Toxicodinamia y Toxicocinetica

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Toxicodinamia y Toxicocintica de las principales sustancias utilizadas en la industria automotriz

Dra. Pilar Paz Romn

FASES DE LA ACCIN TXICA

FASE DE LA EXPOSICIN

DISPONIBILIDAD QUMICA EN EL AMBIENTE

FASE TOXICOCINTICA

ABSORCIN DISTRIBUCIN BIOTRANSFORMACIN BIOACUMULACIN ELIMINACIN

FASE TOXICODINMICA

INTERACCIN TXICO-RECEPTOR

EFECTO TXICO

EXPOSICIN A UN AGENTE QUMICO

ABSORCIN

TXICO LIBRE

TXICO LIGADOTRANSPORTE

ACUMULACIN

BIOTRANSFORMACIN

ELIMINACIN

SIN CAMBIO

METABOLITOS

TOXICOCINTICAEN PARTICULAR LA FASE TOXICOCINTICA SE REFIERE A LAS CARACTERSTICAS EN LA TRAYECTORIA, TRANSFORMACIN Y TRANSPORTE DE LOS TXICOS EN EL ORGANISMO, DESDE SU INGRESO HASTA SU ELIMINACIN.

TOXICOCINTICATXICO

VA DE ENTRADA

ABSORCIN

CIRCULACIN RGANO BLANCO EXCRECIN TXICO TXICO LIBRE UNIDO A PROTENAS

DEPSITO

BIOTRANSFORMACIN

ABSORCINES EL TRANSPORTE DE UNA SUSTANCIA (TRANSLOCACIN) A TRAVS DE LAS MEMBRANAS Y COMPARTIMIENTOS DEL MEDIO EXTERIOR AL LECHO VASCULAR. MECANISMOS:DIFUSIN PASIVA TRANSPORTE ACTIVO DIFUSIN FACILITADA

ABSORCINLAS VAS DE INGRESO DE LOS TXICOS EN LAS CONDICIONES DEL MEDIO AMBIENTE DE TRABAJO SON PREDOMINANTEMENTE EL APARATO RESPIRATORIO Y EN FORMA SECUNDARIA LA SUPERFICIE EXPUESTA DE PIEL

VARIABLES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN

GASES Y VAPORESSUPERFICIE DE ABSORCIN DISTANCIA DE TRANSLOCACIN PROPIEDADES FISICOQUMICAS VOLATILIDAD COEFICIENTE DE PARTICIN HIDRLISIS (PRODUCTOS NOCIVOS)

VAS DE INGRESO DE TXICOS AL ORGANISMO

SUPERFICIE

DISTANCIA TRANSLOCACIN

ALVEOLO

70 m2

1 micra

PIEL

1.2 m2

100 micras

INTESTINO

200 m2

40 micras

ABSORCIN Cont.LA ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y DEPSITO DE LAS MOLCULAS QUMICAS EN EL APARATO RESPIRATORIO, DEPENDEN DE LAS PROPIEDADES FSICO-QUMICAS DEL TXICO, EN PARTICULAR DEL ESTADO DE AGREGACIN MOLECULAR EN QUE LLEGA AL ESPACIO ALVEOLAR Y DE SU SOLUBILIDAD.

ABSORCIN Cont.PARA LAS PARTCULAS EN ESTADO SLIDO, POLVOS Y HUMOS, TIENE IMPORTANCIA SU TAMAO. EN GENERAL SE RETIENEN EN LAS VAS RESPIRATORIAS SUPERIORES LAS PARTCULAS CON UN DIMETRO MAYOR A 10 MICRAS, DE LAS CUALES UNA PARTE ES EXPELIDA AL EXTERIOR CON LA EXPECTORACIN Y OTRA PORCIN ALCANZA LA PARTE SUPERIOR DEL ESFAGO POR DEGLUCIN RETROFARNGEA DE MOCO, CON POSIBILIDAD DE SER ABSORBIDA POSTERIORMENTE POR VA INTESTINAL (plomo).

ABSORCIN Cont.LAS PARTCULAS MUY PEQUEAS, CON DIMETRO MENOR DE UNA MICRA QUE LLEGAN EN SUSPENSIN AL AIRE ALVEOLAR, GENERALMENTE NO ALCANZAN A DEPOSITARSE SOBRE LA SUPERFICIE DE LOS ALVEOLOS Y SON ARRASTRADAS POR EL FLUJO DE CORRIENTE DEL AIRE EXHALADO, FRACCIN RESPIRABLE, SIN SER ABSORBIDAS. LAS PARTCULAS DE 5 MICRAS EN PROMEDIO, SON LAS QUE MS FCILMENTE SE ABSORBEN.

ABSORCIN Cont.LAS PROPIEDADES DE SOLUBILIDAD DE LOS TXICOS EN LA CAPA LQUIDA DE LA SUPERFICIE ALVEOLAR, DETERMINAN SU CAPACIDAD DE TRANSPORTE A TRAVS DE LA MEMBRANA ALVEOLO CAPILAR Y POR OTRA PARTE, SU NATURALEZA QUMICA, LA CAPACIDAD DE REACCIONAR Y FORMAR PRODUCTOS SECUNDARIOS NOCIVOS, AL EJERCER UN EFECTO IRRITANTE SEVERO SOBRE LA MUCOSA EN LOS DIVERSOS SEGMENTOS EN EL RBOL RESPIRATORIO.

ABSORCIN Cont.EL INGRESO DE TXICOS A TRAVS DE LA PIEL, ES EN GENERAL MENOS EFECTIVA QUE LA RESPIRATORIA, DEBIDO A SU REA DE SUPERFICIE MS REDUCIDA, 1.7 METROS CUADRADOS, Y A UNA MAYOR DISTANCIA DE TRANSLOCACIN, 100 MICRAS. POR OTRA PARTE, EXISTE CIERTA SELECTIVIDAD PARA LA ABSORCIN DE SUSTANCIAS LIPOFLICAS, COMO LOS DISOLVENTES ORGNICOS QUE PENETRAN MS FCILMENTE QUE LOS COMPUESTOS HIDROFLICOS. ENTRE LAS CONDICIONES LABORALES QUE FAVORECEN UN INCREMENTO DE LA ABSORCIN DE LOS TXICOS POR LA PIEL SE MENCIONAN: HIPERHIDROSIS, MACERACIN, MICROTRAUMATISMOS, EFECTO LOCAL DE DISOLVENTES ORGNICOS Y DETERGENTES, AUMENTO DE LA TEMPERATURA DE LA PIEL ENTRE OTROS.

DISTRIBUCINEs el mecanismo mediante el cual el txico llega a su sitio de accin. Depende de mecanismos tanto de la sustancia como del organismo. TXICO - caractersticas fsico-qumicas - grado de unin a las protenas plasmticas - afinidad del txico a los tejidos ORGANISMO - gasto cardaco - circulacin sangunea regional - pH de los lquidos corporales - permeabilidad del endotelio capilar

DISTRIBUCIN Cont.UNA VEZ QUE LOS TXICOS ALCANZAN LA CIRCULACIN SANGUNEA, SE ASOCIAN EN MAYOR PROPORCIN A LAS PROTENAS PLASMTICAS FORMANDO COMPLEJOS DE TXICO Y PROTENA, QUE LES PERMITE VIAJAR A LOS RGANO BLANCO DE TOXICIDAD, EN DONDE SE SEPARAN DE LA FRACCIN PROTICA, PARA SER TRANSPORTADOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS Y ALCANZAR EL INTERIOR DE LAS CLULAS, EN DONDE PRODUCEN EFECTOS NOCIVOS. UNA PEQUEA CANTIDAD DEL TXICO VIAJA EN FORMA LIBRE EN EL PLASMA SANGUNEO. LOS MECANISMOS DE TRANSPORTE SON FUNDAMENTALMENTE DIFUSIN LIBRE O PASIVA Y TRANSPORTE ACTIVO, EN MENOR PROPORCIN POR DIFUSIN FACILITADA Y PINOCITOSIS.

DISTRIBUCIN Cont.Una propiedad que influye en la distribucin de los txicos en el organismo, es el coeficiente de particin, que se refiere a la concentracin que alcanza una sustancia qumica al entrar en contacto con dos fases diferentes, por ejemplo agua y lpido. As, cuando la mayor concentracin se localiza en la fase acuosa se denomina a la sustancia como hidroflica y si es en la fase lpida, se dice que es lipoflica.

ALMACENAMIENTOAlgunos txicos tienen la propiedad de acumularse en mayor cantidad en ciertos tejidos, en donde se depositan en forma inerte o en algunos casos, pueden producir efectos adversos. Cuando se acumulan en forma inerte, suelen liberarse paulatinamente al torrente sanguneo, para ser eliminados posteriormente por las diferentes vas de excrecin, ej: plomo en los canculos de los huesos, insecticidas clorados en grasa corporal, de donde pueden ser movilizados por efecto de la Acidosis o del metabolismo lpido, respectivamente.

DISTRIBUCIN Y ALMACENAMIENTOTRANSPORTE-

PROTENAS PLASMTICAS ERITROCITOS LIBRE EN PLASMA (COEFICIENTE DE PARTICIN)

TROPISMO

ALMACENAMIENTOFORMA INERTE

ALMACENAMIENTO DE TXICOS EN TEJIDOSPROTENAS PLASMTICAS (Albmina) HGADO Y RIN (Ligandina, metalotioneina-cadmio y zinc) TEJIDO ADIPOSO (organoclorados) TEJIDO SEO (fluorados, hidroxiapatita, plomo) BARRERA HEMATOENCEFLICA - No es una barrera para los agentes txicos. - Clulas endoteliales estn ligeramente unidas. - Concentracin protica del LCE es menor. - Liposolubilidad.

TOXICODINMICASe denomina toxicodinmica a la tercera fase de la accin txica de las substancias qumicas y se refiere al modo de accin o mecanismos de interaccin molecular de la sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biolgicos del husped, a partir de las cuales se producen efectos txicos.

FASE TOXICODINMICASE REFIERE AL MECANISMO DE ACCIN TXICA; INICIAL (EFECTO CRTICO) RESPONSABLE DE LESIN ALTERACIONESD BIOQUMICAS Y FUNCIONALES EN LA HISTORIA NATURAL DE LA INTOXICACIN.

APLICACIONES; TRATAMIENTO.

DETECCIN

PRECOZ,

DIAGNSTICO

Y

TOXICODINMICA Cont.Su objetivo esencial es definir el mecanismo de accin txica, es decir, describir la lesin inicial (efecto crtico) responsable de las alteraciones bioqumicas y funcionales que se presentan en la historia natural de la intoxicacin; informacin til en los diversos campos de aplicacin de la toxicologa, para el desarrollo de procedimientos de prevencin, deteccin precoz, diagnstico y tratamiento de intoxicaciones.

INTERFERENCIA CON EL TRANSPORTE DE OXGENO POR LA HEMOGLOBINAA. FORMACIN DE CARBOXIHEMOGLOBINA, B. METAHEMOGLOBINA Y C. HEMLISIS MASIVA. HN N

Fe++

N

N

(C) O Fe++ reductasas Fe+++ (metahemoglobina)

Monxido de Carbono en la Industria AutomotrzDurante el mantenimiento y fusin de los cubilotes (hornos altos verticales) y con ocasin de las perturbaciones de la ventilacin de los procesos. Tambin pueden observarse niveles excesivos en los tneles de enfriamiento y por combustin de material de carbono contenido en los moldes de arena hmeda.

INTERFERENCIA CON EL FUNCIONAMIENTO DE SISTEMAS ENZIMTICOS Es uno de los mecanismos de la accin txica ms importante de los productos qumicos a nivel molecular, por el que se pueden afectar diversas vas metablicas. a) Inhibicin de sistemas enzimticos. Entre las situaciones ms comn es de inhibicin de la actividad enzimtica, se encuentra la producida por metales.

Metales en la Industria AutomotrzEn las operaciones de fusin y colada se producen humos metlicos, humos de plomo en talleres de fundicin de hierro, y de forma generalizada en los de fundicin de latn; los humos de plomo en la fundicin gris provienen de la contaminacin con plomo de la chatarra de hierro utilizada como materia prima. Casi todo el plomo absorbido se une a eritrocitos. Los compuestos alquilo de plomo insolubles en agua se absorben con facilidad a travs de la piel intacta. Su liposolubilidad permiten su acumulacin en sistema nervioso central.

Metales en la Industria AutomotrzLa fraccin libre del plomo difusible en el plasma se distribuye en cerebro, riones, hgado, piel y msculo esqueltico, en donde se intercambia con facilidad. El plomo atraviesa la placenta, por lo que las concentraciones fetales se correlacionan con las maternas. El hueso es el principal sitio de depsito de plomo, en la matrz sea de manera similar al calcio.

Metales en la Industria AutomotrzDentro de las clulas, el plomo se une a los grupos sulfhidrilo e interfiere con mltiples enzimas celulares, como la interferencia con la sntesis del heme para formar la hemoglobina. Tambin se une a membranas mitocondriales e interfiere en la sntesis de protenas y cido nuclico. La vida media del plomo se estima en 5 a 10 aos, se elimina por rin. Las manifestaciones clnicas varan de acuerdo a si es plomo inorgnico u orgnico, intoxicacin aguda o crnica.

TOXICODINMICA Cont.INTERFERENCIA CON LAS FUNCIONES GENERALES DE LA CLULA. El mecanismo ms simple por el cual una sustancia puede alterar las diversas funciones celulares, es por una combinacin directa con grupos activos de la estructura celular.

TOXICODINMICA Cont.Interferencia con las funciones generales de la clula. La accin depresora sobre el sistema nervioso central que ocasionan los disolventes orgnicos y otros compuestos con caractersticas fsico qumicas similares, esta relacionada con su propiedad lipoflica al interferir con la fluidez de la membrana de neuronas centrales.

TOXICODINMICA Cont.Los blancos preferentes de los radicales libre, especies qumicas de gran reactividad, son los cidos grasos insaturados (constituyentes de los fosfolpidos de la membrana) los grupos tioles y los cidos nuclicos cuya desintegracin puede llevar a la muerte celular. Entre las sustancias que ejercen su accin txica por la generacin de radicales libres, se encuentran: tetracloruro de carbono, ozono, dixido de nitrgeno, formaldehdo, fosgeno y el herbicida paraquat.

TOXICODINMICA Cont.INTERFERENCIA CON EL SISTEMA INMUNITARIO. Los productos qumicos de origen industrial sobre El sistema inmunitario pueden ocasionar tres categoras de alteraciones; inmunodepresin (dioxinas, bifenilos policlorados, asbesto y derivados del etano), inmuno estimulacin (benceno) y afecciones alrgicas (diisocianato de tolueno, metales, otros).

DIISOCIANATO DE TOLUENO EN LA INDUSTRIA AUTOMOTRZLos sistemas de poliuretano para piezas de carroceras o asientos con espuma. El moldeo de espuma de poliuretano plantea graves problemas de sensibilizacin respiratoria por inhalacin de monmero de diisocianato de tolueno, las molestias persisten en operaciones que cumplen los lmites mximos permisibles.

TOXICODINMICA Cont.Irritacin qumica directa de los tejidos. Varios tipos de sustancias destruyen la organizacin y la capacidad funcional de las membranas celulares, las partculas subcelulares y las protenas. En general reaccionan directamente con los tejidos en los sitios de primer contacto con el organismo; mucosas (ocular, nasal, farngea, bronquial, alveolar) y piel. Ej: gas cloro, vapor de formaldehdo, bixido de azufre, bixido de nitrgeno y ozono.

FORMALDEHIDOEn la industria automotrz pueden usarse resinas termoestables de fenolformaldehdo mezcladas con arena, esta mezcla se vierte en una caja que tiene una cavidad con la forma deseada. La exposicin a vapores de formaldehdo causa irritacin directa de piel y vas respiratorias. Se absorbe por inhalacin, ingestin o absorcin drmica.

FORMALDEHIDOEl formaldehdo interacta con macromolculas como DNA, RNA y protenas, (potencialmente cancergeno de pulmn). Casi todo el formaldehdo se convierte en CO2, se elimina por orina. En la mayora de las personas ocurre irritacin directa de ojos, narz y garganta a 0.1 a 3 ppm. Con 10 a 20 ppm se presentan tos, disnea y opresin torcica. De 50 a 100 ppm favorece edema pulmonar, neumonitis o muerte.

POLVO DE SLICE EN LA INDUSTRIA AUTOMOTRZEn las operaciones de acabado, desmoldeo por vibracin y extraccin, moldeo y confeccin de machos (pieza que va al interior del molde), y en el mantenimiento del sistema de arena y del departamento de fundicin, se encuentra polvo de slice. La exposicin al slice puede producir neumoconiosis (acumulacin de polvo en el pulmn).

POLVO DE SLICE EN LA INDUSTRIA AUTOMOTRZPuede ocasionar tres patrones de enfermedad: 1) silicosis simple crnica, la cual aparece despus de 10 aos o ms de exposicin a polvo respirable con menos de 30% de cuarzo. 2) silicosis subaguda-acelerada, la cual se presenta por lo general despus de exposiciones cortas e intensas, 2 a 5 aos. y 3) silicosis aguda, despus de la exposicin intensa a polvo fino por varios meses.

POLVO DE SLICE EN LA INDUSTRIA AUTOMOTRZEn la patognesis de la silicosis, los macrfagos tienen un papel importante pues ingieren al slice inhalado, liberando citocinas y estimulando a los linfocitos T, que a su vez reclutan monocitosmacrfagos, ms citocinas, proliferacin de fibroblastos y produccin aumentada de colgena, con la consecuente fibrosis pulmonar.

TOXICODINMICA Cont.La clasificacin del mecanismo de accin predominante de una sustancia qumica en un solo proceso o sitio de accin, no excluye la posibilidad de otras acciones diferentes simultneas. La accin primaria de una sustancia txica puede generar una cadena de reacciones secundarias o independientemente producir modificaciones lgicas colaterales, que pueden dar lugar a diversos tipos de efectos txicos.

BIOTRANSFORMACINTRANSFORMACIONES QUMICAS EN LA ESTRUCTURA ORIGINAL POR ACCIN DE PROCESOS METABLICOS MICROSOMALES O NO MICROSOMALES.

BIOTRANSFORMACIN MICROSOMALFASE I O PRESNTESIS (OXIDACIN, REDUCCIN, HIDRLISIS) FASE II O SNTESIS (CONJUGACIN GLUCURNICA, SULFO, etc.) ACCIN FINAL; OXGENO AL TXICO INVASOR (Hidrosolubles)

AUMENTO DE POLARIDAD

EXCRECINLos agentes txicos son eliminados del organismo por diferentes vas, sin embargo el rin es el rgano ms importante de este proceso. En el caso de los compuestos gaseosos o voltiles los ms importantes son los pulmones.

EXCRECIN Cont.Eliminacin por va renal.Los agentes txicos polares son hidrosolubles, se filtran por el glomrulo, concentrados en los tbulos y eliminados por la orina. Dependen de: - filtracin glomerular - gasto cardiaco (aporte sanguneo al rin) - concentracin del agente txico en plasma. - dosis - absorcin - unin a protenas - polaridad del txico - pH del medio (porcin del glomrulo renal).

EXCRECIN Cont.Eliminacin por tracto gastrointestinal.No absorcin del txico ingerido. Excrecin biliar. - Gran afinidad protica. - Circulacin enteroheptica. - Liposolubilidad. - Aumento del tiempo en el que el txico est en el organismo. Excrecin intestinal. - Flora bacteriana normal.

EXCRECIN Cont.Otras vas de eliminacin.Lquido cerebroespinal. Secreciones. - Leche - Sudor - Saliva

EXCRECIN

VIA RESPIRATORIA: SUSTANCIAS VOLTILES

VIA RENAL: LA MAYOR PARTE DE LOS TXICOS

VIA BILIAR: ANIONES, CATIONES Y MOLCULAS DE PESO MOLECULAR SUPERIOR A 300 CICLO ENTEROHEPTICO

TRANSFERENCIA DEL AGENTE QUMICO Y SITIOS DE ACCINAGENTE QUMICO (AMBIENTE) ABSORCIN MONITOREO AMBIENTAL

AGENTE QUMICO (ORGANISMO) DISTRIBUCIN BIOTRANSFORMACIN

MONITOREO BIOLGICO EXPOSICIN

METABOLITOS ACTIVOS E INACTIVOS

MONITOREO BIOLGICO EFECTO

EFECTOS TXICOS LESIONES PRECLNICAS

VIGILANCIA DE LA SALUD

ESPECTRO DE EFECTOS TXICOS

EFECTOS LOCALES EFECTOS INMEDIATOS EFECTOS REVERSIBLES HIPERSENSIBILIDAD ESTRUCTURALMENTE ESPECFICOS

VS VS VS VS

EFECTOS SISTMICOS EFECTOS TARDOS EFECTOS IRREVERSIBLES HIPERSUSCEPTIBILIDAD ESTRUCTURALMENTE INESPECFICOS

VS