TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA DE LOS FÁRMACOS · PDF fileDr. Rusbel...

Dr. Rusbel Batista O. Anestésiologo Cardiovascular.

TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA DE LOS FÁRMACOS CARDIOVASCULARES

• Tóxico: Es una sustancia que produce efectos nocivos cuando penetra en el organismo.

• Dosis Tóxica: Dosis capaz de causar una intoxicación.

• Dosis Umbral: Dosis más pequeña que ejerce un efecto nocivo.

• Exposición Aguda: Es un simple contacto que dura segundos, minutos u

horas, o bien una sucesión de exposiciones durante un día como máximo.

• Exposición Crónica: Es un contacto que dura meses, días o años, es continua o interrumpida por intervalos de contacto.

1.Mecanismos de interacción química. Farmacocinéticas

• Biotransformación. • Absorción. • Distribución. • Excreción.

Farmacodinámicas.

• Receptor: Atropina Acetilcolina • No receptor: Heparina

Aspirina.

2. Criterios de evaluación:

a. Clínicos: Técnicas de depuración renal y extra renal. b. Criterios Tóxico cinéticos. c. Criterios analíticos.

Están bien establecidos los factores tóxico cinéticos que condicionan y limitan la capacidad extractiva de una técnica depurativa renal o extra renal: hidrosolubilidad, liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas, peso molecular, volumen de distribución aparente (Vd) y transferencia intercompartimental (Ti) Todas estas variables son conceptos farmacocinéticos que pueden estar modificados en las intoxicaciones agudas, aunque se asume que en muchas intoxicaciones, el comportamiento toxicocinético debe ser muy similar al farmacocinético, habitualmente bien conocido cuando el tóxico es un fármaco. Si el tóxico es hidrosoluble y poco unido a proteínas plasmáticas se puede obtener un aclaramiento superior al renal mediante una técnica dialítica, la hemodiálisis, la diálisis peritoneal, la hemofiltración y la hemodiafiltración se diferencian por la

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Leopoldo Salvatierra

TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA DE LOS FÁRMACOS CARDIOVASCULARES


capacidad de dializar moléculas de diferente peso molecular y en obtener diferentes aclaramientos. Si el tóxico circulante en sangre esta muy unido a proteínas plasmáticas, es hidrosoluble o liposoluble, y el peso molecular es elevado, otras técnicas como la hemoperfusión, sobrecolumna de carbón activado o de una resina aniónica la plasmaféresis o la exanguinotransfusión pueden estar indicadas. La determinación de concentración en sustancias tóxicas en muestras biológicas (sangre, plasma, suero, orina, LCR) constituye un sistema de valoración de intoxicación, pero nunca permite per. se la toma de decisiones terapéuticas, como puede hacerse con al practicar una depuración renal o extra renal, sin tener en cuenta los criterios clínicos y cinéticos antes mencionados. En la mayoría de las intoxicaciones, la edad, el estado previo de salud, factores genéticos (deficiencias enzimáticas) la tolerancia a una medicación habitual, la posibilidad de inducción enzimática previa, la interacción con toros tóxicos absorbidos simultáneamente, etc., hacen que las impresiones clínico-biológicas que acompañan a esta determinada concentración del tóxico puedan ser muy diferentes de un individuo a otro, y es por este motivo que las concentraciones sanguíneas de un tóxico no suelen constituir por ellas mismas, un elemento para decidir el inicio de una terapéutica de extracción. La depuración moderada del tóxico a través del riñón conocida habitualmente como diuresis forzada, es una técnica de depuración algo más antigua que la depuración extra renal, ha sido usada en forma excesiva e inapropiada, en ocasiones con consecuencias fatales. Sus indicaciones están se han ido limitando hasta ocupar, actualmente un papel muy restringido en el tratamiento de las intoxicaciones agudas. Existen cuatro modalidades de depuración renal que se han aplicado en toxicología:

a. Diuresis forzada neutra. b. Diuresis forzada alcalina. c. Diuresis forzada ácida. d. Diuresis alcalina.

Entre las técnicas de depuración extra renal se tienen:

a. Hemodiálisis b. Diálisis peritoneal. c. Hemoperfusión. d. Hemofiltración, hemodiafiltración y hemodiálisis continuas. e. Plasmeféresis: Intoxicaciones por digoxina. f. Exanguinotransfusión.

DIGITALICOS

La absorción de la digoxina ocurre en el estómago e intestino delgado (50-80%) Los alimentos pueden interferir con la absorción y es por esta razón que deben tomarse con el estómago vacío. Además de las presentaciones actuales, hoy en

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día se encuentran en cápsulas cubiertas con gelatina que permiten una mejor absorción y tienen ventajas en los pacientes con terapias crónicas de antibióticos, aquellos con demora en el vaciado gástrico (antiácidos anticolinérgicos) o síndromes de mala absorción. La absorción de la digoxina por cualquier ruta de administración es seguida de un aumento en la concentración sérica, aproximadamente 12 horas después de esta se da distribución ocurre un equilibrio entre los tejidos y lo niveles séricos. La mayor cantidad de niveles séricos se alcanza con la administración intravenosa, seguido de la intramuscular y vía oral. No se recomienda la administración intravenosa ya que el solvente produce dolor, igual hay una absorción errática y una inadecuada biodisponibilidad. La vida media de la digoxina, a pesar de la ruta de administración es de aproximadamente 33 a 34 horas, y para la digitoxina es de 6 a 7 días. La acumulación entero hepática juega en papel importante en el metabolismo de la droga, la producción biliar puede afectar la eliminación digitálica. Su volumen de distribución es muy amplio (5-8 L/Kg en el adulto y 16 L/Kg en el niño) pero es menor en los casos de insuficiencia renal, hipotiroidismo, edad avanzada, y terapia con quinidina. La digitoxina es absorbida con mayor rapidez y eficacia (90-100%) circula altamente unida a proteínas plasmáticas (95%), su volumen de distribución es menor (0.5 L/Kg), se elimina mayoritariamente por metabolismo hepático. La recirculación entero hepática es responsable de la larga vida media. ( Unas 100 horas) Además la digoxina es uno de los productos del metabolismo de la digitoxina (cerca del 8%) En algunos individuos la microflora intestinal puede metabolizar a la digoxina, lo cual origina gran reducción de la biodisponibilidad del medicamento. En estos casos se requieren dosis más altas que las habituales para alcanzar la eficacia clínica; la toxicidad constituye un riesgo si se administran antibióticos como la tetraciclina y eritromicina los cuales destruyen la microflora intestinal. Menos del 50% de la digoxina está unida a proteínas plasmáticas. En recientes observaciones se ha demostrado que el 10% de los pacientes pueden metabolizar parcialmente la digoxina a dihidrodigoxina no cardiotóxico, antes de la absorción intestinal. Estos pacientes requieren mayor dosis vía oral para establecer el efecto terapéutico deseado. La producción de hidrodigoxina es el resultado del metabolismo de la droga en el intestino por el Eubacterium Lentu, un microorganismo presente en algunos pacientes. La eritromicina y la tetraciclina eliminan este microorganismo, produciendo aumento en la adsorción de la droga; para tales pacientes es necesario reducir la dosis de digoxina vía oral y así prevenir el aumento de los niveles séricos. Los estudios farmacodinámicos han demostrado que la acción de la droga depende de la concentración en el tejido, la cual es relacionada con los niveles séricos. Esto nos lleva a las siguientes conclusiones:

a. Existe relación entre la digoxina sérica y la miocárdica.

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b. Se puede anticiparla dosis tóxica con base en la masa muscular, más que con el peso corporal.

En cuanto a su eliminación de la digoxina, esta se lleva a cabo principalmente por vía renal, mientras que la digitoxina se elimina a través de cambios metabólicos. 2.Régimen de dosis: DROGA DIGITALIZACIÓN

RAPIDA 24H. DIGITALIZACIÓN LENTA

MANTENIMIENTO PARENTERAL

Digoxina 0.5 mg, continuar 0.25 mg/4H PRN (sin exceder 2 mg)

0.125-0.5 mg/día x 7

0.125-0.25 mg/día 1-1.5mg dosis dividida en 24H.

Digitoxina 1.2-1.6mg en dosis dividida

0.15 mg diarios x 30

o.15mg/día. 1-1.6mg en dosis dividida en 24H

Como ya sabemos las dosis iniciales de la digoxina son frecuentemente empíricas, basadas en variables como edad, masa corporal, función renal y medicaciones concomitantes. En la digoxina que es un medicamento soluble en agua, la dosis está basada en el peso corporal magro y no en el peso corporal total. Pacientes obesos requieren la misma dosis de digoxina antes y después de la reducción de peso. El monitoreo de los niveles séricos que se utilizan para lograr el nivel de mantenimiento de 1.0 a 1.5 mg/ml de tal forma que se estabiliza un efecto terapéutico. Si se requiere un inicio de acción rápida se administra la digoxina intravenosa hasta un total de 1.0 a 1.5 mg en 24 horas. La digoxina vía oral puede ser indicada como una simple dosis de mantenimiento diaria o un régimen de dosis de carga de digitalización. En muchos casos la dosis de carga no es necesaria y una dosis diaria de mantenimiento de 0.125 a 0.25 (ocasionalmente 0.50mg) vía oral puede ser administrada. Medición de los niveles séricos de digoxina: La concentración sérica de los digitálicos es el resultado de la absorción, distribución y excreción del medicamento. Estos han sido computarizados (basados en la edad, sexo y función renal) y no han podido reemplazar las medidas actuales de los niveles séricos; sin embargo los niveles séricos no necesariamente indican toxicidad. 3.Problemas asociados en el aumento de diagnóstico de toxicidad. a. Errores en el sistema de análisis y técnicas de laboratorio: La correlación entre los efectos clínicos, terapéuticos y tóxicos está basada en un nivel de estado basal. Estos niveles se alcanzan de 6 a 8 horas después de la

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administración y cualquier medida posterior a este tiempo da valores 2-3 veces mayores que aquellos en estado basal. b. Baja especificidad y sensibilidad: Estas pruebas tienen reacción cruzada con sustancias inmunoreactivas parecidas a digitálicos endógenos que pueden estar presentes en falla renal, falla hepática, embarazo, recién nacidos, algunas formas de hipertensión, falla cardiaca congestiva, en estos casos se requiere de otros estudios para establecer la significancia clínica de estas sustancias. Estos estados pueden alterar los reportes de digoxina sérica como mucho en un 50%, por esto se hace necesario registrar un valor basal antes de iniciar la terapia, para determinar si tales sustancias están presentes. c. Falla en el periodo de equilibrio: Los receptores pueden tomar hasta 12 horas después de la ingesta vía oral produciendo una fuente de error en la interpretación de los análisis de digoxina. Una vez que el equilibrio es alcanzado, se obtienen muestras para análisis de digoxina así: 2 a 4 horas después para una dosis endovenosa. 8 a 10 horas después de una dosis intramuscular. 12 horas después de una dosis vía oral. Niveles séricos de digoxina entre 0,5 a 2,0 mg/ml son considerados como valor terapéutico, aunque algunos síntomas pueden ocurrir aún en este rango. La actividad física se ha demostrado que desciende la concentración sérica de digoxina y debe guardarse reposo por lo menos una hora dentro del periodo que se considera para tomar las muestras MEDICAMENTOS QUE ALTERAN LOS NIVELES DE DIGOXINA

Aumentan la digoxina sérica

• Antifungicos Propafenona • IECA Antagoniosta de Calcio • Amiodarona Eritromicina • Ciclosporina Disopiramida • Benzodiazepinas Flecainida • Quinidina-quinina Tetraciclina • Reserpina Succinilcolina • AINES

Disminuyen la digoxina sérica

• Antiácidos Sulfonamidas • Agentes quimioterapéuticos Kaolin peptina • Rifampicina Colestipol • Resina de colestiramina Metoclopramida • Dieta alta en fibra.

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4. Factores que alteran la concentración de digoxina a. Medicamentos que alteran los niveles de digoxina:

• Aquellos que alteran la absorción y la biodisponibilidad: Colestiramina, antiácido Kaolín-pectina, antibióticos como neomicina, sulfasalina, y el ácido paraaminosalícilico. Hay que tener presente que la descontinuación de estos medicamentos sin cambiar la dosis de digoxina puede llevar a un estado digocitóxico.

• Aquellos que alteran la flora intestinal: Eritromicina y tetraciclina. • Aquellos que desplazan los sitios de acción de la digoxina en Los

tejidos: Quinidina. • Alteración del balance renal y extra renal: Amiodarona,

Verapamilo. • Aquellos que alteran la secreción tubular de digoxina: diuréticos

ahorradores de potasio como espironolactona. • Aquellos que alteran la perfusión renal y la velocidad de filtración

glomerular: agentes antihipertensivos. • Con el uso de agentes anticolinérgicos: Clonidina, Metildopa,

Reserpina, Betabloqueadores que en combinación con digoxina nos llevan a bradiarritmias, especialmente en pacientes con enfermedad de nodo sinusal.

• Con agentes antiinflamatorios: Indometacina, la cual reduce la velocidad de filtración glomerural y la eliminación de la digoxina.

• Medicamentos que no alteran los niveles de digoxina:

Procainamida, disopiramida, Lidocaina, mexiletina, tocainida. Flecainida, encainida, asprindina, ajmalina, ethmozina y nifedipina.

b. Desequilibrio Electrolítico: Niveles anormales de electrolitos aumentan la toxicidad de la digoxina: hipocalemia, hipomagnesia, hipercalemia, hipernatremia, alcalosis. c. Estados de enfermedad: Resultan de una toxicidad aditiva como hipotiroidismo, falla renal, infarto al miocardio. d. Condiciones del paciente: Hipoxia reciente, cirugía cardiaca y reducción de la masa muscular (edad avanzada), aumentan la incidencia de toxicidad por digoxina.

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5. Presentación clínica de la toxicidad digitálica: El diagnóstico de toxicidad por digoxina es frecuentemente clínico. En las intoxicaciones agudas (sobredosificación) es el paciente quien informa, siempre y cuando no haya trastornos de la conciencia. En las intoxicaciones crónicas es el médico quien establece la sospecha clínica a través de historia clínica. Los trastornos electrocardiográficos y hemodinámicos reafirman la sospecha, la cual será confirmada por los laboratorios clínicos. Niveles séricos de digoxina por encima de 2.0 ng/ml apoyan de manera importante el diagnóstico de toxicidad por digoxina; pero niveles dentro de un rango normal no deben confundir al médico, en el diagnóstico de toxicidad en pacientes sintomáticos. SIGNOS Y SÍNTOMAS DE LA TOXICIDAD DIGITÁLICA.

MANIFESTACIÓN PREVALENCIA EN % Fatiga Síntomas visuales Debilidad Nausea Anorexia Desordenes psíquicos Dolor abdominal Mareos Sueño anormal Cefalea Diarrea vomito (síntoma inical)

95 95 82 81 80 65 65 59 54 45 41 40

FACTORES PREDISPONENTES INTOXICACIÓN DIGITÁLICA. Alteraciones fisiológicas:

• Edad avanzada • Enfermedad cardiaca severa • IAM • Miocarditis • Cirugía cardiaca reciente • Cor pulmonar • Falla renal • Hemodiálisis • Hipotiroidismo • Anoxia • Amiloidosis

Alteraciones electrolíticas • Hipocalemia • Hipernatremia

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• Hipercalemia • Hipomagnesia • Alcalosis

Medicamentos • Diuréticos • Esteroides • Reserpina • Catecolaminas • Quinidina • Verapamilo • amiodarona

ALTERACIÓN EN LA CONDUCCIÓN Y RITMO EN INTOXICACIÓN DIGITÁLICA

Excitación: • Ritmo Atrial prematuro • Taquicardia Atrial • Aleteo Atrail (raro) • Fibrilación atrial (raro) • Latidos prematuros de la unión • Ritmos de la unión acelerados • Latidos prematuros ventriculares, bigeminismo y multiforme • Taquicardia ventricular • Fibrilación ventricular

Supresión • Bradicardia sinusal • Bloqueo sino atrial • Bloqueo A-V de II grado tipo I • Bloqueo AV de II grado tipo II • Bloqueo AV completo

Mixto: • Taquicardia atrial con bloqueo AV

Bradicardia sinusal con taquicardia de La unión

6. Tratamiento de la intoxicación por digitalicos. a. Medidas generales:

• Historia clínica, examen físico (estado de conciencia) • Practicar electrocardiograma y monitorización electrocardiográfica continua

de 6-12 horas. • Química Analítica: Electrolitos ( Sodio, Potasio, Calcio, Magnesio) gases

arteriales.

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• Descontinuar medicamento y medir los niveles séricos de digoxina. • Practicar acceso venoso.

b. toxicidad aguda:

Factores de pronóstico serio:

• Edad: Personas mayores con antecedentes de enfermedad. Los niños toleran niveles de digoxina mayores al rango terapéutico.

• Hipercalemia: Digoxinemia en 10mg/ml con potasio cerca de 6 mEq/L.

• Bloqueo A-V completo. • Taquicardia ventricular: aumenta la mortalidad en un 60 a 65%

cuando se encuentra presente.

Efectos clínicos: Nauseas y vómitos son comunes, cambios en el estado mental, síntomas cardiovasculares que incluyen bradicardia, bloqueo cardiaco, taquidisritmias, arritmias ventriculares.

Fatalidades: La muerte por sobredosis masiva en los adultos resulta de la exacerbación de los efectos terapéuticos

• Fallo de la bomba secundario a efecto inotrópico negativo (10% de muertes)

• Alteración de la conducción con bloqueo A-V severo (20% de las muertes)

• Arritmias ventriculares por aumento del automatismo (70% de las muertes)

Tratamiento de las intoxicaciones agudas:

• En caso de toxicidad seria (hipercalemia, taquicardia ventricular, bloqueo A-V completo) se recomienda el uso de fragmentos Fab de anticuerpos específicos de digoxina.

• Descontaminación del intestino: Si el paciente se presenta con varias horas de ingestión y no se contraindica su uso (convulsión), se utiliza lavado con jarabe de ipecacuana, aspirado y lavado gástrico y administración de carbón activado (20g c/3h o 50 g c/6h) que es un complemento del vaciado gástrico, pero es mal tolerado por los pacientes (vómitos) Se considera que las dosis repetidas de carbón disminuyen la vida media de la digoxina y regulan la circulación entero-hepática. Las dosis reiteradas de carbón se acompañan de un catártico.

• Métodos de eliminación: Diuresis forzada, diálisis peritoneal, hemoperfusión; son considerados ineficaces por las características cinéticas de la digoxina. Se considera la hemodiálisis en caso de hipercalemia refractaria

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Son medida que disminuye la absorción y aumenta la excreción y los antídotos.

c. Toxicidad crónica: Bradicardia sintomática: Atropina 0.5 – 2.0 mg endovenoso. Si no hay respuesta a Atropina y la bradicardia es persistente y sintomática usar marcapaso a demanda temporal.

No usar agonistas Beta ( isoproterenol) porque pueden precipitar arritmias severas.

Ectopia: Se reserva la terapia para las formas complejas:

• Normalizar el potasio ( potasio mayor que 5 mEq/L o falla renal severa) • Lidocaina y fenitoina: Tienen efecto en el tejido atrial y el nodo A-V y son

útiles en las arritmias ventriculares. Son drogas de primera línea si el reemplazo de potasio no es exitoso.

• Considerar uso de sulfato de magnesio ( sí el potasio es alto y el magnesio bajo)

• Verapamilo: se usa sí esta presente la taquicardia supraventricular. • Betabloqueador: Limitado uso, puede descender la automaticidad. • Cardioversión: Se usan en pacientes con arritmias que amenazan la vida.

7. Sobredosis o resistencia: Se considera el uso de anticuerpos específicos de digoxina:

• Ante una ingestión de más de 10 mg de digoxina en adultos y 4 mg en niños.

• Digoxina sérica es mayor de 10 ng/ml. • Potasio sérico mayor de 5 mEq/L. • Trastornos graves del ritmo o de la conducción con compromiso

hemodinámico y que no responden a una fármaco terapia convencional. Las dosis masivas de digitálicos pueden ser letales ante esto, se altera la unión de la Na-K ATPasa a la membrana del corazón y todos los tejidos del cuerpo que contienen esta enzima. Las membranas no pueden mantener el gradiente electrolítico y aumentan el nivel de potasio sérico. En ausencia de gradientes Na-k los potenciales de membrana de membranas están reducidos y el sistema de conducción de las células no puede funcionar como marcapasos. El resultado es asistolia y pérdida completa de la actividad eléctrica cardiaca. La hemodiálisis temporalmente reduce el exceso de potasio sérico, pero no pueden eliminar el digital por su gran unión a los tejidos. Fab: Hoy en día se cuenta con un antídoto especifico ( Fab antidigoxina), obtenido por proteo lisis de un anticuerpo contra la digoxina inducido a la oveja, tiene poca capacidad inmunológica para el hombre, una alta afinidad por la digoxina y una gran rapidez de acción.

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Los fragmentos Fab se unen a la digoxina circulante o libre por el espacio intersticial, disminuyendo su concentración extra celular y desplazando a la digital hacia el exterior de los tejidos, donde es nuevamente captada pe inactivada por el anticuerpo, lo que produce una remisión de la sintomatología. L a semivida de este complejo digital-Fab antidigital, es de unas 16 horas. Eliminándose no metabolizado por la orina. Sus efectos se logran una hora después de su administración. Los fragmentos de Fab aceleran la excreción de digitoxina con una vida media de eliminación en dosis terapéuticas de 5-6 días.

• Reacciones adversas: Hipersensibilidad (proteinuria, anafilaxis, shock cardiogénico) si son alérgicos a las proteínas bovinas, descompensación de una cardiopatía.

• Dosis: Las dosis del anticuerpo para neutralizar la digital son de 80 mg por ng/ml de digoxina o por cada 10ng/ml de digitoxina.

• Si no se conocen estos niveles la dosis es de unos 48 mg de Fab por cada mg de digoxina ingerida, y si incluso ese dato es desconocido se administraran 480 mg de anticuerpo. Se deben repetir las dosis al cabo de algunas horas si se constata una recidiva de los trastornos. Una ampolla (40 mg) de Fab neutraliza cerca de 0.6 mg de digoxina o digitoxina. Se recomiendan unos 20 viales (800 mg) en un adulto si la infesta es desconocida DOSIS DE DIGIBIND PARA REVERTIR LA SOBREDOSIS DE DIGITALIOCOS

# DE TAB/CAP DE DIGOXINA DOSIS DE DIGIBIND (# DE VIALES 25 50 75

100 150 200

09 17 25 34 50 67

CLASE Ib LIDOCAINA.

• Anestésico local • Antiarrítmico (arritmias ventriculares)

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2. Farmacocinética. a. Absorción: Es rápidamente metábolizada y sufre metabolismo hepático de primer paso. La absorción vía oral es pobre (cerca del 35%) por esta razón se prefiere la vía endovenosa (que tiene una vida media de 1,5 a 2 horas) para mantener concentraciones terapéuticas constantes (95%). Los niveles de lidocaina se mantienen bajos, aún después de repetidas dosis de lidocaina viscosa al 2% (300mg). Aunque la biodisponibilidad es baja, puede resultar en toxicidad cuando las dosis orales son deglutidas (anestésico local oro faríngeo en niños) La lidocaina circula unida a las proteínas en un 50-80%, su volumen distribución es de 1.1-2.2 L/Kg. Los metabolitos de la lidocaina, la glicina xilidida (GX) y monoetil GX (MEGX) son menos potentes como bloqueadores de los canales de sodio que el fármaco original. La GX y la lidocaina parecen competir por el acceso al canal de sodio lo cual sugiere que cuando se acumula la GX la eficacia de la lidocaina quizás disminuya. Con perfusión mayor de 24 horas, disminuye la depuración de la lidocaina, esto se debe a la competencia entre el fármaco original y los metabolitos por el acceso a las enzimas hepáticas que metabolizan medicamentos. FARMACOCINÉTICA DE LIDOCAINA MEXILETINA Y TOCAINIDA LIDOCAINA METILEXINA TOCAINIDE Disponibilidad oral 35 80-90 100

Dosis usual 1-4mg/min E.V 600-1200mg/día V.O

800-2400mg/día V.O

% Excreción urinaria

2 10 40

Unión proteínas % 50 70 10 Vd L/Kg 1.1 5.5-9.5 2

Depuración ml/min/kg

10-15 6-10 2-3

Vida media (horas) 1-8 9-12 11-13 Concentración

sérica terapéutica mg/L

1.5-5.5 0.8-2.0 3-10

b. Distribución: Después de una inyección endovenosa se distribuye al cerebro y corazón en minutos. Posteriormente la concentración en la sangre y los tejidos bien perfundido (cerebro, corazón) caen por la distribución en los tejidos que se perfunden lentamente (músculo esquelético, grasa) La distribución inicial declina las concentraciones en sangre seguidas de una vida media de cerca de 10 minutos y esto explica porque en algunos casos la acción antiarrítmica de la lidocaina desaparece en 10 a 20 minutos después de la dosis del bolo inicial.

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Después de una dosis única por vía endovenosa, las concentraciones plasmáticas disminuyen teniendo una vida media de 8 minutos. Su distribución va del compartimiento central hacía los tejidos periféricos. La intoxicación se observa en pacientes hospitalizados con perfusión continua y con el antecedente de hepatopatía. La vida media de excreción es de 100 a 120 minutos, significa eliminación del fármaco por metabolismo hepático. Su eficacia depende de la conservación de concentraciones plasmáticas terapéuticas en el compartimiento central. Para evitar perdida de la eficacia relacionada con la distribución, se utiliza en régimen de saturación de 3 a 4 mg/Kg durante 20 a 30 minutos. Bolos inicial de 1 a 1.5 mg/Kg seguido de la infusión, segundo bolo de 0.5 mg/Kg a los 10 minutos o bolos adicionales de 0.5 a 0.75 mg/Kg cada 5 a 10 minutos; si la arritmia persiste, para una dosis total de 3 mg/Kg. se conservan concentraciones estables en plasma de 1 a 4 mg/min (30-50Ug/Kg/min) El tiempo para lograr cifras estables de lidocaina es de 8 a 10 horas. No deben mantenerse tazas demasiado altas o bajas para evitar la toxicidad y recurrencia de las arritmias de tal forma que puedan titularse de acuerdo a las necesidades clínicas y concentraciones de lidocaina plasmáticas. Su efecto antifibrilatorio en modelos de perros se obtiene con concentraciones mayores de 6mg/ml después de una dosis de 2mg/Kg c. Eliminación: La lidocaina es De-etilada a monoglicinaxiglidida (MEGX) la cual es hidrolizada a Glicinaxilidida (GX) Ambos Metabolitos son activos y son excretados por la orina, a mayor extensión que la lidocaina. La vida media de MEGX es de dos horas y GX es una hora. Estos metabolitos pueden contribuir a la toxicidad de la lidocaina, en pacientes con falla cardiaca severa o falla renal que reciben perfusiones endovenosas prolongadas. La vida media de eliminación de lidocaina es de 1.5 a 2 horas, las dosis de mantenimiento deberían ser reducidas en el 50% en pacientes con flujos sanguíneo hepático insuficiente (Infarto agudo de miocardio con compromiso hemodinámico, falla cardiaca congestiva, shock cardiogénico) porque la depuración corporal total de lidocaina es reducida. Ancianos ( mayor de 70 años) tienen un reducido volumen de distribución, en ellos las dosis de mantenimiento debería ser reducida a la mitad. La vida media aumenta después de 24-48 horas de una infusión continua y debería ser reducida al 50%. La falla renal lleva a una acumulación de MEGX y GX los cuales tienen actividad antiarrítmica, pero pueden producir neurotoxicidad. El metabolismo de la lidocaina depende del flujo sanguíneo hepático y en casos en que haya alteración de este flujo, el metabolismo se hace lento (Falla cardiaca o shock) con la subsecuente acumulación.

d. Niveles tóxicos: Efectos subjetivos pueden ser notados dentro de los rangos terapéuticos de 3 a 5 Ug/ml, los signos físicos de toxicidad se han visto arriba de 6 a 10 Ug/ml. La toxicidad puede ocurrir seguida de una rápida inyección intravenosa debido a las transitorias concentraciones en cerebro y sangre. Aquellos pacientes que experimentan toxicidad con bajos niveles de Lidocaina se deben a la acumulación de metabolitos activos. Se ha encontrado que las concentraciones tóxicas de lidocaina en sangre en pacientes que murieron presentaron valores de 33 Ug/ml con concentraciones mayores de 15 Ug/ml en hígado corazón y cerebro.

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3. Manifestaciones Clínicas de Intoxicación. Hay vasodilatación, disminución de la contractibilidad miocárdica, retraso de la conducción que llevan al shock y paro cardiaco, taquiarritmias, hiperexcitabilidad neuromuscular que se manifiesta por ansiedad, confusión, temblor, disartria, mioclonias, estupor y convulsiones. Se han descrito metahemoglobinemias. Manejo de Toxicidad. a. Medidas generales:

• Descontinuación de la lidocaina endovenosa. • Ingestión oral: Lavado y carbón vegetal. • Convulsión: Diazepam 5-10 mg E.V, fenitoina 15 mg/Kg E.V (velocidad de

50 mg/min) Fenobarbital si es necesario. b. Manejo de normalidades en la conducción miocárdica:

• Bicarbonato de sodio: 50 mEq E.V repetir cada 5 a 10 min., Para mantener un PH arterial de 7.4 a 7.5

• Arritmias: Bradiarritmias: Isoproterenol, marcapaso cardiaco. Taquicardia ventricular: Isoproterenol, marcapaso, evitar drogas antiarrítmicas tipo Ib.

c. Manejo de la hipotensión. • Salina normal: 200 ml cada 10 min. hasta 1 a 2 litros o evidencia de edema

pulmonar. • Si continua la hipotensión usar catéter arteria pulmonar. • Si la resistencia vascular sistémica es baja usar Dopamina o Norepinefrina. • Si el gasto cardiaco es bajo usar isoproterenol, dobutamina, epinefrina. • Sí hay shock cardiogénico intratable, usar un balón de contrapulsación o

bypass cardiopulmonar. e. Remoción acelerada del medicamento:

• En masiva toxicidad con falla hepática, circulatoria considerar hemoperfusión combinada con bypass cardiopulmonar.

BLOQUEADORES BETA Se utiliza en el tratamiento de H.T.A arritmias, angor pectoris, glaucoma de ángulo abierto, migraña, otros y además para la profilaxis contra la muerte súbita después de I.A.M.

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La acción de b- bloqueadores puede ser entendida considerando la distribución y función de los receptores b-adrenérgicos en el cuerpo. DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LOS RECEPTORES B- ADRENÉRGICOS

BI B2 • Corazón: frecuencia y

contractilidad, velocidad de conducción

• Riñón: Liberación de renina de plasmática

• Ojo: Producción de humor acuoso.

• Bronquios: Dilatación • Vasos sanguíneos: Dilatación

arteriolar. • Músculo liso Intestino: relajación. • Útero: Relajación. • Páncreas: Liberación de Insulina. • Tejido Adiposo: Lipólisis. • Hígado: Glicógenolisis,

Producción de ácido láctico. • Distribución de potasio dentro de

las células.

1. Reacciones adversas que resultan del bloqueo de B receptores:

• Hipotensión, colapso circulatorio. • Falla Cardiaca, edema pulmonar. • Bradicardia sinusal. • Retardo de la conducción del nodo A-V, bloqueo cardiaco. • Bronco espasmo. • Fenómeno de Raynaud, claudicación intermitente. • Hipoglucemia: Bloqueo de la glicógenolisis. • Depresión, somnolencia, insomnio, sueños vividos, delirios. • Fatiga, debilidad, impotencia.

DIFERENCIAS FARMACOCINÉTICA Y FARMACOLÓGICAS DE LOS B-BLOQUEADORES Droga Cardio

selectivo Depresión de la membrana

Agonista parcial

Vida media hora

Depuración ml/min

Vd L/Kg Unión a proteínas %

Acebutolol + + + 7 300 1.2 20 Atenolol + 0 0 6-9 180 1.1 3 Labetalol 0 + 0 3-5 1.500 5.6 50 Propanolol 0 ++ 0 2-6 1.000 2.8 93 Sotalol 0 0 0 7-15 160 1.3 1

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2. Presentación clínica del bloqueo B adrenérgico por sobredosis: a. Manifestaciones cardiovasculares: Los principales signos son la bradicardia e hipotensión. El edema pulmonar y bronco espasmo ocurren generalmente en personas con enfermedad miocárdica y obstructiva de la vía aérea. Las arritmias resultan como consecuencia de bloqueo B y depresión de la membrana. En dosis terapéuticas, la prolongación del intervalo P-R y el enlentecimiento de la frecuencia sinusal son observados. A grandes dosis se ha observado prolongación del intervalo P-R ritmo de la unión A-V pérdida de la actividad atrial, QRS amplio, ritmo ideovetricular y asistolia. Las arritmias debidas a B bloqueadores pueden ser observadas en dosis terapéuticas en pacientes con enfermedad de conducción intrínseca o en aquellos que toman drogas que deprimen la conducción cardiaca. Casos de profundo shock acompañados de severa bradicardia o edema pulmonar han ocurrido con dosis de propanolol bajas como 10 mg vía oral. Estudios experimentales en ratas con toxicidad por B bloqueados muestra que el paro respiratorio ocurre antes del paro cardiaco. b. Manifestaciones en SNC: Letargia, delirio, coma, convulsiones y paro respiratorio. El coma es precedido por toxicidad cardiovascular. c. Alteraciones gastrointestinales: Indigestión, diarrea, espasmo esofágico que obstruye el paso de tubo naso u oro gástrico. El mecanismo es inhibición de B adrenoreceptor que media la relajación del músculo liso. d. Desequilibrios metabólicos: Hipoglucemia se considera causa de coma y convulsiones. Hipercalemia es causado por inhibición del movimiento de potasio dentro de la célula. Pacientes que toman propanolol, la actividad muscular (ejercicio físico intenso) puede producir hipercalemia. El propanolol y otros bloqueadores producen cambios en los lípidos sanguíneos, los triglicéridos aumentos, y liproteínas de alta densidad, colesterol es disminuido, las lipoproteínas de baja densidad y colesterol total no cambian. Estos hallazgos donde el propanolol reduce HDL, entonces a largo término puede producir enfermedad arterial coronaria. La lipólisis estimulada por catecolaminas también es inhibida, resultando en una reducción de ácidos grasos libres que es evidente durante el ejercicio esto lleva al músculo aumento de carbohidratos durante el ejercicio. El propanolol puede alterar el metabolismo de la tirosina por disminución de la triyodotirosina, de tal manera que más tirosina es convertida en T3 inactiva (cuestionable). 3. Farmacocinética:

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La lipofilidad es una forma de clasificar los B bloqueadores. Las drogas lipofílicas se distribuyen por los tejidos y se metabolizan en el hígado, el propanolol es absorbido completamente, pero el 30% está biodisponible. Las drogas menos lipofílicas se distribuyen en menor proporción a los tejidos y es eliminado en forma no metabolizada por los riñones. El propanolol es el más lipofílico de los B bloqueadores conocidos. El metoprolol, timolol, pindolol, nadolol y atenolol son ligeramente lipofílicos. El propanolol y el metoprolol se eliminan a través del metabolismo hepático, el nadolol y atenolol son eliminados por los riñones. La vida media de las drogas metabolizadas tiende a ser corta (propanolol 3-6 horas) mientras que aquellas drogas excretadas por los riñones (vida media del nadolol es de 14-24 horas) La unión a proteínas no se correlaciona bien con la lipofilidad. El propanolol se une en 93% a las proteínas, los demás se unen débilmente. La implicación terapeutica es que con una sobredosis de propanolol el paciente se recupera en 1 o 2 días, mientras que intoxicación con medicamentos de vida media prolongada pueden demorar varios días en eliminarse. Así mismo aquellas drogas lipofílicas que tienen mayor unión a proteínas no son fácilmente removidas por hemodiálisis o hemoperfusión. El propanolol tiene metabolitos activos entre ellos la 4-OH propanolol que es un bloqueador B adrenérgico con la misma actividad del compuesto original, pero no tiene actividad clínica importante en tratamientos crónicos. El efecto terapéutico del propanolol se mantienen con niveles plasmáticos de 8-12 ng/ml 4. Interacciones Farmacológicas: Farmacocinéticas: Fenitoina, fenobarbital y rifampicina aceleran el metabolismo del propanolol resultando en reducción de la biodisponibilidad de los B bloqueadores. La cimetidina disminuye el metabolismo aumentando la biodisponibilidad, aumentando los niveles terapéuticos y tóxicos del propanolol. Medicamentos que alteren la función renal como los AINES pueden influir en la velocidad de eliminación de los B bloqueadores. Los beta bloqueadores descienden la depuración de lidocaina por disminución del flujo sanguíneo hepático, aumentando su concentración sérica cuando se da en perfusión. Farmacodinámicas: Interacción con bloqueadores de canal de calcio (verapamilo) y antiarrítmicos tipo I (disoperamida) La amiodarona, tiene efecto aditivo de depresión miocárdica cuando se usa en conjunto con B bloqueadores. 5. Manejo de sobredosis de B bloqueadores: Consideraciones generales:

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• Apoyo respiratorio. • Emesis, lavado y administración de carbón vegetal. • Monitoreo intensivo. • Monitoreo químico: glucosa ( hipoglicemia en niños,) • Corregir Hipercalemia. • Tratar las convulsión: Diazepam 5-10 mg, fenobarbital o fenitoina.

Bradicardia sinusal: • Si hemodinámicamente es estable no requiere terapia • Con hipotensión:

1. Atropina 0.6 mg E.V, si no responde dar cada a 3 min. hasta una dosis total de 2-3 mg

2. Isoproterenol 4 Ug/min. 3. Glucagon 5-10 mg E.V en un min. Luego 1-5 mg/hora en

infusión. 4. Si no responde a lo anterior: marcapaso

Bloqueo A.V con Unión o bradicardia ventricular:

• Marcapaso, Atropina, Isoproterenol, Glucagon. Latidos prematuros ventriculares o taquicardia:

• Si el ritmo es relacionado a bradicardia tratarlo como bloqueo A.V • Lidocaina, fenitoina, bretilium, maracapaso

Hipotensión:

• SSN: 200 ml/10 min. hasta 1 a 2 litros. • Tratar las bradiarritmias. • Falta de respuesta a líquidos ( Dopamina o norepinefrina-glucagon) • Si persiste la hipotensión: Monitoreo hemodinámico, utilizar drogas

presoras o drogas que disminuyas la resistencia vascular periférica. Acelerar remoción de la droga:

• Considerar hemoperfusión o hemólisis para acebutolol, atenolol, nadolol o sotalol, particularmente si hay evidencia de insuficiencia renal.

BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO Usados en el tratamiento de la angina pectoris, espasmo coronario, arritmias supraventricular, hipertensión, cardiomiopatía hipertrófica, migraña. La intoxicación afecta sobre todo la función cardiovascular. Los bloqueadores del canal de calcio impiden la corriente interna de calcio responsable para iniciar la contracción, y puede también afectar la unión de calcio dentro de la célula cardiaca. A dosis terapéuticas los bloqueadores de la entrada de calcio deprimen la contractilidad en algún grado, pero esta depresión es contrarrestada por la activación del simpático que ocurre como respuesta a

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hipotensión. A dosis tóxica o terapéuticas en sujetos con depresión de la función miocárdica o que reciben drogas depresoras miocárdica, los bloqueadores de la entrada de calcio pueden resultar en significativa depresión de contractilidad con peligro de falla cardiaca y edema agudo pulmonar por hipotensión DIFERENCIAS CLINICAS DE LOS BLOQUEADORES DE CALCIO. Droga FC basal P.A R.V.P CONTRACTILIDAD COND. A-

V VERAPAMILO Dism. Dism. Dism. 2. Dism. 3.Dism. DILTIAZEM Dism. Dism. 2. Dism. Dism. 2. Dism. NIFEDIPINA = o Aum. 2. Dism 3.Dism. + o - + o - 1.Consideraciones Dosis Respuesta: Baja concentración de Verapamilo (50ng/ml) aumenta el tiempo de conducción de la rama atrio-His y se asocia a prolongación del intervalo P-R. Con altas concentraciones de Verapamilo (200ng/ml) ocurre bloqueo cardiaco de II o III grado. A mayor concentración (400ng/ml) ocurre paro sinusal. En humanos la concentración terapéutica de Verapamilo es 15-100ng/ml. Y severa intoxicación resulta de varios miles de ng/ml.

HALLAZGOS CLINICOS DE LOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO.

S.N.C • Letargia, confusión, disartria, coma • Paro respiratorio. • Convulsión.

GASTROINTESTINAL • Nausea • Vómitos.

ALTERACIONES METABÓLICAS • Hiperglicemia, • Acidosis láctica.

2. Farmacocinética de los bloqueadores de canales de calcio: Son rápidamente absorbidos, pero la biodisponibilidad es incompleta debido al metabolismo de primer paso (más del 70% de metaboliza en el hígado) la biodisponibilidad es mayor para Nifedipina (70%) y baja para el Verapamilo y diltiazen. Tiene poca excreción renal. El Verapamilo y Diltiazem tienen metabolitos activos: Norverapamil y Desacetildiltiazen. Se unen a proteínas plasmáticas en 90% y tienen grandes volúmenes de distribución 2.4-6.2 L/Kg. El verapamilo tiene

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vida media de 3 a 8 horas. En los casos de insuficiencia circulatoria los bloqueadores de canales de calcio son eliminados más lentamente. La vida media en caso de sobredosis es de 24 a 36 horas, Por su extensa unión a proteínas, presentan grandes volúmenes de distribución y gran depuración endógenas, La utilización de hemodiálisis y hemoperfusión resultan poco efectivos como alternativa terapéutica en caso de intoxicación. FARMACOCINÉTICA DE LOS BLOQUEADORES DE CALCIO DROGAS BIOD. ORAL

% UNION PROT. %

VOL. DISTR.L/K

DEPUR. VIDA MEDI/H. CONC. PLAS. TERAP ng/ml

VERAPAMILO° 10-20 90 5 1.000 3-7 15-100 DITIAZEM°° 25-90 80 5 900 4-6 30-130 NIFEDIPINA 65-70 90 1-3 700 5-10 25-100 °Metabolito vasoactivo: Norverapamilo. °° Metabolito vasoactivo: Desacetildiltiazem 3. Manejo de sobredosis con B bloqueadores: a. Consideraciones generales:

• Evaluación y monitoreo 24 horas. • Lavado gástrico y carbón activado. • Convulsiones: Diazepam, Fenitoina.

b. Arritmias: Bradicardia de la unión sinusal - Asintomática: Medidas de soporte general - Sintomática: Atropina, isoproterenol, manejo cardiaco. Ritmo ideoventricular, Asistolia: Isoproterenol, marcapaso cardiaco. c. Hipotensión: -CaCl, 1 g E.V lento, Gluconato de C. 2-3 g E.V en 5 min. -SNN: 200 ml/10min hasta 1 a 2 Litros. -Si no responde a lo anterior: Isoproterenol, epinefrina, norepinefrina o dopamina: Si aún hay hipotensión: Catéter arteria pulmonar. Si persiste baja RVP: Dopamina o Norepinefrina. Si bajo GC : Amrinona, Isoproterenol, o DBT. LA 4aminopiridina es un agonista experimental de calcio que puede revertir muchas manifestaciones de intoxicación

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INTERACCION MEDICAMENTOSA CON BLOQUEADORES DE CALCIO DROGA

INTERACCIÓN EFECTO MECANISMO

PROBABLE COMENTARIOS

Verapamilo

Verapamilo

Verapamilo

Verapamilo

Bloqueador de calcio

Verapamilo

Verapamilo Diltiazem

Verapamilo Diltiazem

Todos los bloqueadores

de Ca.

Verapamilo

B bloqueador

Digitálicos

Digoxina

Quinidina

Hipo Glicemiante

oral

Halotano

Dysopiramida Flecainida

Amiodarona Flecainida

Cimetidina

Rifampicina Sulfimpirazona

Bloqueo cardiaco,

falla cardiaca, Asistolia

Agrava bloqueo cardiaco

Disminuye depuración de digoxina

Hipotensión

Hiper Glicemia

Bradicardia hipotensión

Falla cardiaca

Paro sinusal, bloqueo cardiaco

Aumenta

biodisponibilidad de

bloqueadores de Ca.

Reduce

biodiponibilidad oral de verapamilo

Deprime conducción A.V y contractilidad

miocárdica

Deprime la conducción A.V

Inhibe metabolismo y excreción renal de

digoxina

Bloqueo a-adrenérgico inhibe

metabolismo

Inhibición insulina por sulfonilureas

Depresión del nódulo sinusal y contracción

miocardio

Depresión de la contractilidad miocárdica

Depresión del nódulo sinusal y conducción

A.V

Inhibe metabolismo: Reducción

presistemica de metabolismo

Metabolismo acelerado: aumenta

metabolismo presistémico

Usar con precaución verapamilo

con B bloqueador

No usar bloqueador de Ca con toxicidad digitálica

Reducir dosis de digoxina después de iniciar verapamilo

Usar con precaución en pte. con quinidina y Bloqueadores a.

Aumentar hipoglicemiantes o insulina

Evitar co-administración

Evitar uso en pte. Con función comprometida

Usar combinación con extrema precaución

Reducir dosis de bloqueadores en 30-40%

Aumentar dosis de verapamilo: Usar bloqueador de calcio con

menos metabolismo presistémico

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ADENOSINA Es un nucleótido endógeno natural en todo el organismo. Terapéuticamente se utiliza para el manejo de pacientes con taquicardias supraventriculares. Gracias a su eficacia y acción corta es preferida antes que el verapamilo, para enfermos que han recibido bloqueadores B E.V, en los que sufren insuficiencia cardiaca descompensada, hipotensión acentuadas y en neonatos. El Verapamilo se prefiere a la adenosina en las siguientes situaciones:

• Pacientes que reciben teofilina. • Antecedente de broncoconstricción. • Cuando no se tiene acceso venoso apropiado.

1. Farmacocinética: La Adenosina pasa del espacio extracelular al intracelular por lavado, o enzimáticamente por degradación en inocina, fosforilación en AMP o recaptación en células mediante un sistema de transporte de nucleótidos. Estos sistemas de eliminación se encuentran en el endotelio vascular y en los elementos formes de la sangre, lo que produce depuración muy rápida de la adenosina presente en el torrente circulatorio, con Vida media de eliminación de 1-6 segundos, razón por la cual debe administrarse rápidamente ya que lentamente se permite la eliminación del fármaco antes de su llegada al corazón, se prefiere hacer la administración a través de un catéter venoso central. Los efectos de la adenosina ocurren durante su primer paso por el torrente circulatorio. 2. Interacciones Farmacológicas: Metilxantinas: Son antagonistas competitivos. Las concentraciones terapéuticas de las teofilinas bloquean los efectos de la adenosina exógena. Dipiridamol: un inhibidor de la recaptación de adenosina, retarda su depuración del torrente circulatorio o espacio intersticial y potencia los efectos. Las dosis de adenosina deben reducirse en pacientes que reciben dipiridamol 3. Efectos adversos: Ocurre de manera transitoria en el 40% de los pacientes con taquicardias supraventriculares que reciben este fármaco (efecto proarrítmico) Estos efectos son rubor, disnea y opresión torácica (transitorios y duran menos de 1 min. y son tolerables) Cuando se interrumpe repentinamente una taquicardia supraventricular, a menudo aparecen extrasístoles ventriculares, bradicardia sinusal transitoria, paro sinusal y bloqueo A.V. El broncoespasmo puede ser otro efecto adverso.

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AMIODARONA. Compuesto iodinado, lipofilico, con una estructura similar a la tirosina, inhibe la conversión de T4 en T3. Agente anginoso con acción de vasodilatador sistémica y coronaria, se usa para arritmias ventriculares y supraventriculares, mejora la falla cardiaca intratable. 1. Farmacocinética: La biodisponibilidad de la vía oral es baja (25-50%) debido a la absorción intestinal lenta e incompleta (hasta 15 horas) el 96% circula unida a proteínas. El volumen de distribución es amplia 10-70 L/Kg , cruza la placenta y se encuentra en la leche materna. Esta biodisponibilidad reducida tiene importancia en el cálculo de la dosis cuando se pasa el tratamiento de vía E.V a vía oral. El 99% se elimina por metabolismo hepático hacía desmetilamiodarona(activo in Vitro) con actividad clínica desconocida. Se distribuye por los lípidos, proporción entre el tejido cardiaco y plasma >20:1, lípidos y plasma >300:1. La vida media de eliminación es de 19 a 52 días (sobredosis) y de 12 a 20 horas en dosis terapéuticas. La concentración del estado basal y el efecto terapéutico puede tardar semanas a meses, después de iniciada la terapia. El lento inicio y la terminación del efecto terapéutico de este medicamento ha hecho que haya dificultades para establecerle rango de concentraciones séricas terapéuticas , pero valores de 0.5-3 Ug/ml son comúnmente usados. No hay una relación clara establecida entre las concentraciones séricas y la toxicidad cardiaca de amiodarona, La acumulación lenta de amiodarona en los tejidos permite la administración de un régimen de saturación vía oral con dosis alta (800-1.600 mg/día) durante varias semanas y después se administra tratamiento de sostén, estas dosis se ajustan con base en los efectos adversos y las arritmias que se están tratando. La excreción renal es casi nula, las dosis deben disminuirse en pacientes en pacientes con insuficiencia renal. Después de la administración E.V suele ser de varias horas, después de la administración vía oral puede ser de 2-3 días de 1-3 semanas y hasta más. 2.Efectos adversos:

• Hipotensión arterial (vasodilatación y depresión miocárdica) • Trastornos Gastrointestinales: Nauseas • Fibrosis pulmonar (con dosis > 400mg/día) • Depósitos cornéales (fármaco por más de seis meses) • Disfunción hepática • Hipo-hipertiroidismo • Síntomas neuromusculares (neuropatía periférica, debilidad de los

músculos proximales) • Fotosensibilidad (evitar exposición al sol) • Elevaciones sintomáticas de las enzimas Hepáticas

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• Disfunción neurológica • Coloración azulada de la piel.

3.Toxicidad La toxicidad no cardiaca más frecuente es la neumonitis ( amenaza la vida) La complicación aguda más importante son las arritmias ventriculares y bradicardia sinusal. La toxicidad se puede desarrollar más rápido con las dosis de carga, la duración de la toxicidad puede ser prolongada de 1-10 días. El efecto proarritmico de la amiodarona es menos común que con otros agentes antiarrítmicos, pero pude ocurrir la taquicardia ventricular mono y polimorfa. La intoxicación por vía oral produce nauseas, vómitos, sudoración, bradicardia y prolongación del intervalo QT. El bolo E.V produce hipotensión arterial. La toxicidad cardiaca incluye: Bradicardias sintomáticas (2%) empeoramiento de taquiarritmias ventriculares (1-2%) agravamiento de la insuficiencia cardiaca (2%) 3. Interacciones farmacológicas:

• Potencia la acción de la warfarina, digoxina y antiarritmicos por lo cual las dosis deben disminuirse a la mitad o a un tercio, ya que la amiodarona es un potente inhibidor del metabolismo hepático y de la eliminación renal.

• Acciones sinérgicas cuando se usa con bloqueadores B o con bloqueadores de canales de calcio

4. Tratamiento de la intoxicación:

• Supresión del fármaco • Medidas de apoyo • Glucocorticoides • Tratamiento de las arritmias. • Hemodiálisis no muy común porque amiodarona se une altamente a

proteínas. • Hemoperfusión es útil para el tratamiento de la intoxicación aguda si se ha

iniciado antes de su extensa distribución tisular • Carbón activado: interrumpe la circulación entero hepática.

ANTICOAGULANTES La trombosis intravascular es asociada con morbilidad y mortalidad. Los anticoagulantes han sido usados como tratamiento y profiláxis de la trombosis, reduciendo así la morbi mortalidad. Los riesgos de hemorragia se asocian al uso de anticoagulantes en ciertas circunstancias

• Excesiva cantidad de anticoagulantes. • Interacción con medicamentos. (antiagregantes plaquetarios, fibrinolíticos) • Trauma o cirugía concomitantes a la administración de anticoagulantes.

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1. Anticoagulantes Orales: Son compuestos orgánicos similares ala vitamina K y actúan como antagonistas de ella. Son derivados de hidroxicumadin o indanediona. a. Indicaciones de uso:

• Largo Plazo: trombosis, enfermedad isquémica cerebro vascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, IAM, enfermedad cardiaca isquémica. reemplazo valvular, profilaxis de trombosis en fibrilación atrial

• Corto Plazo: Profilaxis de tromboembolismo venoso en cirugía de alto riesgo (cirugía de cadera) IAM.

b. Contraindicaciones:

• Alteraciones de la coagulación. • Sangrado reciente. • Cirugía inminente de SNC u ojo. • Diagnóstico o procedimiento terapéutico relacionados con sangrado no

controlable (Punción lumbar, HTA maligna, ulcera péptica, embarazo) c. Mecanismo de acción: Inhiben la gamma carboxilación hepática de grupos amino terminales de residuos de ácido glutámico, en los factores de coagulación dependiente de vitamina K: II, VII, IX, y X y las proteínas anticoagulantes C y S. La presencia de residuos de carboxiglutamato facilita La unión de proteínas a calcio, y estas a fosfolípidos, proceso que es necesario para facilitar su efectiva participación en el proceso de coagulación. d. Farmacocinética: La warfarina tiene excelente biodisponibilidad, debido a que su absorción GI es

completa, aunque es afectada por la presencia de contenido alimentario. La

concentración en plasma es detéctale antes de una hora y su concentración

máxima se alcanza de 2 a 8 horas. Las dosis terapéuticas de Warfarina de sodio

están unidas en un 99% a Albúmina, con solamente un pequeño remanente de

fracción libre que es terapéuticamente activo. Su metabolismo se da por enzimas

microsomales hepáticas, con metabolitos inactivos que se excretan en orina y en

las heces. La vida media en humanos es cerca de 35 horas y su duración de

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acción puede ser de 2 a 5 días. La absorción esta influenciada por dieta y drogas,

y su unión a proteínas, transporte y subsecuente metabolismo y eliminación

puede ser modificado por otros medicamentos o enfermedades.

e. Monitoreo:

Antes de iniciar el tratamiento se ordenan pruebas de laboratorio que junto con el

interrogatorio y el examen físico pueden ayudar a descubrir problemas de la

hemostasia que harían más riesgoso el uso de anticoagulantes (deficiencia

congénita de un factor, trombocitopenia, insuficiencia hepática o renal,

anormalidades vasculares y otras

La anticoagulación oral se optima cuando se alcanza efecto antitrombótico con

un mínimo riesgo de sangrado. Por esto es tan importante el monitoreo estrecho

para mantener niveles óptimos de anticoagulación. La terapia de anticoagulación

oral generalmente se monitoriza con el TP y con menor frecuencia con el trombo

test.

El estado de anticoagulación es adecuado cuando esta aumentado de 1 a 1.5

veces por encima del valor normal.

El INR (Razón Normalizada Internacional) que es la razón entre el TP del paciente

y un TP referencia que se obtiene por un método estandarizado, utilizando una

tromboplástina humana. Las mediciones de TP se convierten en mediciones de

INR mediante la siguiente ecuación:

isi

INR: ( PTpt/PTref) ISI: Índice Internacional de Sensibilidad. f. Interacciones con Medicamentos: Los medicamentos se piensan que actúan con los anticoagulantes orales y/o aumentan el riesgo de hemorragias por alteración de uno o más de los siguientes factores:

• Absorción del medicamento ( descenso en la absorción del tracto G.I) • Unión a las proteínas (desplazamiento de la warfarina que aumentan su

biodisponibilidad hepática)

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• Afinidad del sitio de receptor por warfarina • Metabolismo y excreción (inhibición enzimática, aumento de la actividad

microsomal hepática) • Parámetros adicionales del mecanismo homeostático (alteración de la

función plaquetaria) • Alteración de la síntesis del hepatocito o catabolismo de una proteína

procoagulante • Descenso en la síntesis de vitamina K en el tracto G.I • Disfunción hepática ( aumenta la sensibilidad al efecto de la warfarina)

EFECTOS DE ENFERMEDADES CO-EXISTENTES CON LA ACTIVIDAD DE ANTICOAGULANTES ORALES. Aumentan el Tiempo de Protrombina

• Enfermedad hepática aguda y crónica • Estados hipermetábolicos: hipertiroidismo, fiebre • ICC • Edad avanzada • Deficiencia de vitamina K: Disminución en la ingesta, obstrucción biliar,

mala absorción, enfermedad hepática, relacionada con medicamentos (antibióticos de amplio espectro, cefalosporinas de III generación y megadosis De vitaminas A y E

Descienden el Tiempo de Protrombina

• Resistencia hereditaria • Estados hipometabólicos • Síndrome nefrótico • Hipoalbúminemia • Embarazo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS ANTICOAGULANTES ORALES. Incrementan El tiempo de protrombina

Común Esteroides anabólicos ASA Cimetidina Glucagon. Heparina Metronidazol Fenilbutazona Trimetropin-Sulfa

Algún reporte Acetaminofen Alopurinol Amiodarona Cefalosporina III generación. Hidrato de cloral Cloramfenicol Clorpropamida. Indometacina. IMAO Fenitoina

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Quinidina.

Descienden el tiempo de protrombina Común Barbitúrico Colestiramida Diuréticos Rifampicina Vitamina K Esteroides Anticonceptivos

Algún reporte Alopurinol. Carbamazepina Griseofulvina Halopuridol Paraldehido 6-Mercaptopurina

c. Complicaciones: • No hematológica: Reacciones Hipersensibilidad, Necrosis de la piel,

alopecia, cianosis distal en dedos. • Hematológicas: Hemorragia. La terapia con anticoagulantes orales puede

producir sangrado que esta influenciado por varios factores: o Intensidad de la anticoagulación o Enfermedad Cerebro Vascular o Edad Avanzada.

h. Toxicidad: La hemorragia es el principal efecto tóxico de los anticoagulantes orales, este daño puede ser irreversible por compresión de estructuras vitales ( intracraneal, pericardiaca, vaina de nervios o médula espinal) o por hemorragia interna abundante no diagnosticada ( GI, retroperitoneal, intraperitoneal) Ante cualquier signo de hemorragias se debe suspender la dosis siguiente y medir el TP

• El TP prolongado con ausencia de sangrado: Si el TP esta levemente aumentado omitir el medicamento por 24 a 48 horas, hacer control seriado de TP y anamnésis para determinar si ha habido cambios en la medicación. Si el TP está muy prolongado y no hay sangrado debe administrarse pequeñas dosis de vitamina k (2-2.5 mg) suspender anticoagulación vía oral, chequear interacciones con medicamentos y control seriado de TP.

• TP en rango terapéutico presencia de sangrado: Si el sangrado ocurre en rango terapéutico y hay sangrado se debe considerar si existe uso de otros medicamentos; de ser severo el sangrado, la anticoagulación debe ser revertida.

• TP prolongado, sangrado presente (trauma serio o cirugía inminente) Si el sangrado aparece y el TP esta prolongado, el anticoagulante oral debe ser detenida, si el sangrado es menor usar vitamina k en dosis de 10mg E.V, esto puede alterar el TP entre 4-6 horas y corregirlo entre 12 y 24 horas. Si el sangrado, amenaza la vida el efecto de anticoagulación debe ser rápidamente revertido y debe administrar vitamina K 10 mg E.V y factores de la coagulación dependientes de Vitamina K. (4-6 unidades de plasma fresco o almacenado) Si la hemorragia amenaza la vida (Hemorragia intracraneal masiva) los factores dependientes de Vitamina K, combinados con protrombina y concentrado de factor IX deben ser administrados rápidamente.

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i. Sobredosis En casos de sobredosis aguda debe inducirse emésis con jarabe de ipecacuana, en los pacientes no anticoagulados, los pacientes anticoagulados debe hacerse lavado con sonda oro gástrica, Administrar 10 mg de vitamina K 10mg E.V. Si la dosis de warfarina fue alta una simple dosis de vitamina K es ineficiente, porque su vida media después de una inyección intravenosa es de 1.7 horas, mientras que la vida media de la warfarina es de 35 horas, de tal manera debería repetirse la dosis de vitamina K cada 4-6 horas hasta que el TP sea estable. Preparación de Vitamina K: Para antagonizar urgentemente la warfarina la vitamina K debe ser administrada por vía E.V lenta y diluida en SSN o DAD al 5% a una velocidad de 0.5 mg/min, ya que la administración rápida puede producir colapso C.V y muerte.

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