TOXICOCINÉTICA II Parte 28-08-09. Dr. Francisco Alvarado Gabriela Leal

Absorción en Tracto Gastrointestintal (TGI)

Es importante para el área de la farmacia porque la mayoría de los medicamentos se consumen por vía oral. Aquí es donde los procesos de la vía LABME están más presentes.

La vía GI es muy importante en niños porque todo se lo llevan a la boca, en adolescentes por los intentos de suicidio (autoeliminación) y en los adultos mayores porque están sujetos a muchos errores de medicación (polimedicación).

La barrera del TGI es más complicada en comparación con la encontrada en otros lugares, por ejemplo, en los pulmones; así todos los factores que afectan la penetración en barreras son importantes (tamaño, estructura, carga, lipofilicidad, etc.).

En cuanto a absorción, las bases se van a absorber en intestino y los ácidos en el estómago, lo cual puede estar muy ligado a los efectos tóxicos. La vía sublingual es muy importante en algunos medicamentos, como la nitroglicerina, que tiene una alta absorción. También hay absorción rectal, por donde se utilizan los supositorios. Además, hay moléculas transportadoras específicas y hay algunas sustancias que van a compartir transportadores, por ejemplo el 5-Fluorouracilo, el cual es un medicamento quimioterapéutico que va a compartir el transportador de las pirimidinas (timina, citosina y uracilo). También el talio (metal tóxico), el cobalto y el manganeso van a compartir el transportador del hierro, y el plomo va a compartir el del calcio. Asimismo, los OAT y los OCT van a tener un papel importante. En TGI van a haber algunos, como los ABC principalmente, que son en contra de gradiente, debido a que el gradiente va a estar en el lumen intestinal y cuando los compuestos pasen al enterocito, los ABC van a sacarlos en contra del gradiente. Al contrario, van a haber unos específicos que más bien van a transportarlos hacia adentro, como los OAT y OCT, que transportan moléculas, iones y básicamente cualquier cosa. Además, la concentración de los receptores y transportadores que haya en estómago o intestino va a variar mucho, lo que ocasiona muchos efectos tóxicos.

El hecho de que los metales pesados comparten transportadores de cationes endógenos va a provocar que, por ejemplo el plomo, se absorba en un 10%, el manganeso en un 4% y las sales de cromo (muy tóxicas) en un 1%; la absorción a nivel sistémica es muy amplia. Pero las partículas no se van a absorber mucho en TGI, como el plomo puro, que es un compuesto líquido que casi no se va a absorber. Entonces hay compuestos iónicos que se van a absorber muy fácilmente: en este ejemplo se absorbe la forma no ionizada y al pasar la membrana se vuelve a ionizar. Se ve un ácido y una base orgánica y los pH a los que se pueden absorber.

Están Pralidoxime y Paraquat, que son cationes orgánicos que son fácilmente absorbidos; son sustancias sumamente específicas.

Distribución

Es otro problema importante con los agentes tóxicos porque eventualmente un compuesto químico va a llegar prácticamente a cualquier parte del cuerpo.

Volumen de distribución (Vd): el volumen en el que una cantidad determinada de una droga necesitará estar uniformemente disuelta para producir una concentración observable en sangre.

El alcohol se distribuye en casi toda el agua corporal, por lo que su Vd va estar entre 0,5 y 0,7 L/Kg. **Distribución del agua en el cuerpo:

Ganong (2006) Fisiología

Médica

Procesos de distribución: Difusión pasiva A través de poros en el lecho capilar

(fenestraciones de capilares en el epitelio glomerular)

Pinocitosis Transporte activo, etc.

La distribución y la acumulación de los compuestos son muy importantes porque si la vida media del compuesto es muy larga y se administra en intervalos bastante separados, entonces no se va a acumular en el cuerpo. Sin embargo, cuando el agente tiene la vida más corta y es administrado constantemente se va a dar acumulación. Tal vez la 1era dosis (sólo una dosis) no sea tóxica, pero porque se esté administrando constantemente va a provocar acumulación y por ende, efectos tóxicos.

Para que tenga acción tiene que estar dentro del rango terapéutico. Hay sustancias cuyo rango terapéutico está muy cercano al rango tóxico, como la digoxina.

Almacenamiento

Las proteínas plasmáticas son esenciales. La albúmina es la más importante, que va a ligar casi cualquier cosa. Sin embargo, hay muchas otras como la transferrina, específica para el hierro; el fibrinógeno, que se utiliza para la coagulación y ayuda a transportar sustancias en plasma, y las lipoproteínas, que ayudan a transportar el DDT.

Las uniones entre las proteínas y las sustancias son sumamente variadas. Dependiendo del compuesto, pueden ser uniones iónicas, formación de puentes de hidrógeno, uniones hidrofóbicas o fuerzas de van der Waals.

Las proteínas plasmáticas afectan: La concentración del medicamento La distribución Tiempo de vida media

Saturación Desplazamiento

La concentración de la forma libre, la que no está unida a proteínas, es la que va a tener la acción. Si el compuesto está unido a proteínas y requiere un proceso de disociación para poder eliminarse, implica que si está altamente unido a proteínas, va a provocar que tenga una vida media más larga. Además, en cuanto a la importancia de la saturación, hay drogas que tienen una unión a proteínas más fuerte que otras. Así, si a un paciente que tiene una droga antidiabética le administramos sulfonamida, la droga antidiabética se va a

Agua corporal 60% del peso corporal

Líquido intracelular 40%

Líquido extracelular 20%Líquido intersticial 15%

Plasma 5%

liberar y va a tener un coma hipoglicémico, el cual va a ser como un efecto tóxico del aumento en la concentración libre en plasma.

El hígado y los riñones tienen una alta fijación para sustancias específicas. Por ejemplo, el plomo luego de 30 min de que se administra al paciente, tiene una concentración 50 veces mayor en hígado que en plasma. Esto se debe a todas las proteínas que comparten y todos los mecanismos de introducción que tiene el hígado para facilitar la eliminación de los compuestos tóxicos.

El tejido adiposo también es muy importante, debido a que todas las sustancias que son altamente lipofílicas se van a distribuir más en el mismo, y corresponde del 20-50% del peso corporal total. Por ello, hay gran distribución en tejido adiposo y es importante porque cuando aumenta la tasa metabólica y el consumo de lípidos por parte del metabolismo, se van a liberar todos los compuestos que se habían almacenado ahí de forma crónica.

El hueso es otro lugar muy importante para el almacenamiento. Los bifosfonatos que se utilizan para la osteoporosis se acumulan en hueso porque tienen afinidad por la matriz ósea. Hay muchas sustancias que sustituyen el calcio en la matriz ósea, como es el caso de algunos metales, que van a difundir hasta la hydroxiapatita, unirse a la superficie y sustituir el calcio. Entonces el hueso puede ser un depósito muy importante y la liberación de esos compuestos va a ser muy lenta por la homeostasis ósea.

Biotransformación

Transformación a moléculas más polares Aumento de PM y tamaño para facilitar la excreción, dependiendo del lugar donde se esté

trabajando. Se facilita la excreción Disminución de vida media, reduciendo la actividad de los compuestos que se están administrando. Reducción del tiempo de exposición Evita acumulación en el cuerpo, ya que si se tiene un compuesto muy lipófilo que se acumula en

tejido adiposo y se le agregan muchos grupos OH-, esto va a impedir que difunda a tejido adiposo. Se altera la actividad biológica y su duración, a pesar de que hay compuestos que el metabolismo

más bien lo que hace es activarlos.

Biotransformación del benceno

El benceno es un compuesto muy hidrófobo, por lo que por reacciones de fase 1 pasa a fenol y por la fase 2 se va a conjugar para formar fenilsulfato, el cual va a ser eliminado con más facilidad, principalmente en orina.

En el ejemplo hay reacciones de fase 1 y 2, e inclusive pueden haber reacciones de fase 3, que pueden ser conjugaciones posteriores a que ya se haya realizado una conjugación.

Asimismo, el metabolismo es importante porque no solo inactiva las sustancias, disminuye su vida media o reduce tiempo de exposición, sino que hay sustancias que se pueden llegar a activar. Es

fundamental saber que el metabolismo puede convertir las sustancias en otras sustancias tóxicas. Este es el caso del acetaminofén, el cual se considera un compuesto benigno y es ampliamente utilizado, que puede provocar toxicidad hepática. Las reacciones de fase 1 del metabolismo lo van a convertir en un metabolito llamado NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina), cuando falta glutatión se va a unir a macromoléculas y va a causar graves daños en los hepatocitos.

Reacciones de fase 1

En las reacciones de oxidación las más importantes son las del CYP450. Los citocromos más importantes son CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4, los cuales van a jugar un papel fundamental en el metabolismo de medicamentos.

Reacciones de fase 2

La reacción de la glutatión transferasa es muy importante para evitar la toxicidad del metabolito del acetaminofén (NAPQI), ya que cuando esta enzima se acaba es cuando el NAPQI empieza a conjugarse con otras macromoléculas y aumentar el estrés oxidativo de la célula.

Resumen: Biotransformación

1. Las enzimas son poco específicas: no hay una enzima específica para cada medicamento o sustancia tóxica, sino que son genéricas como los citocromos.2. Hay múltiples rutas metabólicas: una misma sustancia puede ser metabolizada de distintas formas.3. Hay múltiples pasos secuenciales: como el benceno pasa a fenol y de ahí pasa a fenilsulfato.4. Velocidad variable: depende de la inducción enzimática, del perfil farmacogenómico de la persona y por ejemplo, que hay metabolizadores lentos del alcohol (como las personas de descendencia asiática).5. Desintoxicación

Intoxicación vrs. Desintoxicación

Velocidad de reacción Disponibilidad de cofactores: como en el caso del acetaminofén, ya que si hay mucho glutatión se

metaboliza y elimina, pero si hace falta es cuando se dan los efectos tóxicos del metabolito. Disponibilidad de agentes protectores Saturabilidad: las reacciones de fase 1 son saturables.

Polimorfismo genético Inducción o inhibición enzimática: los citocromos pueden ser inducidos, lo que evita que la gente

que toma mucho alcohol se emborrache. Especie animal Tejido Dieta Edad Enfermedad Sexo

Es importante recordar que la concentración de algunos citocromos es diferente de acuerdo con el tejido que se esté utilizando.

Un agente químico puede producir:

Un efecto tóxico directamente Un metabolito estable que luego es excretado Un metabolito estable que produce un metabolito tóxico, que va a producir el efecto tóxico Un metabolito estable que tenga un efecto tóxico como tal y llegue a alterar procesos metabólicos Un metabolito tóxico o reactivo que sea conjugado con agentes protectores, como el glutatión, y que se produzca un metabolito estable que luego es excretado Un metabolito tóxico o reactivo que produzca reacciones en órganos específicos y provoque necrosis, apoptosis, efecto antigenético, daño al ADN (mutación y/o cáncer), teratogénesis, daño a órgano blanco, etc.

Otro asunto importante es que se van a producir diferentes especies que son sumamente reactivas, por ejemplo los electrófilos. El acetaldehído, que es un metabolito del etanol va a tener un efecto electrófilo que va a provocar daño hepático (es el que provoca la goma). El acilglucurónido, que es un metabolito del diclofenaco, también produce daño hepático; por ello se da aumento de las enzimas hepáticas. El NAPQI, metabolito del acetaminofén, va a producir necrosis a nivel hepático (no apoptosis). El tamoxifeno tiene un carbocatión reactivo que va a producir cáncer.

Muchos de estos efectos van a depender de la dosis, de la vía de administración, de la concentración y muchos otros factores.

Otro ejemplo es la isoniazida, el cual va a producir la hidrazina, que es un nucleófilo (en la presentación aparece neutrófilo) que también va a producir daño.

También están los radicales libres, como en el caso del Paraquat, que va a provocar la formación de un radical libre, el cual va a alterar completamente el balance oxidativo de la célula. Las células entran en estado de estrés oxidativo cuando no logran estabilizarse mediante mecanismos de estabilización; este estado ocasiona patologías en áreas específicas. Al ver toxicidad celular se verán los mecanismos compensatorios que tiene la célula para evitar la muerte celular por este tipo de reacción.

Toxicidad de los metabolitos intermedios

Unión covalente a proteínas Oxidación de grupos sulfidrilos, que es lo que

hace el NAPQI Destrucción de enzimas Peroxidación lipídica Oxidación de proteínas Aductos de ADN, importante en la parte de

mutagénesis y carcinogénesis

Aductos inmunogénicos Disminución de glutatión Disminución de cofactores, como NADP, NADPH,

FADH2

Inhibición enzimática: el cianuro a nivel celular lo que hace es descontrolar la cadena oxidativa por inhibición enzimática

Aductos de ADN se presentan cuando los metabolitos se unen al ADN (sólo uniones, no implica que se forman pedazos de ADN), provocando inhibición de la transcripción.En biología, un aducto es un complejo que se forma cuando un compuesto químico se une a una molécula biológica, como ADN o proteínas. Fuente: GreenFacts

Excreción

Excreción Renal

Filtración Reabsorción: es principal para moléculas endógenas, como las proteínas, que han sido filtradas en el glomérulo por su transformación a aminoácidos, o moléculas como la glucosa (GLUT-4) y el agua (acuaporinas), e iones (Na+). Secreción: es el proceso principal para los xenobióticos, ya que no son filtrados por ser moléculas muy grandes y es difícil que pasen a través de las fenestraciones en los capilares glomerulares.

En los procesos de secreción van a estar involucrados receptores y transportadores como OAT, OCT y ABC, que en este caso estarían en la parte luminal del túbulo para poder secretar los compuestos.

Procesos principales:

Filtración en el glomérulo principalmente. Difusión para muchas sustancias que no requieren transportadores, sino que pasan por difusión pasiva

del plasma directamente al lumen tubular. Transporte activo por los ABC.

La excreción por los ATB, que eliminan el compuesto al lumen glomerular. En la reabsorción hay también otros de estos involucrados, aparte de las acuaporinas, los GLUT, etc. La secreción se da en la parte luminal del túbulo para excretar los compuestos, pero hay otros que son principalmente los OAT y OCT, que son más genéricos y no tan específicos como los ABC, que están involucrados en la reabsorción. Se puede ver que la nomenclatura como Oat 5, Oatp 1a1, son más desconocidos, y tal vez alguno de estos

nosotros los conozcamos como acuaporinas o sean canales específicos, que tienen esta nomenclatura para clasificarlos dentro de la familia de los OAT, OCT, Solute carriers o ABC.

Es importante ver las sustancias que por estos transportadores se van a acumular en lumen glomerular, lo que ocasiona que sean nefrotóxicos.

Excreción biliar

Va a estar sujeta al transporte portal, por lo que muchos compuestos pueden entrar en circulación entero-hepática y el ciclo de eliminación-absorción es lo que puede ocasionar daño en el hígado o a nivel de TGI. Este proceso es mayoritariamente activo, dependiente de la carga, peso molecular, de la microflora presente a nivel intestinal, ya que si un compuesto sufre este proceso pero hay muchas bacterias que lo van a metabolizar, eventualmente el ciclo no se va a dar y el compuesto va a ser completamente eliminado.

En la tabla se muestran algunos compuestos con su respectivo peso molecular y los % de eliminación en orina y en heces. Por ejemplo, el bifenil con PM de 154 es eliminado 80% en orina y 20% en heces. El PM es bastante importante para determinar si un compuesto es eliminado por vía renal o urinaria.

Excreción pulmonar: es otra vía importante, por eso sirven los alcoholímetros. Los compuestos que se van a eliminar en riñón son volátiles y los que pasen fácilmente por difusión pasiva a través de la membrana. Asimismo, es importante la diferencia en concentraciones porque al estar constantemente inspirando y espirando, las concentraciones a nivel alveolar también van a cambiar constantemente y facilita que se excreten los compuestos a nivel pulmonar.

Excreción por leche: expone a los neonatos a distintos compuestos tóxicos que pueden ser secretados por esta vía. Uno de los componentes más importantes de la leche materna es la grasa, por ello los compuestos que se excretan por leche son los liposolubles; por ejemplo, el DDT y fluoxetina, que pueden usar las mujeres con depresión en lactancia, donde hay que evaluar riesgo-beneficio de darle tratamiento a la madre y valorar la toxicidad que pueda presentarse tanto en la madre como en el niño.

Otras vías: Sudor Semen: se pueden pasar mutaciones genéticas

Lágrimas Saliva

En cuanto al sudor, se puede notar que las personas que tomaban cápsulas de ajo, que son buenas para el cuerpo y el organismo, huelen a ajo; también sucede con la tiamina, el cuerpo excreta un olor característico. Las personas con diabetes en un estado muy avanzado y presentan cetoacidosis, huelen como a frutas malas porque eso sale en el sudor y en el aire que se espira.

POBLACIONES ESPECIALES

Mujeres embarazadasEn el embarazo hay una variedad de cambios físicos, metabólicos y hormonales. En la tabla se puede

observar la gran cantidad de agentes que pueden causar daño al feto y los que pueden ser teratogénicos: amiodarona, andrógenos, agentes alquilantes, cocaína, corticosteriodes, diazepam, fluconazol, indometacina, plomo, litio… Resalta el caso de la talidomida.

Las etapas iniciales y finales del embarazo son muy diferentes, por eso es que hay agentes que van a ser tóxicos o teratogénicos en etapas iniciales y otros en las finales. Esto no sólo depende del feto y el desarrollo, sino también de las condiciones que tenga la madre específicamente.

En las etapas iniciales del embarazo aumentan las reservas de grasa, lo que provoca un aumento en el Vd. En las etapas finales se da un aumento en la liberación de lípidos, entonces si una mujer se expone a un agente que se acumula en grasa en las etapas iniciales, en las etapas finales cuando los adipositos empiecen a exportar sus

lípidos y disminuya la concentración de lípidos en el tejido respectivo, todo el agente se va a liberar y van a aumentar las concentraciones plasmáticas, lo que puede llegar a ser tóxico. Probablemente una exposición crónica que fue en dosis muy bajas, en que el 90% del agente se acumuló en tejido graso, en las etapas finales va a ser liberado y es cuando pueden presentarse problemas.

Además, en las etapas iniciales, al aumentarse el Vd una dosis baja de algunos tóxicos, también va a producir concentraciones bajas. Por ejemplo, una dosis de 2 mg que se le da a una mujer que no está gestando alcanza concentraciones de 10 pg/mL, en una mujer embarazada va a alcanzar concentraciones menores. Esto es beneficioso en cuanto a que las concentraciones es muchas veces lo que define la toxicidad de los compuestos.

En las condiciones generales hay disminución del vaciado gástrico, lo que provoca la disminución de la absorción de medicamentos que se absorben principalmente en intestino. Al disminuirse la motilidad intestinal aumenta la absorción en intestino. Con la disminución de albúmina hay concentraciones plasmáticas libres mayores. El aumento del flujo sanguíneo renal incrementa la excreción. Con el aumento del gasto cardiaco (GC) se influye directamente en el aumento del flujo sanguíneo renal, porque del GC (5 L/min) se va como 20-25% a los riñones.

En las etapas finales disminuye el metabolismo hepático, lo que es importante al haber compuestos que son tóxicos al no ser metabolizados. Además, esto involucra directamente un aumento de la vida media de los compuestos. También afecta los medicamentos que se administran como prodrogas, los cuales no

llegarían a transformarse y ejercer el efecto deseado. Asimismo, en las etapas finales se da un aumento de competencia por unión a proteínas por la disminución de la albúmina.

En las mujeres embarazadas hay que tener muchas consideraciones, que no son sólo de los efectos teratogénicos de algunas sustancias, sino también considerar aspectos farmacocinéticos. Entonces para evitar intoxicaciones se requiere hacer cambios, como ajuste de dosis, ya que es una población sumamente delicada.

En la categoría A no hay riesgo al feto. Como ejemplo están muchas de las vitaminas (aunque considerar precaución con Vitamina D). Las bases para afirmar esto son estudios controlados en mujeres embarazas. Un estudio en Israel se analizaron todas las mujeres que habían dado a luz en uno de los hospitales más importantes de Israel, que se les había dado metoclopramida para las

náuseas en el embarazo. Se analizaron los bebés para ver si presentaban anormalidades, por lo que afirmaron que la metoclopramida no era teratogénica porque se hizo un estudio directo.

En la categoría B es sonde están la mayoría de las drogas y tiene 2 fundamentos: el 1ero es que no se haya visto potencial teratogénico en animales, pero no hay estudios en mujeres embarazadas. El 2ndo es que se han presentado efectos teratogénicos en animales, pero se han hecho estudios controlados en mujeres embarazadas y no se han observado.

En la categoría C el riesgo no puede ser despreciado. La consideración que hay que tener es que los estudios en animales han demostrado que el medicamento ejerce efectos teratogénicos, pero no existen estudios controlados con mujeres gestantes, o no se dispone de estudios ni en animales ni en mujeres gestantes.

En la categoría D hay que valorar el riesgo-beneficio. Existe evidencia tangible de que hay riesgo para el feto.

En la categoría X está la isotretinoína (Roaccutan), que se utiliza para el acné. El riesgo es completamente conocido y nunca el beneficio va a superar al riesgo.

NiñosHay que tener consideraciones muy especiales y se resalta el riesgo de que los niños tengan

intoxicaciones accidentales. Sin embargo, es fundamental tomar en cuenta las propiedades farmacocinéticas y de eliminación de los compuestos que van a ser distintas en los neonatos y niños (TFG, Vd, enzimas hepáticas, etc.).

En la tabla aparecen xenobióticos que pueden causar toxicidad severa en un infante luego de una dosis pequeña. Esto involucra al Vd, ya que va cambiando desde que nace el bebé hasta que es un niño de 5-6 años. También hay que considerar lo que mencionaba del Paraquat: en un adulto la dosis letal es una cucharada, pero en un niño (menor peso y Vd) va a ser una cucharadita, una dosis pequeña va a causar una toxicidad igual o mayor a la que se exhibe en un adulto.

Por ejemplo, una dosis pequeña de sufonilurea puede ocasionar crisis hipoglicémicas severas en los niños. Con los antihistamínicos es importante tener una consideración especial y es que como están en las formulaciones de antigripales, las mamás se los dan mucho a los niños. Los antihistamínicos son una causa muy importante de intoxicaciones en los niños. Esto porque muchas veces cuando un niño está enfermo, la mamá le da por ejemplo, Panadol antigripal, y como no se le quitan los síntomas le da otro medicamento que tiene otro nombre pero que contiene prácticamente lo mismo.

Adultos mayoresLos cambios farmacocinéticos van a ser muy evidentes: Aumenta la grasa corporal, esto puede ser

debido a que conforme aumenta la edad va disminuyendo el % de músculo y el tejido o el espacio que ocupaba el músculo va siendo sustituido por grasa y se va acumulando más debajo de la piel.

Disminución de la albúmina con padecimientos, por lo que es importante tener

consideraciones de unión a proteínas para evitar intoxicaciones. En el hígado se va a disminuir el tamaño, el flujo sanguíneo renal y las enzimas hepáticas no van a ser un

valor predictivo. Las enzimas hepáticas se miden en sangre para determinar lisis de los hepatocitos. Si los hepatocitos están íntegros (en una persona normal) las enzimas van a estar elevadas dentro de los hepatocitos; la concentración sistémica va ser muy baja. Si hay un efecto nocivo sobre los hepatocitos (como estrés oxidativo) y se produce que la célula muera por necrosis, la ruptura en la membrana de la célula por necrosis ocasiona que estas enzimas salgan. En un adulto mayor el tamaño del hígado está disminuyendo y esto no es porque las células se están rompiendo o están entrando en necrosis, más bien puede ser que por la misma edad se dan cambios metabólicos y hormonales, lo que provoca que las células entren en apoptosis. Puede ser que no haya ruptura de la membrana de los hepatocitos por lo que las enzimas no van a salir a circulación sistémica. También, puede ser que las células disminuyan su tamaño, por lo que tampoco se van a romper. Es decir, un adulto mayor tiene menos función hepática aunque las transaminasas no estén altas. Los hepatocitos pueden estar intactos pero el hígado va a disminuir su tamaño, algunos pueden entrar en apoptosis y liberar las enzimas. Hay que tener la consideración con las drogas altamente metabolizadas en hígado.

La TFG en el riñón después de los 40 años va disminuyendo progresivamente (1 mL/año). La acumulación de medicamentos va a ser muy importante porque implica un aumento en la vida media y va a ser más difícil eliminarlos.