 20.000?1-.000 a5os alcanaron el continente americano atra!és del estrec,o de 7ering el ni!el del mar era menor durante la Eltima glaciación oglaciación de TPrm o Tisconsin/ poblando Sudamérica ,ace unos 1-.000?12.000 a5os.

 No obstante estos datos sólo son estimaciones + la metodologa presenta ciertaslimitaciones. n la actualidad la tendencia es combinar los estudios de genómicacomparada basados en el ADN mitocondrial con an#lisis de la secuencia del cromosoma>.

Genoma mitocondrial editar

s el genoma propio de las mitocondrias de células eucariotas. &a mitocondria es unorg#nulo subcelular esencial en el metabolismo aerobio u o<idati!o de las células

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eucariotas. Su origen es endosimbionte es decir antiguamente *ueron organismos procariotas independientes captados por una célula eucariota ancestral con la :uedesarrollaron una relación simbiótica. &as caractersticas de su genoma por tanto sonmu+ seme6antes a las de un organismo procariota actual + su código genético esligeramente distinto al considerado universal . "ara adaptarse al nic,o intracelular +

aumentar su tasa de replicación el genoma mitocondrial se ,a ido reduciendosustancialmente a lo largo de su coe!olución presentando en la actualidad un tama5o de18.-8@ pares de bases. As la gran ma+ora de las protenas localiadas en lasmitocondrias K1-00 en mam*eros/ est#n codi*icadas por el genoma nuclear al :ue,acen re*erencia todos los apartados anteriores/ de modo :ue muc,os de estos genes*ueron trans*eridos de la mitocondria al nEcleo celular durante la coe!olución de lacélula eucariota. n la ma+ora de mam*eros sólo la ,embra transmite al igoto susmitocondrias por lo :ue presentan como +a se ,a dic,o un patrón ,ereditariomatrilineal. n general una célula ,umana media contiene 100?10.000 copias delgenoma mitocondrial por cada célula a raón de unas 2?10 moléculas de ADN pormitocondria.

Diagrama simpli*icado del genoma mitocondrial. "ueden apreciarse los 3 genes + lasecuencia origen de replicaci&n no codi*icante. n este es:uema no se se5ala la cadenaligera + la pesada.l genoma mitocondrial posee 3 genes@ 9

• 13 genes codi*icantes de protenas9 codi*ican 13  polipéptidos :ue *orman partede los comple6os multienim#ticos de la *os*orilación o<idati!a sistema F="'FS/.Son subunidades del Comple6o %  NAD' des,idrogenasa/ una subunidad delcomple6o %%% citocromo b/ 3 subunidades del Comple6o %( citocromo o<idasa/ + 2subunidades del Comple6o ( A)"sintasa/.

• 2 genes ARNr :ue codi*ican las dos subunidades del ARN ribosomal de lamatri mitocondrial.

• 22 genes ARNt :ue codi*ican los 22 ARN trans*erentes necesarios para lasntesis proteica en la matri mitocondrial.

Al contrario de lo :ue suceda con el genoma nuclear donde sólo el 1-B eracodi*icante en el genoma mitocondrial el @B corresponde a secuencias codi*icantes.s una Enica molécula de ADN doble ,ebra circular. na de las ,emi,ebras recibe el

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2. Derec,o de los indi!iduos3. %n!estigación sobre el genoma ,umano4. Condiciones para las acti!idades cient*icas-. Solidaridad + cooperación internacional8. "romoción e implementación de la declaración

nternet y las bases de datos electrnicas editar

&a gran cantidad de in*ormación :ue generaba + genera el "G' e<igió el desarrollo de bases de datos electrónicos para poder almacenar + mane6ar de *orma m#s *#cil + r#pidatoda esta in*ormación.

'a+ dos tipos de bases de datos9

• &as :ue guardan in*ormación sobre mapeo + secuenciación. Nacieron inclusoantes del "G' pero algunas construidas para guardar in*ormación sobre una solaespecie son de reciente creación como Genome Database :ue guarda in*ormaciónespec*ica sobre el genoma ,umano.

• &as :ue almacenan in*ormación generada en los grandes centros del genoma.

Ftra base de datos interesante es Gen7anI  :ue contiene todos los datos pEblicos desecuencia de protenas o ADN.

Nociones básicas sobre el “ProyectoGenoma Humano”

n el transcurso de una reunión cient*ica en Alta Cali*ornia/ en 1@4 un grupo dein!estigadores abordó el debate sobre la con!eniencia de poner en marc,a un ambicioso

 programa. n pro+ecto encaminado a la detección de a:uellas mutaciones génicascausantes de en*ermedades. Sera dos a5os después durante un congreso en Santa JeCali*ornia/ auspiciado por el $inisterio de nerga DF/ cuando *ormalmente se

 propuso el W'uman Genome "ro6ectX9 como medio para a0rontar sistem4ticamente la evaluaci&n del e0ecto de las radiaciones

 sobre el material hereditario. l pro+ecto se presentaba ambicioso tanto en su presupuesto económico como en su duración. "ara Uames Tatson "remio Nobel 6untocon Jrancis CricI por el descubrimiento de la estructura de la WdobleX ,élice del ADN eimpulsor del pro+ecto9 5Aun6ue el costo global de la secuenciaci&n total del AD+

humano ser4 in0erior en un orden de magnitud al de enviar al hombre a la luna2 las

repercusiones ser4n mucho mayores73 Se trataba en *in de desci*rar el genoma ,umano para poder comprender + erradicar el c#ncer as como otras en*ermedades dedeterminación génica.

n pro+ecto de esta en!ergadura sólo poda plantearse partiendo de los grandes a!ancesen 7iologa $olecular + en las Ciencias de la Computación. "or lo :ue se re*iere a la

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7iologa ,a sido determinante el gran desarrollo a partir de la década de los oc,enta dela metodologa del ADN recombinante con todas sus técnicas asociadas9 !ectores declonación enimas de restricción secuenciación genética in!ersa reacción en cadenade la polimerasaY n cuanto a la 7ioin*orm#tica no sólo est# permitiendo lasecuenciación de genomas sino la detallada comparación de los mismos.

$#s all# de las aplicaciones terapéuticas :ue pudieran deri!arse del desci*ramiento denuestro genoma en el tras*ondo del pro+ecto sub+ace una moti!ación no menosambiciosa9 pro*undiar en el enigma insoldable sobre nuestro origen. n este sentidoson esclarecedoras las palabras de Uac:ues $onod 1@/ "remio Nobel por susin!estigaciones sobre la e<presión de los genes9 5la ambici&n .ltima de la ciencia

entera es 0undamentalmente dilucidar la relaci&n del hombre con el universo8 a la

 9iolog1a le corresponde un lugar central2 por ser la disciplina 6ue intenta ir m4s

directamente al centro de los problemas 6ue se deben haber resuelto antes de poder

 proponer el de la :naturale!a humana;73 > no menos signi*icati!as las de JrancisCracI9 5un hombre honesto 6ue estuviera provisto de todo el saber 6ue est< hoy a su

alcance2 deber1a a0irmar 6ue el origen de la vida parece provenir de un milagro8 S&lo

un milagro puede de0inir las condiciones 6ue ser1a preciso reunir para elestablecimiento de la vida73 > es el :ue el pro+ecto segEn Talter Gilbert "remio

 Nobel por el desarrollo de una de las técnicas de secuenciación/ 5traer4 consigo un

cambio en la concepci&n 0ilos&0ica sobre nosotros mismos73

l "ro+ecto Genoma 'umano "G' en su acrónimo/ *ue re*rendado por el Congreso Norteamericano en 1@ tras recibir la aprobación de la Academia de las Ciencias el%nstituto Nacional de la Salud + el Gobierno. > se puso en marc,a en 1@@0 en stadosnidos. "osteriormente entraron a participar Gran 7reta5a Jrancia Alemania Uapón +C,ina. sta internacionaliación e<igió la creación del W'uman Genome FrganiationX'GF/9 un órgano rector + coordinador presidido inicialmente por el genetista (ictor $cQusic. l planteamiento original 1@/ marcaba oc,o ob6eti!os encaminados a,abilitar soluciones mediante técnicas de terapia génica u otras aplicaciones biotecnológicas9

1. Desci*rar todo el genoma ,umano. s lo :ue se conoce como WgenómicaestructuralX9 Z:ué in*ormación contiene el genoma[

2. Desarrollar una tecnologa e*iciente para la secuenciación de todo el genoma.3. %denti*icar las !ariaciones alélicas.4. %nterpretar las *unciones. s lo :ue se conoce como Wgenómica *uncionalX9 Z:ué

codi*ican los genes[ Z:ué genes en :ué orden dónde + cu#ndo se e<presan enrelación con el desarrollo[

-. Desci*rar + analiar las secuencias de Worganismos modelosX. Concretamente9

una le!adura Saccharomyces cerevisiae/ un nem#todo Caenorhabditiselegans/ la mosca de la *ruta  Drosophila melanogaster / + el ratón comEn  Mus

musculus/.8. <aminar las implicaciones éticas legales + sociales de la in!estigación

genómica. l programa internacional &S% Wt,ics &egal and Social%mplicationsX/.

. Desarrollar ,erramientas de bioin*orm#tica + estrategias de computación para eluso de los datos de genes + secuencias.

. Adiestrar cient*icos para la in!estigación + an#lisis de los genomas.

"or la parte estadounidense ,an corrido con la *inanciación + la coordinación9 N'GR%

WNational 'uman Genome Researc, %nstituteX/ N%' WNational %nstitute o* 'ealt,X/ +DF WDepartment o* nerg+X/. > por la brit#nica9 el WTellcome )rustX. %nicialmente

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en el pro+ecto se implicaron dieciséis centros de in!estigación de stados nidosadem#s de numerosos departamentos de los otros pases partcipes. n base a los oc,oob6eti!os se5alados se marcaron dos etapas9 la primera de ellas re*erida a la genómicaestructural ,abra de *inaliar conclu+endo el 2001 con la realiación de un WborradorXdel genoma. Sin embargo esta primera *ase culminó antes de lo pre!isto9 en el 2000 se

anunciaba ese WorIing dra*tX del genoma. n esta acelerada consecución de ob6eti!os,a resultado rele!ante el desarrollo de un amplio programa de in!estigación pEblica + paralelamente otro pri!ado9 dirigido por el Dr. Craig (enter del grupo WCeleraGenomicsX. No menos importante es el car#cter altruista :ue ,asta la *ec,a ,acaracteriado el desarrollo del programa. As por e6emplo todos los ,allagos se ,an ido

 publicando en %nternet en tiempo real.Si bien el "ro+ecto Genoma 'umano se inició en 1@@0 +a desde los a5os setenta +oc,enta se !enan desci*rando genomas de mu+ di*erentes organismos. ntre 1@8 +20049 seis !irus once bacterias un ,ongo dos plantas dos in!ertebrados dos!ertebrados as como el ADN de las mitocondrias ,umanas. n la )abla?% se e<ponenalgunos e6emplos.

%nicialmente el "G' se presupuestó en 3.000 millones de \ SD estim#ndose suduración en :uince a5os. A,ora bien las inno!aciones tecnológicas ,an posibilitado unconsiderable recorte en costes + tiempo. &a primera *ase conclu+ó en trece a5osin!irtiéndose 2.800 millones de \ SD.Rese5able es la creciente rele!ancia :ue ,a ido tomando la in!estigación pri!ada. n1@@3 los *ondos pEblicos ascendan a 10 millones de \ SD *rente a los 0 in!ertidos

 por compa5as biotecnológicas pri!adas. n ma+o de 1@@ la empresa )%GR *ormó unconsorcio con "erIin?lmer un *abricante de secuenciadotes autom#ticos con el *in deabaratar + abre!iar el pro+ecto pEblico. De ,ec,o esta carrera competiti!a est#reduciendo costes. A modo de e6emplo el aislamiento + secuenciación del genresponsable de la *ibrosis :ustica costó 30 millones de \ SD actualmente sólo ,abrasupuesto 200.000.

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os técnicas para un mismo proyecto

Desde los comienos de su andadura el "ro+ecto Genoma 'umano ,a contado con unaliciente e<tra. Nos re*erimos al empleo de dos técnicas paralelamente en lasecuenciación del genoma. !identemente cuanto m#s amplio es el en*o:ue de estudiosobre un ,ec,o9 m#s *ino resulta el an#lisis *inal + m#s *iables las conclusiones. Ambasmetodologas *ueron decisión de los principales in!estigadores de su ?podramos decir?

 propia idiosincrasia o metodologa de traba6o.&a primera de las estrategias *ue la propuesta por Uames Tatson + Jrancis Collins entre

otros contando con la ma+or parte de la *inanciación pEblica. sta metodologa resultala m#s comple6a pues se en*oca a un conocimiento m#s e<,austi!o del genoma. s porende la de uso m#s generaliado. Si bien m#s adelante detallaremos su método

 podemos resumirlo como sigue. 7#sicamente consiste en secuenciar el genomacompleto cromosoma a cromosoma9 de un e<tremo al otro. "odramos ,ablar deW*ragmentación totalX :ue es la :ue e<plicaremos por su ma+or comple6idad conma+or detalle.Craig (enter + otros ba6o la *inanciación de WCelera GenomicsX + otras compa5as

 biotecnológicas pri!adas emplearan una segunda técnica m#s pr#ctica. Consistira enla secuenciación de genes e<presados en las células di*erenciadas en las :ue seencuentran acti!os partiendo de los ARNm resultantes de su traducción.7ra)mentacin total 

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&a técnica propuesta por Tatson Collins et al  podra e6empli*icarse con el cl#sicoWcorta + pegaX a no ser por la magnitud de la secuencia a analiar. "odra especi*icarseen los siguientes pasos.

1. Aislamiento del ADN partiendo de nEcleos de células usualmente en culti!o.2. scisión del genoma en miles de *ragmentos mane6ables. inserción de los

mismos en los llamados W!ectores de clonaciónX pl#smidos por e6emplo/.3. Clonar dic,os *ragmentos en microorganismos lo :ue posibilita la conser!aciónWaisladaX de secuencias de ADN per*ectamente WubicadasX aun:ue aun nodesci*radas/. s lo :ue se conoce como Wlibreras genómicasX. s decir insertarlos !ectores portadores de *ragmentos en microorganismos manteniendo estosen culti!o.

4. Aislamiento de los mencionados *ragmentos a partir de las WlibrerasX.-. &ocaliar las regiones contiguas los puntos de co,esión/ entre los *ragmentos de

*orma :ue analiando detalladamente la secuencia se determinen esos WcóntigosX o*ragmentos contiguos.

8. Secuenciación de cada *ragmento + ensamblado completo de todas las secuencias

dentro de sus WcóntigosX.

7ra)mentacin y clonacin &a *ragmentación del ADN sera imposible sin el empleo de las endonucleasas derestricción unas enimas de Escherichia coli descubiertas por Terner Arber en losa5os setenta implicadas en su de*ensa contra la in*ección por bacterió*agos. &asendonucleasas son capaces de cortar la secuencia de ADN independientemente de suorigen en lugares espec*icos. sta especi*icad ,ace de estas enimas unas ,erramientassumamente precisas.n e6emplo es la enima Eco/  :ue reconoce + corta la siguiente secuencia de seis

 pares de nucleótidos en el ADN de cual:uier organismo9

Se generan as un par de e<tremos co,esi!os :ue pueden unirse entre s o con cual:uier otro e<tremo con una secuencia complementaria9 es decir con un *ragmento cortado por la misma enima.

Se denominan WpalndromosX a esas secuencias diana :ue son reconocidas por las

endonucleasas de restricción. l término ,ace re*erencia a :ue ambas cadenas de ADNtiene comparten la misma secuencia nucleotdica en una orientación antiparalelacon*orme a la corresponsabilidad de bases9 Guanina con Citosina Adenina con )imina.n general la ma+ora de estas enimas reconocen palndromos espec*icos.Jragmentado pues el ADN en troos :ue puedan contener uno o !arios genes elsiguiente paso sera la clonación de los mismos. "ara ello se insertar#n en moléculascon capacidad de autorreplicación9 pl#smidos cósmidos cromosomas arti*iciales dele!adura >ACs/ cromosomas arti*iciales de bacteria 7ACs/Y Cada uno de estos!ectores aceptan secuencias de distinta longitud9 los cósmidos unas 40 Ib los >ACsentre 100 + 2.000 Ib por e6emplo. &os pl#smidos son pe:ue5os anillos de ADN dedoble cadena/ e<tracromosómico presentes en microorganismos tales como las

 bacterias :ue pueden utiliarse como !ectores. "ara la inserción de ADN *or#neo en los pl#smidos se recurre a las comentadas endonucleasas de restricción. "or e6emplo puede

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cortarse el ADN !ector el del pl#smido/ + el ADN donante el ,umano pongamos porcaso/ con la enima Eco/  gener#ndose unos e<tremos co,esi!os :ue podr#n unirseentre s constitu+endo un !ector recombinante. Jinalmente el pl#smido modi*icado ser#insertado en una bacteria receptora en orden a su clonación Jig.?1/.

l procedimiento parece sencillo pero a priori plantea una duda raonable. ZCómo se puede tener certea de :ue el ADN donante se ,a insertado e*icientemente en el pl#smido !ector[ "ara la resolución de este problema la 7iologa $olecular seapro!ec,a de una propiedad de los pl#smidos9 el ,ec,o de :ue porten genes :ue lescon*ieren resistencia a antibióticos. As por e6emplo el pl#smido p7R322 un anillo deADN de doble ,élice de 4.800 pares de bases/ porta dos genes de resistencia a dosantibióticos9 el tet   *rente a la tetraciclina el amp  *rente a la ampicilina. Ambos genescontienen secuencias diana de corte espec*ico para determinadas endonucleasas derestricción9 'ind%%% 7am'1 + Sal% para tet   "st% "ou% coR1 A!a% "ou%% + Cla% paraamp . Al tratar el pl#smido p7R322 con la enima 7am'1 resultar# cortado el gen tet  con lo :ue el anillo :uedar# abierto + recepti!o para la inserción del ADN donante.Consecuentemente el pl#smido perder# su resistencia a la tetraciclina. na !emeclado el pl#smido WabiertoX + el ADN *or#neo ambos tratados con la 7am'1 es de

esperar :ue este Eltimo *ragmento se inserte en el primero9 cerr#ndose de nue!o el anillodel primero. "ara cerciorarse de una e*iciente inserción se introducir#n estos pl#smidosen bacterias para su multiculti!o. Se seleccionar#n las colonias bacterianas :uemuestren resistencia a la ampicilina + la ,a+an perdido *rente a la tetraciclina. na

 bacteria trans*ormada con una sola molécula de ADN recombinante comenar# adi!idirse e<ponencialmente en un medio sólido dando lugar a una colonia con millonesde células ,i6as todas ellas portando ese *ragmento de ADN *or#neo inserto en un

 pl#smido.

De este modo se !an obteniendo colonias trans*ormadas de bacterias :ue constituir#nclones portadores de un determinado pl#smido con un mismo inserto de ADN donante.

Cada colonia sólo ,abr# de contener una Enica molécula recombinante del *ragmento degenoma :ue se desea estudiar. sto no signi*ica sin embargo limitaciones e<tremas en

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los *ragmentos de ADN *or#neo a insertar en los pl#smidos ni tampoco en el tipo de!ectores de clonación. Se pueden insertar secuencias nucleotdicas de ma+or o menorlongitud. No obstante en orden a a*inar lo m#s posible el desci*ramiento se ,a

 procedido a ordenar los pe:ue5os *ragmentos pertenecientes a una comEn regiónma+or entre s9 + as sucesi!amente en orden ascendente. Se obtendr# as una inmensa

colección de clones para cada *ragmento del ADN original seccionado sobre un totalde 3.1-.4@0.000 pares de bases + 30.000 genes en el caso del ser ,umano/9 lo :ue seconoce como una Wlibrera genómicaX.Bibrer<as )enmicas Debido a los distintos tipos de !ectores empleados as como al tama5o de lassecuencias insertadas ?como m#s arriba coment#bamos? para el W'uman Genome"ro6ectX se ,an constituido !arias de esas libreras genómicas. na simpli*icación deltraba6o con !istas a *acilitar la reconstrucción des*ragmentación/ del ADN

 pre!iamente *ragmentado ,a lle!ado a partir de cada uno de los cuarenta + seiscromosomas aislados9 el traba6o se planteó cromosoma a cromosoma. As una libreragenómica ,abr# de albergar miles o millones de *ragmentos del ADN a estudiar. "ero

Zcu#l sera su magnitud["or lo general el nEmero de clones ser# cuando menos el doble de la suma de lostama5os medios de las secuencias insertadas una !e *ragmentado el genoma. "ore6emplo un genoma de 3.000 $b tendra cabida en 3.000 culti!os de le!adura unaregión de 1 $bMculti!o/ o bien en unos 210.000 pl#smidos una región de 1-IbMpl#smido/. > aEn as el nEmero de culti!os ,abra de ser el doble puesto :ue lasendonucleasas de restricción reconocen unas espec*icas secuencias dianas + por tanto9i/ pueden :uedar onas de corte *uera de su acción ii/ pueden cortar segmentos deADN m#s o menos largos :ue representen la misma región del genoma consegmentos comunes + otros :ue solapen con regiones colindantes/.C*mo ordenarD &legados a este punto nos encontraramos en una situación :ue podramos cali*icar deWsin orden ni conciertoX. ZCómo ordenar cómo reconstituir[ n el proceso de enlaado,a+ :ue buscar regiones solapantes entre los *ragmentos9 secuencias comunes en losinsertos clonados. As se ir#n obteniendo cóntigos WcontigsX/9 con6untos de *ragmentosde un genoma :ue se ,an clonado por separado pero :ue son contiguos + :ue est#n

 parcialmente solapados. n la elaboración de los mapas *sicos del genoma se ir#nensamblando dic,os WcontigsX. Se utilian marcadores moleculares. "or la técnica de la"CR Reacción en Cadena de la "olimerasa/ desarrollada por el "remio Nobel Qar+ 7.$ullis se analiar#n detalles de secuencias. &os marcadores indican las posiciones decortas secuencias Jig.?2/ Enicas + comunes a todos los *ragmentos indicados de *orma

:ue as se pueden conocer la posición + el orden de éstos.'a+ un tipo de marcadores particularmente e*icaces por su alta resolución + rapide dee6ecución9 los S)S WSe:uence )agged SitesX9 lugares eti:uetados por su secuencia/. Setrata de secuencias cortas de ADN de entre 100 + 1.000 pb conocidas *#cilmentereconocibles + presentes Enicamente en un lugar de un cromosoma o del genoma. &osS)S pueden detectarse en distintos *ragmentos :ue tengan e<tremos solapantes pero:ue se ,a+an conser!ado en clones separados. na !e :ue un in!estigador desci*ra unS)S cual:uier otro puede obtener su secuencia *abricando in vitro los cebadorescorrespondientes a sus e<tremos + ampli*icando la S)S mediante la mencionada "CR.&os S)S constituiran una suerte de balias en la elaboración de los mapas *sicos.ntre los ob6eti!os principales del pro+ecto *iguraba la elaboración de mapas *sicos con

alrededor de 30.000 de esas balias S)S/ :uedando los marcadores separados entre s por unas 100 Ib. Fb6eti!o +a cumplido gracias precisamente al empleo de los S)S9 se

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,an obtenido mapas de cóntigos con*orme al contenido de marcadores de los clonessolapantes.9ecuenciacin n esta *ase *inal del proceso es donde técnicas como la nanotecnologa la

 bioin*orm#tica + la biologa computacional ,an resultado de inestimable a+uda.

&os a!ances en las nue!as estrategias de secuenciación autom#tica ,an posibilitadosecuenciar un *ragmento de 00 bases en pocos minutos. Adem#s un secuenciadorautom#tico puede realiar cerca de 100 an#lisis simult#neos. s conocido el *amosolaboratorio *rancés WGénet,onX pro!isto de !arios robots especialiados en procesar +analiar las muestras. Se puede secuenciar un *ragmento de ADN ampli*icado por "CRo directamente un inserto en un pl#smido.

<isten !arios métodos de secuenciación. De los siguientes los tres primeros son los b#sicos en tanto :ue el resto corresponden a nue!as metodologas aEn en desarrollo.

1. $étodo :umico de $a<am + Gilbert. Actualmente en desuso.2. $étodo enim#tico de Sanger también conocido como de Wterminación de

cadenaX de Wsecuenciación autom#ticaX o de los dideso<inucleótidos ddN)"/.$#s adelante nos detendremos en e<plicarlo con m#s detalle.

3. $icroscopa de barrido WscanningX/ de e*ecto tEnel S)$/. "ró<ima a lamuestra de ADN se mantiene una sonda mediante un control basado en ladetección de una n*ima corriente eléctrica inducida por el We*ecto tEnelX entre la

 punta de la sonda + el ADN. &os mo!imientos en !ertical de la sonda a lo largode la muestra se ir#n midiendo + registrando gener#ndose una imagen de la

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super*icie del ADN. Se ,an obtenido im#genes del es:ueleto deso<irribosa?#cidoorto*os*órico pero aEn no de las bases nitrogenadas. De llegar a desarrollarsesatis*actoriamente este método podra secuenciar 1 $b cada da.

4. $icroscopa de *uera atómica AJ$/. $étodo similar al anterior donde elcontrol de la sonda se debe a la medición de las *ueras de !an der Taals entre

a:uella + la muestra.-. Secuenciación por ,ibridación en c,ips con oligonucleótidos. sta técnica bioin*orm#tica se basa en la sntesis de distintas sondas de oligonecleótidos :ueluego se unir#n en disposiciones ordenadas Warra+sX/ sobre un Wc,ipX. ste se

 probar# *rente a una muestra de ADN *luoromarcado9 el patrón + cantidad de*luorescencia emitada in*ormar# sobre la secuencia del #cidodeso<irriblonucleico. na técnica donde la nanotecnologa est# lograndollamati!os a!ances. &a compa5a WA**imetri<X por e6emplo ,a conseguidoresecuenciar las 18- Ib del ADN mitocondrial ,umano mediante un Wbioc,ipXde 13-.000 oligonucleótidos de unas 20 bases cada uno/. n el 2003 el Centro

 Nacional de %n!estigaciones Fncológicas dirigido por el Dr. $ariano 7arbacid

 presentó el primer Wbioc,ipX espa5ol.

"or lo :ue respecta al método de Sanger ,abitualmente se utilia una sntesis desecuencias complementarias mediada por una polimerasa + se emplea la molécula asecuenciar como molde9 molde :ue ir# incorporando nucleótidos en la nue!a cadena. nla mecla de reacción se a5adir#n los cuatro dN)"s deo<inucleótidos tri*os*atos de A) G + C/ :ue tienen el grupo 3?F' enlace *os*odiester entre 3?F' + -?F' delsiguiente dN)"/ as como los cuatro ddN)"s dideo<inucleótido tri*os*atos de A ) G+ C/ caracteriados por carecer de la terminación 3?F' en cual:uiera de las bases/.sta modi*icación presente en los ddN)"s impide la unión de nue!os nucleótidos en suincorporación a la nue!a molécula :ue se !a sintetiando.n *luorcromo espec*ico marca cada uno de los ddN)"s generando una se5al de colordi*erente. Al incorporar un ddN)" marcado se interrumpe la sntesis de la molécula altiempo se incorporan otros dN)"s no marcados. As la menor concentración deddN)"s marcados/ *rente a dN)"s no marcados/ ,ace :ue al *inal de la sntesis sólose producan incorporaciones ocasionales. )ranscurrido un cierto tiempo de la reacciónde sntesis resultar#n numerosas moléculas de di!ersa longitud :ue *inaliar#n en la

 posición ocupada por una base caractersticamente marcada por una se5al *luorescenteA ) C o G/9 Jig.?3.

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Jig.?39 &ectura de sntesis resultante con marca6e *luorcromo de ddN)"s .

Seguidamente se separar#n en *unción de su tama5o los productos de la reacción desntesis mediante una electro*oresis. &a separación se e*ectEa a tiempo real mediante unlector l#ser. &os secuenciadores autom#ticos emplean programas altamente so*isticados

:ue integran todos los resultados para concluir una secuencia gr#*ica./apas )enmicos ntre los principales ob6eti!os del "G' *igura la creación de una serie de mapas cada!e m#s *inos de cada cromosoma ,umano. )raar un mapa supone di!idir loscromosomas en *ragmentos menores :ue se puedan ampli*icar caracteriar + ordenar.l segundo ob6eti!o una !e obtenido un mapa sera determinar la secuencia de ADNde cada uno de los *ragmentos ordenados. n Eltimo término se trata de encontrar todoslos genes en la secuencia de ADN.Se distinguen tres tipos de mapas9

1. $apas de ligamiento genético. $uestran la localiación relati!a de marcadoresespec*icos de ADN a lo largo del cromosoma. &os marcadores son regiones de

ADN codi*icantes o no/ cu+a *orma o patrón de ,erencia puede seguirse. Dosmarcadores localiados uno 6unto a otro en el mismo cromosoma tienden a

 pasar 6untos de padres a ,i6os. &os marcadores deben ser polimór*icos color deo6os grupos sanguneos susceptibilidad a una en*ermedadY/.

2. $apas *sicos. SegEn el ni!el de resolución pueden obtenerse di*erentes mapas*sicos9

1.  $apa cromosómico. Se trata de un mapa *sico de ba6a resolución basadoen el patrón de bandas distinti!o :ue presentan los cromosomas te5idoscuando se obser!an al microscopio óptico.

2.  $apa de ADNc ADN clnico/. $uestra la localiación de los genese<ones/ en el mapa cromosómico. l ADNc identi*ica las partes del genomacon ma+or importancia biomédica.

3.  $apa de WcontingsX. "or WcotingsX cóntigos/ se entienden *ragmentos deADN ordenado :ue *orman un blo:ue continuo. ste tipo de mapa *sico dealta resolución constru+e una colección de *ragmentos pe:ue5osWcontingsX/ de manera :ue se superponen estos *ragmentos con un ordenconocido + :ue se corresponden a un segmento completo de un cromosoma.

4.  $apa de restricción. De menor resolución :ue los anteriores se constru+en a partir de un cromosoma indi!idual. l cromosoma se corta con enimas derestricción resultando *ragmentos grandes :ue luego se ordenan +subdi!iden en *ragmentos m#s pe:ue5os :ue a su !e se reordenan. l maparesultante muestra el orden de los sitios de restricción as como la distancia:ue e<iste entre ellos.

3. Secuenciación del ADN. l mapa *sico de*initi!o del genoma ,umano ser# lasecuencia de ADN completa donde se determinen todos los pares de bases decada uno de los cromosomas.

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n la secuenciación + ordenación no sólo se puede recurrir a di*erentes técnicas sino:ue puede recurrirse a di!ersos !ectores de clonación. n este sentido la cartogra*agenómica de WcontingsX suele apro!ec,ar la di!ersa capacidad de insertos para cadaclase de !ector con capacidad de autorreplicación. &as posibilidades son !arias + noe<clu+entes. (eamos un e6emplo.

n primer paso sera la realiación de mapas *sicos de ba6a resolución. "ara ello se partira de clones solapados de a:uellos insertos con ma+or longitud9 los >ACs entre100 + 2.000 Ib/. Seguidamente se ampli*icara la resolución de los mapas subclonandoen cósmidos con capacidad para insertos de 40 Ib/ *ragmentos aleatorios de a:uellosma+ores en >ACs. Como Eltima *ase se *ragmentaran aleatoriamente los insertos decósmidos clonados para subclonarlos en !ectores de menor capacidad como los

 pl#smidos 1- Ib de capacidad de insertoMpl#smido/ o !irus como el *ago $13 400 pbde capacidad de insertoM*ago/.Aun:ue esta secuenciación aleatoria Ws,otgunX/ garantia una alta *iabilidad alsecuenciar entre + 10 !eces un mismo segmento sigue o*reciendo una tasa de erroresconsiderable9 entre el 002 + el 02 B. > es :ue los >ACs son !ectores inestables :ue

*recuentemente se comportan como :uimeras por su no absoluta *idelidad. ste modelode secuenciación re:uiere disponer pre!iamente de una cartogra*a aceptable.n 1@@8 (enter et al  desarrollaron una estrategia alternati!a recurriendo a cromosomasarti*iciales de bacterias 7ACs/ para paliar las di*icultades surgidas con los de le!adura>ACs/. &os 7ACs permiten insertos menores 100?3-0 Ib/ pero o*recen una ma+or*idelidad. Aun:ue económicamente !enta6osa la estrategia 7AC no est# tampoco e<entade polémicas9 centraliara el "G' pues obligara al intercambio de placas con clones.sta no!edosa técnica puede e<plicarse como sigue9

1. Creación de una genoteca ,umana de 7ACs con un tama5o medio de insertosde 1-0 Ib + alrededor de 300.000 clones.

2. "ara cada e<tremo del inserto de cada clon se secuencian unas -00 bases. Aslas 800.000 secuencias llamadas S)Cs o Wconectores eti:uetados por susecuenciaX/ de todos los e<tremos se reparten a raón de una cada - Ib degenoma9 constitu+endo el 10 B de la secuencia genómica. stas secuencias S)Cse ,acen pEblicas en tiempo real en %nternet.

3. &os S)Cs posibilitan :ue en términos medios cada 7AC pueda conectarse conotros 30. n inserto medio de 1-0 Ib di!idido por - Ib est# representado en 307ACs.

4. l paso siguiente sera tomar la W,uella dactilarX un patrón compartido dedianas para endonucleasas de restricción/ de cada clon 7AC.

-. "ara identi*icar los clones solapados se secuenciar# un clon 7AC + se comparar#

con la base de datos S)Cs9 es el denominado W7AC semillaX.8. Secuenciación de los dos clones 7AC :ue muestren consistencia interna entrelas ,uellas dactilares + el solapamiento mnimo en ambos e<tremos en relaciónal W7AC semillaX.

. &a repetición de este proceso a ambos lados del W7AC semillaX permitirasecuenciar todo el genoma ,umano a partir de sólo 20.000 clones 7AC.

Resultados del Proyecto Genoma Humano Cumpliendo las perspecti!as del "G' en 1@@0 en los primeros a5os del 2000 se ,an,ec,o pEblicos los genomas de !arios organismos modelos mu+ di*erentes )abla?%/. >ase conocen los genomas completos de m#s de cien bacterias + seis eucariotas. Se traba6a

en el genoma de alrededor de mil especies de todos los phylums.

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"or lo :ue se re*iere al ser ,umano cu+o genoma es el ob6eti!o central del pro+ecto el primer é<ito lo constitu+ó la publicación a *inales de 1@@@ re!ista +ature/ de lasecuencia completa de del m#s pe:ue5o de nuestros cromosomas9 el 22 con 33 $b + lain*ormación de unos 8-0 genes. &a misma re!ista publicara el de ma+o de 2000 lasecuencia de un segundo cromosoma especialmente rele!ante por su implicación en

!arias mutaciones Sndrome de Don por e6emplo/9 el 21. > el 8 de 6unio de 2000 enla Casa 7lanca + ante el "residente 7ill Clinton se presentó un a!anadsimo ?aun:ueincompleto? WorIing dra*tX el borrador del genoma ,umano por parte de JrancisCollins en nombre del consorcio pEblico + Craig (enter por la pri!ada CeleraGenomics. Coincidiendo con el :uincuagenario ani!ersario del descubrimiento de laestructura en doble ,élice del ADN el 13 de abril de 2003 Jrancis Collins ,aca pEblicala culminación de la primera *ase del "G' a:uella re*erida a la genómica estructural9complet#ndose as el borrador la secuenciación poda darse por concluida.'a ,abido :ue a*rontar un problema paralelo de gestión e ndole m#s pr#ctica9 la

 publicación de una ingente cantidad de datos su disponibilidad en tiempo real + su libreaccesibilidad. Fb!iamente la publicación de secuencias de ADN en re!istas cient*icas

no o*rece precisamente *acilidad alguna a los in!estigadores interesados en suconsulta. Adem#s el !olumen de datos se ,a ido duplicando cada a5o. Desde susinicios los resultados del "G' se ,an ido publicando en !arias p#ginas eb para suconsulta en %nternet. Dos son las principales bases de datos genómicos9

1. l Consorcio %nternacional de 7ases de Datos de Secuencias constituido por elGenbanI el 7anco de datos de ADN de Uapón DD7U/ + el del $7&. stastres genotecas intercambian in*ormación sobre secuencias. A su !e seintercone<ionan con otras bases como la del Centro Nacional de 7iotecnologaen $adrid.

2. &a Genome Data 7ase GD7/ m#s restringida a la cartogra*a + metodologa ens.

"ara a:uellas en*ermedades cu+o origen genético +a ,a sido determinado es posiblelocaliar los mapas genéticos e incluso las secuencias. llo es posible gracias al !nculoentre la base de datos bibliogr#*ica $D&%N con la F$%$ W'erencia mendelianaon?lineX/.l Proyecto Genoma HumanoE una proyeccin hacia el :uturo  &os progresi!os ,allagos :ue se !an deri!ando del "G' encaminados ,acia unasecuenciación plena de nuestro genoma no deben conducir a un reduccionismo.Ric,ard &eontin lamentaba9 5hace 0alta algo m4s 6ue el AD+ para constituir a un ser 

vivo8 =na ve! escuch< a un destacado investigador2 l1der en 9iolog1a Molecular2 decir

en la sesi&n de apertura de un congreso 6ue si tuviera un computador muy potente2 y la secuencia completa del AD+ de un ser vivo2 podr1a computar al organismo3 Es decir2

describir totalmente su anatom1a2 0isiolog1a y comportamiento3 Esto es una 0alacia3

 Aun6ue tuvi<semos la capacidad de computar toda esta in0ormaci&n2 el organismo es

m4s 6ue su AD+73

l "G' se plantea un desarrollo ulterior m#s comple6o9 el WproteomaX. l proteoma esel con6unto de protenas :ue inter!ienen en los procesos biológicos de una especie. > es:ue el ADN est# constituido en base a sólo 4 bases nitrogenadas mientras :ue las

 protenas est#n constituidas en base a 20 amino#cidos di*erentes. Adem#s ,a+ :ueestablecer la estructura tridimensional adecuada pues esa estructura espacial es la :ueinter!iene decisi!amente en el papel :ue cumple la protena. &a deducción de cada gen

+ su e<presión ser!ir# para conocer las alteraciones proteicas responsables de muc,as patologas.

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)res campos clnicos son los bene*iciados directamente por los a!ances del "G'91. l diagnóstico. "ara a:uellas en*ermedades con una base genética el

conocimiento de nuestro genoma permite desarrollar pruebas diagnósticas ani!el incluso preembrionario. $ediante la técnica del Wclona6e posicionalX

 puede localiarse el gen responsable de determinada en*ermedad )abla?%%/.

2. l terapéutico. "ueden desarrollarse terapias génicas en base a la corrección desecuencias :ue porten genes alterados :ue posibiliten el tratamiento dedeterminadas en*ermedades. &as células pueden modi*icarse genéticamente enun culti!o para posteriormente reinsertarlas procedimiento We< !i!oX/ perotambién pueden tratarse directamente células o te6idos som#ticos procedimientoWin !i!oX/9 )abla?%%%.

3. l *armacológico. &a ingeniera genética est# posibilitando la producción a gran

escala de protenas con interés *armacológico9 insulina ,ormonas *actores decoagulación etc. )abla?%(/. "ara ello basta insertar ?como ,emos !isto? las

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secuencias responsables en pl#smidos >ACs o 7ACs para su clonación enorganismos transgénicos bacterias le!aduras plantas o animales/.

A,ora bien los a!ances :ue el "G' + la Wbig?scienceX est#n brindando a la Ciencia noest#n e<entos de ciertos riesgos en su aplicación. &a clonación de embriones o lae<perimentación con sus células troncales son algunos de esos potenciales peligros a los:ue deben ,acer *rente ba6o la perspecti!a de la ética biólogos + *ilóso*os perotambién9 economistas sociólogos médicos teólogos 6uristasY Ante las alarmantes

 posibilidades abiertas en la e<perimentación con seres ,umanos surgió una nue!a

disciplina9 la 7ioética. Aun:ue este tema se tratar# con m#s detalle en captulo aparteadelantemos una bre!e re*le<ión. "or m#s rentable :ue resulte para las compa5as biotecnológicas en modo alguno resulta lcito e<perimentar con seres ,umanos ni,acer con nuestro ADN todo tipo de :uiméricas + aberrantes in!estigaciones.

n relación con ello cabe detallar los ob6eti!os :ue para el periodo 1@@?2003 se planteaba el programa internacional &S%. Recordemos :ue el Wt,ics &egal and Social%mplicationsX *iguraba entre los ob6eti!os :ue el "G' se marcaba en 1@.

1. <aminar todo lo relati!o a la comple6idad de las secuencias del ADN ,umano +la !ariación genética en el ,ombre.

2. <aminar todo lo :ue se re*iera a la integración de las nue!as tecnologas + su

utiliación con *ines clnicos + salud pEblica.3. <aminar todo lo :ue se re*iera a la integración del conocimiento sobregenómica e interacciones de genes + medio ambiente en ob6eti!os no clnicos.

4. <plorar cómo el conocimiento genético puede in*erir con una !ariedad deconceptos *ilosó*icos teológicos + perspecti!as éticas.

-. <plorar *actores raciales étnicos + socio?económicos :ue a*ectan al usocomprensión e interpretación de la in*ormación genética uso de ser!iciosgenéticos + desarrollo de normas 6urdicas.

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2.-Genoma del arroz

1@@4?1@@- / Se ha logrado desvelar la secuencia completa del genoma del arroz medianteun ,el cual revela un genoma que consta de alrededor de 450 millones de bases de ADN,distribuidas en 37544 genes de los !" cromosomas del arroz

ste estudio se realió en )suIuba una de las !arias ciudades cient*icas del Uapón en lacual se le!anta un moderno edi*icio de cinco plantas :ue alberga a los in!estigadores del"rograma Uaponés de %n!estigación del Genoma del Arro. l pro+ecto lle!a +a muc,osa5os *uncionando con -3 cient*icos dedicados al mismo siendo *ruto de lacolaboración entre la industria + la Administración con un presupuesto anual

e:ui!alente a unos 880 millones de pesetas. n a5os se espera tener completa lasecuencia del genoma con sus 12 cromosomas + sus 4-0 millones de pares de bases.Con ello se posibilitar# aislar + caracteriar genes importantes agronómicamente :ue

 pueda conducir a la obtención de !ariedades m#s robustas + producti!as. >a se est#traba6ando sobre el gen Se?1 :ue determina el momento del *lorecimiento en la plantaas como sobre el gen =a?1 relacionado con la resistencia *rente a bacterias. )ambiénsobre el gen =a?1 :ue tiene :ue !er con la resistencia *rente a bacterias. 'asta a,ora lasmiles de secuencias +a dilucidadas del conocido como cADN se ,an puesto adisposición de los cient*icos de todo el mundo a tra!és de los bancos pEblicos de datosgenéticos e<istentes.

l genoma del arro +a es *ormalmente el segundo en la ,istoria de la in!estigación en biologa !egetal :ue ,a sido completamente secuenciado tras el de la planta modelo Arabidopsis thaliana. "ero es el primero de cu+a carga genética se espera e<traer la base cient*ica necesaria para impulsar el conocimiento de las cla!es *isiológicas :uee<plican el crecimiento + desarrollo de un alimento *undamental para la super!i!enciade 00 millones de personas adem#s de establecer lneas maestras sólidas parain!estigar en nue!as !ariedades m#s resistentes a condiciones climatológicas ad!ersas ocon ma+or producti!idad.

&a secuenciación completa del genoma del arro ,a sido posible gracias a la participación de centenares de in!estigadores de 10 pases con Uapón :ue ,a aportado

el --B de la secuencia/ C,ina 10B/ + stados nidos 1B/ a la cabea. Jrancia%ndia )ai#n Corea del Sur 7rasil )ailandia + el Reino nido completan la lista de

 participantes en el %RGS" un consorcio puesto en marc,a en 1@@ + :ue en apenascuatro a5os seis menos de lo pre!isto ,a logrado un ob6eti!o comparable por sucomple6idad a la secuenciación del genoma ,umano.

&a secuencia establece :ue el genoma del arro contiene 400 millones de pares de bases:umicas los componentes *undamentales del ADN/ + entre 40.000 + 80.000 genesci*ra :ue podra doblar al nEmero de genes contenido en el genoma ,umano entre30.000 + 40.000 segEn di!ersas estimaciones/. l grado de con*iana o de HcoberturaHde la secuencia es en términos cient*icos de H10<H 10 lecturas completas delgenoma/ ni!el :ue limita la presencia de errores a menos de uno por cada 10.000 bases:umicas.

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> este genoma presenta multitud de aspectos comunes con el estudio del genoma,umano no en cuanto a su estructura pero s en cuanto al desarrollo de su estudio + a laimportancia :ue en su medida ,a ido tomando

Público contra privado 

Como +a ocurriera con el genoma ,umano en el caso del arro se ,a dado una carreraespectacular entre in!estigadores de los sectores pEblico + pri!ado para logrardescodi*icar su código genético. Si en el ,umano *ue la empresa Celera dirigida pora:uel entonces por Craig (enter la :ue lideró al sector pri!ado mientras :ue en el

 pEblico se integraban in!estigadores de pr#cticamente todo el mundo en el del arro ,a pasado pr#cticamente lo mismo. S+ngenta en colaboración con in!estigadores del%nstituto de Genómica de "e:un ,an impulsado un primer borrador :ue se publicó enla re!ista Science el pasado mes de abril. l consorcio pEblico %RSG" en el :ue

 participan empresas del sector como $onsanto anunció la disponibilidad de su base dedatos Hpara *inales de a5oH como *inalmente as ,a sido.

"ero no acaban a:u las coincidencias. l sector pri!ado ,a utiliado para lasecuenciación del genoma del arro el mismo método :ue utilió (enter para el,umano el denominado shotgun consistente en romper la cadena de ADN en miles de

 pedaos para reconocer con ma+or *acilidad las letras de cada *ragmento paraensamblar posteriormente mediante robots in*orm#ticos cada uno de ellos. "or elcontrario el %RSG" ,a empleado un método similar al del consorcio pEblico delgenoma ,umano. SegEn distintos e<pertos consultados el primer método aun:uemuc,o m#s r#pido presenta un ndice de errores m#s ele!ado. Asimismo su ni!el decobertura es menor por lo :ue la asignación de letras genéticas a genes o a grupos desecuencia reales es también menor.

&as coincidencias se e<tienden también a la accesibilidad de los datos obtenidos. Desdeel sector pri!ado la posibilidad de consulta ,a :uedado restringida tras mEltiples

 presiones a grupos de in!estigadores concretos :ue acceden a las bases de datosmediante la *irma de con!enios económicos. n el pEblico en cambio las bases dedatos est#n disponibles online desde el primer momento a cient*icos de todo el mundoincluidas las de la compa5a $onsanto :ue ,a aportado entre el 2-B + el 30B de losgenes secuenciados as como in*ormación de un primer borrador obtenido por estacompa5a en 2000. n la actualidad ambos sectores ,an iniciado un proceso deacercamiento para compartir + di*undir con6untamente sus in*ormaciones respecti!as.

9ecuencia estraté)ica 

&a secuencia del genoma del arro est# considerada estratégica no sólo por elconocimiento cient*ico :ue genera sino también por las enormes repercusioneseconómicas :ue implica. No en !ano se calcula :ue un tercio de la ,umanidad sealimenta diariamente con las distintas !ariedades e<istentes + :ue al menos 00millones de personas subsisten gracias a él especialmente en pases del continenteasi#tico.

"ero es :ue adem#s el genoma del arro se ,a de*inido también como el del primer

alimento !egetal modelo. Su conocimiento podra aclarar similitudes + di*erenciasrespecto de las *unciones de genes de multitud de cereales empleados como alimento o

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como base para su elaboración. ste es el caso del ma trigo cebada sorgo o mi6oadem#s de la ca5a de aEcar.

Del mismo modo el conocimiento del código genético permitir# abrir la puerta paraestablecer los genes :ue regulan no sólo la e<presión de protenas de interés alimentario

sino también a:uellos :ue participan del crecimiento desarrollo + adaptación del!egetal a distintas condiciones ambientales. "or e6emplo el ni!el de tolerancia a salesuno de los principales *actores limitantes en los deltas donde se culti!a el arro lasnecesidades ,dricas de la planta la resistencia a en*ermedades o a plagas !egetales o la*i6ación del nitrógeno *undamental para reducir la presencia de abonos :umicos.

)odas estas opciones deberan permitir la obtención de !egetales me6oradosgenéticamente para incrementar su resistencia a condiciones ad!ersas o incrementar su

 producti!idad con el menor coste ambiental posible. De la misma manera abre la posibilidad de introducir con ma+or e*icacia genes de interés sanitario como en el casodel arro dorado !ariedad transgénica ideada para combatir dé*icits en el aporte de pro

!itamina A en pases del sudeste asi#tico as como de otras !ariedades actualmente enestudio :ue pretenden aumentar el aporte de minerales esenciales como el ,ierro.

As como el "ro+ecto del Genoma 'umano ,a re!olucionado la biologa el genoma del

arro promete inspirar nue!as lneas de in!estigación respecto a los cereales. ste es unimportante paso ,acia adelante para la agricultura.

Como dato apuntar :ue pese a :ue spa5a es uno de los principales productores dearro en el continente europeo su participación en la secuencia del genoma del arro ,asido nula como es normal en muc,os de estos estudios .&a ausencia de spa5a en lain!estigación del genoma del arro es comparable a su nula participación en la delgenoma ,umano. &a ciencia espa5ola perdió entonces la oportunidad de enganc,arse altren cient*ico internacional pese a disponer de una generación de in!estigadoresreconocida internacionalmente sobre todo en el #mbito biomédico. rn el #mbito!egetal aun:ue el nEmero de in!estigadores es in*erior e<iste su*iciente ni!el +capacidad tecnológica como para ,aber participado del pro+ecto como +a se ,iciera conla secuenciación de la planta modelo Arabidopsis thaliana en la :ue dos grupos unode (alencia + otro de 7arcelona/ aportaron secuencias genéticas al cómputo global.&a ausencia espa5ola segEn distintos e<pertos se traducir# en la *alta de acceso ain*ormación b#sica para in!estigación + en el pago de ro+alties tanto en el uso de latecnologa generada como para la obtención de conocimiento. s lo :ue en términoscient*icos se conoce como dependencia tecnológica.

#Cromosoma 1 del genoma del arroz :

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Mapa genético para cada cromosoma del arroz (Chr 1 – 12) en el lado izquierdo y lossegmentos contiguos PAC/AC a la derecha! "a posici#n de los PAC/AC esmostrada en $erde! "a escala de los mapas estimada en centimorgans (cM)!%omado de &ature '*+,-.!

!-0enoma del chimpancé&a secuencia del genoma del c,impancé muestra :ue comparte un @8B con el ,umano

n consorcio de 8 in!estigadores procedentes de cinco pases publica en la re!istaNature el borrador del genoma del c,impancé

"ortada de la re!ista Nature donde se publica el borrador de la secuenciación del

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la salud humana;, ha declarado el doctor =rancis S. Collins, director del nstitutopara la nvestigación del >enoma de 77. stasecuenciación representa la primera de un genomade primate no humano y la cuarta de un mamífero?antes fue la del hombre, ratón y rata@. l primerborrador de la secuenciación del genoma humano

se publicó en febrero de 2/, aunue el te-to contodo el genoma vio la lu! en octubre de 24.

<os datos nos dicen ue el &'% de este animaldifiere de nuestra información genética sólo en unpeueño porcenta:e un 4*. Sin embargo, esacifra significa ue lo ue nos ale:a de estosprimates son 4 millones de 5ases dierentes?las letras ue conforman la estructura de &'%@ ymuchas variaciones cromosómicas.

;5odavía no tenemos en nuestras manos la respuesta a la mayoría de las cuestiones

fundamentales como $ABué nos hace humanos$. +ero esta comparación genómicanos acerca increíblemente a la b1sueda de las claves biológicas sobre lasdiferencias entres especies;, e-plica el doctor Dobert 8aterston, catedr"tico deldepartamento de ciencias genómicas de la 7niversidad de 8ashington en Seattle,77.

-iste una opinión com1n en todos los científicos de ue estos datos son el primerpaso para un gran n1mero de futuras investigaciones ue nos permitir"n conocerm"s profundamente lo ue nos aparta de esta especie, ué particularidades hemosdesarrollado y ué parte de nuestro genoma influye m"s en ciertas patologíaspropias del ser humano.

<a mayor divergencia encontrada hasta el momento entre el cromosoma delchimpancé y el humano es para el cromosoma E la menor para el cromosoma F.<os nuevos datos indican ue el cromosoma E de este primate se est" uedandoatr"s, mientras ue el humano ha mantenido su $status uo$ a lo largo de seismillones de años.

<as mutaciones acumuladas en el cromosoma E del chimpancé le est"n haciendomenos 1til. Sin embargo, no se sabe por ué se han creado estas diferencias entreambas especies. Seg1n los investigadores ue han anali!ado este cromosoma,afirman ue los nuevos estudios sugieren ue en el humano el cromosoma es capa!de limpiar por sí mismo los errores genéticos por un proceso ue denominan$selección purificadora$.

;stos resultados sugieren ue la $selección purificadora$ del cromosoma E ha sidom"s efica! durante la reciente evolución humana de lo ue previamente sesuponía;, concluyen los autores

  Particularidades genéticas 

<os investigadores han detectado ue unos cuantos genes han cambiadoinusualmente m"s r"pido tanto en humanos y chimpancés ue en otros mamíferos.ntre estos genes se encuentran los involucrados en la percepci#n de lossonidos, la transmisión de las señales nerviosas, la producción de esperma y eltransporte celular de los iones o moléculas con carga eléctrica.

$as muestras de sangre del chimpanc% &lint

son las que han utilizado los cient'(icos para

secuenciar el genoma )*oto+ Nature-

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n cambio, se han locali!ado otros genes ue parecen haber evolucionado m"sr"pido en humanos ue en chimpancés. ntre éstos se encuentran auellos uecodifican los factores de transcripción, ue son moléculas ue regulan la actividadde otros genes y ue :uegan un papel clave en el desarrollo embrionario.

<a aportación del grupo español, dirigido por Carlos <ópe! 9tín, catedr"tico de

Giouímica de la 7niversidad de 9viedo, ha estado dirigida en torno al an"lisis de/. genes seleccionados por su relevancia en enfermedades humanas y,fundamentalmente, en el c"ncer.

Se han detectado m"s de 4 genes presentes en el hombre ue han desaparecidototal o parcialmente del genoma del chimpancé. ntre éstos se encuentran tresgenes ue est"n involucrados con la inflamación y ue posiblemente puedane-plicar algunas de las diferencias entre las dos especies respecto a la respuestadefensiva e inflamatoria de ambos organismos. +or otro lado, los primates cuentancon un gen, ue ha desaparecido en los hombres, y ue produce una proteína ueayuda a protegerles del &l!heimer.

;sto representa :usto la punta del ice5erg de lo ue ueda por e-plorar delorigen genómico de nuestras diferencias biológicas;, ha declarado <a'eana 8.#illier, del Centro de Secuenciación del >enoma de la 7niversidad de 8ashington.

;'ado el poco tiempo desde ue se separaron los humanos y los chimpancés, esprobable ue algunas mutaciones de gran efecto sean responsables de parte de lasactuales diferencias HfenotípicasH ue separan a los humanos de los chimpancés yde otros simios mayores;, afirman 8enH#siung <i y 6attheI &. Saunders, deldepartamento de ecología y evolución de la 7niversidad de Chicago, llinois ?77@.

  6na ayuda a la comparaci#n gen#mica 

l borrador del genoma del chimpancé es una pie!a m"s en la lista de los genomasde vertebrados secuenciados. Junto con el genoma humano, ser" el m"s 1til paracomprender la biología y evolución humana. +ero los datos todavía de:an muchaspreguntas sin contestar.

l doctor van ichle, profesor asociado de ciencias genómicas en la 7niversidad de8ashington y principal autor de uno de los estudios ue p1blica $%ature$, ha sido elresponsable del primer an"lisis ue compara el genoma del chimpancé y elhumano.

<os datos muestran ue una parte importante de las divergencias entre ambos

genomas se encuentra en una regi#n del A7& ue antes se pensaba ue no teníafunción, y ue ahora se sabe ue est" in$olucrada en la regulaci#n oduplicaci#n. Cinco millones de estos tro!os de &'%, o un /,20*, difieren debido ala inserción o destrucción de alg1n nucleótido o letra del &%'.

&lrededor del 00* de los segmentos duplicados del hombre son específicos para elhumano. stos segmentos pueden moverse a regiones diferentes del genoma. n elhombre, hay alrededor de 3. elementos $transportables$ frente a los 2.0encontrados en el chimpancé, lo ue indica ue estos elementos han sido menosactivos en estos primates.

&dem"s, muchos de los genes situados dentro de los segmentos duplicados del

genoma, ?específicos para cualuiera de las dos especies, chimpancés o humanos@se e-presan de forma diferente en cada una. 9 lo ue es lo mismo, en cada especie

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se utiliza de distinta orma la inormaci#n genética para las estructuras yfuncionamiento de las células.

<as investigaciones ue se avecinan ir"n enfocadas a la conirmaci#n de algunasde las hip#tesis ue actualmente se plantean los científicos. Como la de $menoses m"s$, es decir, la pérdida de algunas características específicas a los primates se

corresponden con rasgos humanos como la pérdida de vello corporal. 9tra teoría esla ue bara:a la posibilidad de ue la evolución del chimpancé al hombre se debe aauellas regiones del &'% en las ue se produce la duplicación. Sin embargo, éstaes la m"s difícil de comprobar

'!-0enoma del 8at#n

9umanos y ratones somos parecidos

&mbas especies poseen 0. genes, el K* es idénticoL el traba:o se anunciahoy en %ature

M <a decodificación del genoma de los roedores estuvo en manos de un consorciointernacional

M &firman ue servir" para entender el genoma humano

Suele decirse ue el perro es el me:or amigo del hombre... pero cuando el humanoen cuestión pertenece a la especie del investigador biomédico, bien podríaafirmarse ue ese lugar lo ocupa el ratón de laboratorio él acapara su atención díatras día, sobre él e-perimenta y de él obtiene muchos de sus conocimientos.

+or eso, el anuncio de ue se acaba de secuenciar m"s del (N* del genoma de 6usmusculus aduiere una trascendencia especial dadas las similitudes ue e-istenentre el genoma de estos roedores y el humano, los 2N mil millones de letrasuímicas del código genético del ratón se consideran algo así como una piedraDosetta de la genética, un diccionario ue permitir" traducir y entender el libro de

la vida de los seres humanos.

;s un avance importantísimo Hafirma &lberto Oornbliht, investigador de la =acultadde Ciencias -actas de la 7G&H. %o sólo es el segundo mamífero cuya secuencia secompleta, sino también un modelo de genética, de fisiología, de comportamiento,en el ue se pueden blouear genes f"cilmente, generar animales transgénicos...Se diría ue es el tubo de ensayo ue permite investigar sobre muchas condicioneshumanas. E si este avance aduiere importancia como punto de comparación,también la tiene para entender la relevancia de los e-perimentos ue se veníanhaciendo hasta ahora.;

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<a historia de esta ha!aña comen!ó entre /((KH((, cuando los nstitutos%acionales de Salud de los stados 7nidos publicaron un plan de acción paradescifrar la genómica del ratón ue llamaba a completar un boceto de la secuenciagenética de los roedores para 20. l consorcio científico internacional ue seformó desde entonces acaba de llegar a la meta.

l producto de su traba:o conforma una enorme biblioteca de uso libre ue contienesecuencias uímicas.

l an"lisis de este te-to arro:a algunas conclusiones notables. +or e:emplo, ue hayun euivalente ratonil de casi cada gen humano Hel ((*H. 5odo indica ue, en elidioma de los genes, no hay mucha diferencia entre los ratones y los sereshumanos. &mbos tenemos alrededor de 0., pero sólo 0 son propios de cadaespecie. s m"s, los humanos hasta tenemos genes para construir una cola .

;l K* de los genes del ratón es idéntico a los humanos;, e-plicó ric <ander,director del 8hitehead nstitute Center for >enomic Desearch, de Cambridge,6assachusetts. +recisamente, se reconocieron /2 nuevos genes humanos a partirde la comparación con el genoma del ratón.

+ero hay diferencias. Se descubrió ue los ratones tienen muchos m"s genesrelacionados con el olfato y el apareamiento ue las personas.

&dem"s, el genoma del ratón es m"s corto ue el nuestro el primero posee dos miluinientos millones de letras uímicas, comparado con dos mil novecientos millonesdel 1ltimo.

Seg1n escribe en %ature Joseph %adeau, de la Case 8estern Deserve 7niversity, enun artículo de an"lisis, los ratones vienen siguiendo al ser humano en un via:e de

/. años alrededor del mundo como +assepartout seguía a +hileas =ogg.

+ero estos animalitos se transformaron en algo m"s ue compañeros de via:ecuando, en /((, el genetista Clarence CooQ <ittle comprendió ue colecciones deroedores genéticamente homogéneos podrían transformarse en un poderosorecurso de la investigación biomédica.

Compañeros inseparables

n las dos 1ltimas décadas, estos ratones se transformaron en una herramientafundamental para los científicos. n primer lugar, porue son mamíferos, de modoue se pueden establecer con ellos innumerables paralelismos fisiológicos,

anatómicos y metabólicos.

Seg1n escribe &llan Gradley, del 8ellcome 5rust Sanger nstitute, de Cambridge, ;apesar de ue las diferencias anatómicas entre los humanos y los ratones parecennotables ?...@, el an"lisis detallado de te:idos, órganos y células revela muchassimilitudes, ue se e-tienden a los sistemas de órganos, reproducción,comportamiento y enfermedades;.

'esde este punto de vista, el ratón es un espe:o ue refle:a con precisión labiología y patología de las personas, el desarrollo embrionario, el metabolismo delas enfermedades y el comportamiento del c"ncer.

+or otro lado, la manipulación genética en el ratón vivo es moneda corriente y losinvestigadores est"n en condiciones de reali!arla con e-traordinaria precisión, algo

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ue sería impensable en humanos. <as lesiones genéticas infligidas a los ratonespermiten e-plorar en detalle diversas patologías.

;n un nivel muy fundamental, ahora tenemos una lista de partes del ratón.&lgunas, las unidades de transcripción, son los elementos ue me:or entendemosHafirma 6arQ GogusQi, del =red #utchinson Cancer DesearchH. #asta ahora

habíamos estado disparando en la oscuridadR 

4!-0enoma de la plantaAranoseque

Completan mapa genético de una planta

$.ND/S, 1nglaterra )/euters- 2 Despu%s de seis aos de un intenso es(uerzo multinacional,

cient'(icos anunciaron haber terminado de recorrer el mapa gen%tico de una planta, en un logroque podr'a conducir a una revolucin verde66 para la produccin de cultivos ms (uertes, lo que

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$a Arabidopsis ha sido descrita como la central el%ctrica del mundo de las plantasF loscient'(icos la adoran porque es (cil de estudiar @asta ahora solo se conoce la (uncin del !0Cde los genes de la planta, pero 8a le est o(reciendo nueva in(ormacin a los bilogos

sta planta tiene un gran n?mero de sorpresas para los cient'(icos66, di:o =evan Nuestroanlisis muestra que ha8 cerca de !00 genes en la Arabidopsis que estn mu8 vinculados a

genes de en(ermedades humanas n(ermedades como sordera, ceguera 8 cncer66

 Adems de o(recer muchos nuevos genes para estudiar, el genoma de la planta puede a8udar a los cient'(icos a responder preguntas 8 calmar los temores p?blicos sobre organismosgen%ticamente modi(icados 8 cmo interact?an con otras plantas

!-0en#mica de las 5acterias?$.S &/.;.S.;AS D $AS =A&E/1AS+ ./GAN1HA&1IN ND.;1N1.S

$a in(ormacin hereditaria de las bacterias se encuentra (undamentalmente enun ?nico cromosoma consistente en una mol%cula de ADN doble h%lice circularl tamao de esta mol%cula varia seg?n la especie bacteriana de 0,! J !0 B a KJ !0B  dalton na de las bacterias ms estudiadas desde el punto de vistagen%tico es Escherichia coli   cu8o ADN mide !!00 µ  de longitud 8 tiene

3"00000 pares de nucletidos

coli dividi%ndose )nucleoides en el centro-

$a circularidad del cromosoma de E. coli   se demostr mediante estudiosgen%ticos de construccin de mapas de tiempo mediante la t%cnica de lacon:ugacin interrumpida )>acob 8 Lollman, !B5K- Sin embargo, la primeraevidencia citolgica de la circularidad del cromosoma de E. coli  se obtuvo mstarde )&airns, !B93- marcando radiactivamente el ADN, realizando una autoradiogra('a 8 analizando los resultados al microscopio ptico

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l ADN + secuencia se logro gracias a la inter!ención de una ,embra bó<er  llamada)as,a  0oto/ ,asta antes de la in!estigación solo se ,aba desci*rado un - por cientodel genoma de un perro mac,o pero con una calidad menor9

l e:uipo liderado por Qerstin &indblad?)o, del nstituto Aroad de Aoston desci*ró

alrededor de 2400 millones de nucleótidos de ADN en los 3@ cromosomas de )as,a.&os perros son interesantes para los genetistas por:ue !i!en en el mismo ambiente :uelos seres ,umanos. Casi igual :ue sus due5os los canes su*ren c#ncer problemascardacos + circulatorios as como una serie de otras en*ermedades lo :ue le da a loscient*icos la posibilidad de in!estigar en el perro determinados males mu+ comunesentre las personas.

Alrededor del cinco por ciento del genoma representa del perro segEn los primerosan#lisis son similares en el ser ,umano en el perro + en el ratón. "osiblemente seanmu+ similares en todos los mam*eros se5alaron los cient*icos.

l an#lisis del genoma presentado en WNatureX también a+udar# a comprender lae!olución de los perros a determinar di*erencias entre las distintas raas + también sus

 pros + contras para las necesidades ,umanas as como la propensión a en*ermar.

Desde :ue el perro un descendiente de los lobos asi#ticos se con!irtió ,ace al menos1-.000 a5os/ en un animal doméstico los criadores ,an desarrollado !arios cientos deraas. l :ue *uera caador guardi#n o a+udante del ser ,umano se con!irtió cada !em#s en un perro *aldero. 'o+ e<isten en el mundo cerca de 400 millones de perros decompa5a.

.!-0enoma de la caspa

l ;alassezia globosa es el hongo que produce la ma8or'a de los casos de caspa en el cuerocabelludo, 300 veces ms pequeo que el genona humano 8 con apenas 4"K5 genes

l descubrimiento del genoma del hongo ha sido posible gracias al traba:o de un equipointernacional, dirigido por Ehomas $ DaMson, de la niversidad de .hio )- en

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"be;a---- 1$ cromosomas

Pato ---- &= cromosomas

Paloma ---- &= cromosomas

/aiz ---- 2= cromosomas

Guisante ---- 14 cromosomas

/osca de la :ruta ---- & cromosomas

"scaris me)alocephala ---- slo 2 cromosomas

*ebolla ---- 1$ cromosomas

rosophila melano)aster ---- & cromosomas

Aiblio)ra:<a

-Wikipedia

-Revista Nature

-http://www.ucm.es/info/genetica

* Artículo:"ére?Almeida %. + ). G,neim?'errera. 2008. A(ANCS N &A D%SCC%_N D&GNF$A D& ARRF`. Re!ista Digital CN%A" 'F> N 12 septiembre?diciembre2008 $araca+ Aragua (eneuela. %SSN9 18@0?411 Depósito &egal9

 pp.200302AR144@ Sitio9 .ceniap.go!.!e.

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