Toxicodermias. Dra. María Angélica Marinovic

Toxicodermias

Dra. María Angélica Marinovic

Unidad de Inmunología y Alergias

Clínica Santa Maria

Santiago - Chile

Toxicodermias

Reacción Adversa a Fármacos

que compromete la piel

• Reacciones de tipo B: no dosis

dependiente e impredecibles Reacciones de Hipersensibilidad a fármacos

Epidemiología

• Las reacciones cutáneas están dentro de

las reacciones adversas a drogas más

frecuentes.

• Tasa 10 casos / 1000 nuevos usuarios

Anticonvulsivantes aromáticos:

hasta 100 casos/ 1000 nuevos usuarios.

Stern R. N Engl J Med 2012; 366; 1292

Toxicodermias

Corresponden a reacciones de HS retardada

• Pueden ser desencadenadas por cualquier droga

• Mecanismo inmunológico involucra a células T

• Gran espectro de manifestaciones clínicas

Pichler W et al. Med Clin N AM 2010: 94

Reacciones de HS Retardada

• El compromiso cutáneo puede

orientar a compromiso de órganos

internos

• El reconocimiento precoz de estos

signos puede iniciar acciones

inmediatas tendientes a prevenir

reacciones más severas.

• Inicio > 1h después de la última administración de la droga

• Tiempo de recuperación: varios días a semanas

• Letalidad: hasta un 25%

Schnyder B. Med Clin N Am 2010

Kano Y. Immunol Allergy clin N Am 2009; 29: 481

Gómez E. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4 (5)

Distribución de reacciones tardías por

drogas EMP

Urtcaria SDRIFE

EFD

Angioedema

Bircher A. Med Clin N Am 2010;94

Cronología de reacciones por drogas

Bircher A. Med Clin N Am 2010;94

Cronología y

manifestaciones clínicas

Cuadro clínico Cronología Morfología y

de inicio localización

Exantema Máculas,papulas

confluentes

Maculopapular Inicio: 6 - 24 h Descamación

Peak: 48 - 72 h Tronco, extremidades

Resolución: 5 - 7 d proximal

Diseminación

Erupción fija Máculas eritemato violáceas o

Inicio: 0.5 - 8 h placas , bula central, erosiones

Resolución: 3-5 d Hiperpigmentación, ardor, prurito

Fija ( idéntica)

Localización acral, mucosas

Cuadro clínico Cronología Morfología y

de inicio localización

Exantema Eritema confluente

Pustular 6-h - 48 h Pústulas no foliculares

(AGEP) Resolución 5 -7 d puntiformes

Descamación masiva

Pliegues, tronco

Diseminación

Exantema Máculas, bulas, epidermolisis

vesículo 24 - 48 h Mucositis

bulosos Resolución: 14 - 21 d Doloroso

Tronco, cara, diseminación

Bircher A. Med Clin N Am 2010; 94

Intervalo de reacción

• 15 días Carbamazepina

• 17 días Fenobarbital

• 20 días Allopurinol

• 24 días Fenitoína

• 30 semanas: Acido valproico, IECA,

Bloqueadores de canales de Calcio

Mockenhaupt M. en Pichler W: Drug

Hypersensitivity 2007

• Drogas administradas por años son muy

improbables como causa de alergia

• Pueden aparecer si estas drogas se suspenden

y se re administran o al incrementar la dosis

• Eosinofilia durante la fase aguda de reacción

no inmediata orienta a reacción alérgica

Tipos de lesiones

Exantemas mediados por HS

tipo IV

Lesiones target

Lesiones target

Target típico Target atípico

Scherer K. Med Clin N Am 2010; 94

Exantema fijo por drogas

Exantema fijo por noscapina

Ishiguro E. Journal of Dermatology 2011

Exantema MP por Amoxicilina

Exantema maculopapular

Exantema maculopapular por

hidralazina

Eritrodermia y bulas por

insulina

Vasculitis por diclofenaco

Síndrome de Stevens Johnson

por Lamotrigina

Clasificación de exantemas

bulosos

Torres MJ, Blanca M. J Investig Allergol Clin Iimmunol

2009; 19 (2).

Diagnóstico

• Descripción de la morfología de la lesión

• Compromiso mucosas

• Distribución

• Drogas: dosis, vía de administración,

tiempo de exposición

• Patología concomitante

Características de las

principales farmacodermias

SDRIFE

• Exantema MP simétrico flexural.

• Eritema bien definido area genital y

perianal

• Puede descamarse

• Sin síntomas sistémicos

• Laboratorio normal

• Causa más frecuente: Aminopenicilinas


SDRIFE


DRESS

• Inicio entre 2 semanas hasta 6 meses

• Rash maculopapular

• Síntomas prolongados post suspensión

• Fiebre >38°C

• Alt. Hepáticas o renales

• Alt. Hematol: leucocitosis ,linfocitos atípicos y/o

eosinofilia

• Linfadenopatías

• Reactivación VH6; VHS, VEB, CMV

Kano Y, Shiohara T. Immunol Clin N Am 2009;29

Bocquet H et al .Semin Cutan Med Surg 1996:15

Arden-Jones M. Br J Clin Pharmacol 2011; 71 (5)

Exantema maculopapular

DRESS evolución

Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3

Edema centrofacial

Kano Y. Med Clin N Am 2010; 94

DRESS

• Incidencia 1/1000- 1/10000 exposiciones

• Tendencia familiar (CBZ)

• Efecto inmunomodulador sobre LB:

disminución de Inmunoglobulinas séricas

y de Linfocitos B circulantes

AGEP

• Inicio < 3 días desde inicio fármaco

• Pústulas no foliculares estériles

• Base eritematosa

• Acentuación en pliegues

• Edema facial

• Raro compromiso de mucosas

• Fiebre > 38.5°C

• Leucocitosis y neutrofilia

• 50% asociado a fármacos


AGEP

Mockenhaupt M. Hautartz 2005: 56: 24-31

Sd. de Stevens Johnson/ NET

• Inicio 4 - 21 días desde el inicio del fármaco

• Inicialmente rash maculo eritematoso, exantema

en tronco, lesiones planas.

• Lesiones ampollares, lesiones en target atípicas

• Signo de Nikolsky +

• Compromiso de mucosas

• Fiebre > 38.5°C

• Leucopenia

• 80% asociado a fármacos


SSJ por AINES

NET

Hoger P.

SSJ/ NET

Score > 2 Se recomienda ingreso a UTI

Ardern –Jones. Br J Clin Pharmacol 2011; 71(5)

Reacciones de Flare up

Pichler W. Journal of Dermatology 2011

Signos de severidad

• Síntomas prolongados después de discontinuar la droga

• Dolor o ardor cutáneo

• Lesiones bulosas, signo de Nikolsky

• Lesiones hemorrágicas necrotizantes

• Compromiso > 1 mucosa

• Edema facial o edema difuso eritematoso

Schnyder B. Med Clin N Am 2010; 4: 665-679

Scherer K Med Clin N Am 2010;; 94; 681

Signos de severidad

• Exantema confluente o extendido

• Exantema de progresión rápida

• Eosinofilia > 1500/ mm

• Fiebre > 38.5 °C

• Compromiso hepático

Schnyder B Med Clin N Am 2010

Stern R. N Engl J Med 2012; 366: 2492

Signos de severidad

Scherer K . Med Clin N Am 2010: 94; 681

Test diagnósticos

Valor de los TC según tipo de lesión

Test Parche Prick Test IDR

Exantema MP Util Antes de IDR Lectura 20min

Lectura tardía y 24 - 48 h

SDRIFE Util ? ?

Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94

Romano A.J Allergy Clin Immunol 2011; 127


AGEP Util ? ?

Lectura 96h

Exantema Util

Fijo en área afectada ? ?

DRESS Util Poco ?

valor riesgoso

Modificado de Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94


Vasculitis NO NO NO

SSJ

NET Poco positivo NO Riesgoso

Realizar en área

afectada

Barbaud A. Clin Med N Am 2010;94

Test de parche

Test de parche

VPN: 91.4% en general

y cercano al 100% para

β lactámicos

Romano A. Arch Dis Child 1997; 76

Ponvert C. Allergy 2007; 62

Romano A. J Allergy Clin Immunol 2011; 127

¿Cuándo realizar los Test

cutáneos ?

Después de la

resolución de los síntomas, clearance de la

droga causal y los antihistamínicos.

• 3 semanas - 3 meses.

Brockow K et al. Allergy 2002; 57

Test In Vitro

Test de Transformación de

Linfocitos:

• Un test positivo sólo indica que el paciente

está sensibilizado a ese fármaco.

• S: 60-85% E: 85%

Aún no validado.

Gómez E. Torres M.J. Allergy Asthma Immunol Res. 2012; 4(5)

ELISPOT

• Producción de citoquinas por un linfocito T estimulado por un alergeno específico

• Util en evaluación de:

- Rash MP por Amoxicilina

- DRESS

• Buena correlación con los test de parche

Romano A et al. J Allergy Clin Immunol 2011; 127

Prueba de Provocación:

Gold Standard diagnóstico

El Valor Predictivo depende del tipo de reacción y del tipo de droga.

Prueba de Provocación

Indicaciones

Excluir HS

Elegir droga alternativa

Excluir reactividad cruzada

Test in vivo e in vitro negativos

Contraindicaciones

SSJ/ NET

AGEP

DRESS

Vasculitis sistémica

Embarazo

Gómez E.Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4(5)

Torres M. J Investig Allergol Clin Immunol 2009; 19(2)

Diagnóstico diferencial

• Infecciones virales y bacterianas

• Enfermedades del tejido conectivo

• Pseudo linfomas

• Linfoma cutáneo

• Reacciones de injerto versus huésped

• Toxicidad cutánea ( QT)

Manejo de toxicodermias

• Identificar y eliminar el fármaco causal

• Hospitalizar

• Antihistamínicos sedantes

• En SSJ y NET uso precoz de corticoides

sistémicos o ciclosporina reduce mortalidad

• Evaluación Oftalmológica


Sekula P. Pharmacoepidemiol Saf Drug 2012; 19

Valeyrie-Allanore L.Br J Dermatol 2010; 163

• Evidencia actual sugiere que el uso de IGIV en dosis de 2-3 g/kg/ total es probablemente eficaz si se inicia precozmente en el curso de la enfermedad.

• En contra: costo elevado

Worswick S. Dermatologic Therapy 2011; 24

Molgó M. Rev Med Chile 2009; 137

IGIV en SSJ/ NET

Anti TNF en NET

• Reportes de casos aislados en pacientes con NET rebeldes a Corticoides

Infliximab 5mg/kg han demostrado cese de la enfermedad en 24 hrs y re epitelización en 1 semana.

Fleisher M. Br J Dermatol 2002; 146

Hunger R.J Allergy Clin Immunol 2005; 116

Al Shouli S. Acta Derm Venerol 2005;85

Wojtkiewicz A. Acta Derm Venerol 2008;88

Gubenilli E. J Dermatol 2009;36

Sadighha A.Int J Dermatol 2009; 48

IGIV en DRESS • Consenso de expertos Sociedad Francesa de

Dermatología:

Signos de severidad :PDN 1 mg/ kg/día

Riesgo vital ( SAM, hepatitis, IR,IRA ): CS+ IGIV 2g/kg en 5 días.

IGIV:

Tto de hipogammaglobulinemia

Efecto antiinflamatorio

Criado PR. An Bras Dermatol 2012; 87(3)

Descamps V. An Dermatol Venereol 2010; 137

DRESS

• Reporte de casos de DRESS asociados a anticonvulsivantes rebeldes a tto con Cs.

• IGIV 1gr/kg/ día por 5 días

Comfere N.J Am Acad Dermatol 2011;66 (6)

Santos RP. Pediatr Infect Dis J 2007; 26 (11)

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