Toxicocinetica y toxicodinamia

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    22-Jun-2015
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TOXICOLOGIA Y TOXICOCINETICA RESUMEN

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  • 1. Toxicocintica es todo lo que el organismo le hace al txico. TOXICOCINTICA Conjunto de fenmenos que experimenta el txico desde el momento que se pone en contacto con el hombre hasta que es eliminado por el mismo. Importancia de la toxicocintica Facilita la seleccin de la intervencin teraputica. Anticipa el principio y duracin de los efectos txico.

2. Etapas: Sistema LADME 3. FASES ABSORCIN METABOLISMO DISTRIBUCIN ELIMINACIN FIJACIN 4. ABSORCIN Ingreso de una sustancia a la circulacin, atravesando las membranas biolgicas. Para ello se deben penetrar las diferentes Barreras. 5. VAS DE ABSORCIN INHALATORIA PIELY MUCOSAS GASTRO INTESTINAL 6. PIEL Y MUCOSAS 7. MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL 8. UAS PELO 9. Piel Y Mucosas 10. VA INHALATORIA 11. VA GASTROINTESTINAL 12. TOXICOCINTICA ABSORCIN Toda absorcin biolgica requiere el paso a travs de una membrana 13. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN Coeficiente de particin (CP) Es la relacin entre la concentracin del agente en la fase lipdica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Cp = ------------------------------------------------------ Concentracin en disolvente orgnico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Concentracin en agua 14. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN Coeficiente de particin (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rpidamente las membranas y viceversa. Las molculas con coeficiente de particin alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biolgicos 15. Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas (hidrofbicas): Extensin del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a las cadenas alifticas y aromticas. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) 16. BENCENO Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFLICOS TOLUENO -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO Cloruro de Bencilo Nitrobenceno Cl Cl C Cl Cl Tetracloruro de Carbono CH2C1 NO2 17. 2) MODERADAMENTE LIPOFLICOS CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Isopropanol CH3 CH3 C OH H OHNH2 COOH CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butrico Anilina Fenol Ac. Benzoico Ejemplos de frmulas qumicas de compuestos liposolubles 18. 2. Grado de ionizacin El grado de ionizacin depende del pKa del compuesto y del pH del medio. FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) pKa es el pH del medio al que el 50% de las molculas estn en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada. 19. 3. Tamao y forma de la molcula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamao molecular FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIN (cont.) > dificultad < dificultad Molculas esfricas > facilidad 20. MECANISMOS DE ABSORCIN Difusin o transporte facilitado Difusin simple o pasiva Transporte Activo o Especial Filtracin a travs de poros de la membrana Endocitosis 21. MECANISMOS DE ABSORCIN (cont.) a) Difusin simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentracin espesor de la membrana superficie disponible para la difusin liposolubilidad grado de ionizacin 22. b) Difusin o transporte facilitado Requiere de molculas transportadoras, que estn en membrana. Se realiza a favor de un gradiente de concentracin. NO requiere energa. MECANISMOS DE ABSORCIN (cont.) 23. c) Transporte Activo o Especial Requiere de un transportador Se realiza en contra del gradiente de concentracin o electroqumico Implica gasto de energa (ATP) MECANISMOS DE ABSORCIN (cont.) Slo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o an ionizadas Es el mecanismo utilizado por los cidos y bases fuertes 24. d) Filtracin a travs de poros de la membrana Est regulado por: tamao de las molculas carga elctrica configuracin hidrosolubilidad interaccin qumico -membrana tamao de los poros MECANISMOS DE ABSORCIN (cont.) Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc 25. f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginacin que envuelve lquidos (pinocitosis) o slidos (fagocitosis), liberndolos enseguida en el otro lado de la misma. MECANISMOS DE ABSORCIN (cont.) 26. ENDOCITOSIS Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm 27. PIEL Y MUCOSAS 28. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA 1. Estado de la piel (intacta o daada) 2. Hidratacin 3. Propiedades fisicoqumicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamao 29. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIN DRMICA 4. Tiempo de contacto 5. Irrigacin sangunea 6. Afinidad de los qumicos por los constituyentes tisulares. 30. Sustancias fcilmente absorbidas por la piel Plaguicidas organoclorados Tetraetilo de plomo Compuestos aromticos Disolventes clorados Fenol y sus derivados 31. VA GASTROINTESTINAL 32. ABSORCIN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condicin de ayuno Administracin de soluciones alcalinizantes Ansiedad Antiemticos (Metoclopramida) 33. Presencia de grasas y cidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentracin de electrolitos y de hidrgeno ABSORCIN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO Retardan o prolongan: 34. Administracin de frmacos como: antiespasmdicos (atropina) analgsicos narcticos (morfina) psicofrmacos (imipramina, amitriptilina, clorpromazina, desipramina) Retardan o prolongan: ABSORCIN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GSTRICO 35. VA INHALATORIA 36. Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente qumico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros rganos sin pasar por el hgado, ya que van directamente al torrente circulatorio FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIN PULMONAR: 37. ABSORCIN PULMONAR DEPSITO DE PARTCULAS: Caractersticas fsicas de las partculas (dimensin, forma, densidad y configuracin) que determinan su comportamiento aerodinmico Factores anatmicos, fisiolgicos y patolgicos, del tracto respiratorio Depende de: 38. DISTRIBUCIN Fase posterior a la absorcin en que la sustancia qumica es distribuida por la sangre a los distintos tejidos. 39. Entre los factores que influyen los efectos de un toxico esta la concentracin de la sustancia activa en el receptor. Esto se explica por el modelo de dos compartimientos: Compartimiento Central.- Esta representado por la sangre y los rganos de elevada perfusin (corazn, cerebro, rin). Compartimiento Perifrico.- Constituido por tejidos de almacenamiento y otros rganos. Este proceso es un mecanismo de defensa porque permite degradar lentamente al txico. Propiedades de la distribucin: coeficiente de particin, unin a protenas, reaccin qumica, grado de ionizacin. 40. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN INICIAL Propiedades fisicoqumicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos rganos Concentracin relativa en sangre 41. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIN FINAL Tasa de penetracin de la sustancia, a travs de las membranas Sitios de fijacin disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos 42. FIJACIN Los xenobiticos se fijan reversiblemente con sustratos como albmina, globulinas, mucopolisacridos, nucleoprotenas y fosfolpidos. 43. FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS Fraccin ms importante es la albmina (tamao mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijacin es funcin de la concentracin de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijacin del enlace fisicoqumico, 44. FIJACIN A PROTENAS PLASMTICAS Existe un equilibrio entre el txico en su forma libre y ligado. La fraccin libre es la activa La fraccin ligada a las protenas se comporta como un depsito inerte. 45. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Melanina de ojo Compuestos policclicos aromticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgnicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina 46. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Barrera hematoenceflica Organofosforados y organoclorados Tetracloruro de carbono Cloroformo Monoxido de carbono Tetraetilo de plomo Organomercuriales Mercurio Arsnico 47. EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS DE ELECCIN Placenta DDT Tricloroetileno Plomo Cadmio Alcohol Grasas Insecticidas organoclorados Bifenilos policlorados (BPC) 48. METABOLISMO Transformacin metablica que convierte a una sustancia qumica exgena en un derivado (metabolito), en el organismo. 49. BIOTRANSFORMACIN CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIN Favorecer la eliminacin por formacin de compuestos ms polares Reducir la toxicidad del agente qumico (caso ms frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos 50. CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIN Metanol cido frmico Parathin Paraoxn Anilina Fenilhidroxilamina 51. BIOTRANSFORMACIN Implican la incorporacin de grupos funcionales reactivos como son: OH, NH+2, COOH, COO=, epxido, SH, etc. 52. Se produce en: BIOTRANSFORMACIN Hgado Otros: Rin, tracto gastrointestinal, pulmn, placenta y en sangre 53. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIN Los xenobiticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presinttica: Comprende reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis Fase II, o sinttica: Comprende reacciones de conjugacin. 54. ELIMINACIN Excrecin de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vas: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. 55. Excrecin renal: Los riones son la ruta ms importante para la excrecin Factores que influyen en la excrecin renal de txicos: filtracin glomerular flujo plasmtico renal pH de la orina pKa del agente qumico reabsorcin tubular 56. Los tres mecanismos de excrecin renal son: Filtracin glomerular Transporte o difusin tubular pasiva Transporte tubular activo 57. Toxicocintica es lo que el organismo le hace al txico Toxicodinmica es lo que el txico le hace al organismo