Toxicocinética Conceptos Pasos Caract

8/16/2019 Toxicocinética Conceptos Pasos Caract

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TOXICOCINÉTICA Y TOXICODINÁMICA1. TOXICOCINÉTICA

CONCEPTOEntendemos como Toxicocinética al estudio cuantitativo de los procesos queexperimenta, en función del tiempo, un xenobiótico en un organismo vivo.

Este xenobiótico, o sustancia extraña al individuo considerado, sufre unos procesos

de absorción (o llegada a la sangre), distribución, localización, metabolismo yexcreción, susceptibles de un tratamiento cinético o evaluación matemtica conrelación al tiempo. !o se considera, pues, el fecto de ese tóxico sobre el individuo,materia propia de la "oxicodinmica.

En sintesis, los procesos farmacocinéticos se resumen en el anagrama #$%&Epropuesto por 'istcell (liberación, absorción, distribución, metabolismo yexcreción), integrando lo conocido como disposición o disponibilidad. (&anuel'epetto iménez, *++)

-igura . -ases de la /ntoxicaciónIMPORTANCIA DE LA TOXICOCINÉTICA

• 0ermite entender parte de las fases de intoxicación con un agente tóxico.• 0ermite una evaluación con1able de la peligrosidad de los productos

qu2micos para el ombre• -acilita la selección de la intervención terapéutica.• $nticipa el principio y duración de los efectos tóxico.

APLICACIONES DE LA TOXICOCINÉTICA3e puede destacar las siguientes4

• Estimación de las velocidades de absroción, metabolismo y eliminación delos xenobióticos, y del grado de unión de éstos a las prote2nas trasnportadas,

as2 como elaboración de modelos que permitan interpretar tales datos frentefrente a distintas condiciones 1siológicas, patológicas o ambientales.• 5onocimientos que permitan disminuir la biodisponibilidad de los tóxicos

absorbidos, para su aplicación terapéutica.• -avorecer la interpretación cl2nica de las determinaciones de los xenobióticos

en muestras corporales, y bases ms cient21cas para la recogida de éstas.• 5lculo de la capacidad l2mite de metabolismo o excreción de un tóxico.• Estudio de la interacción de xenobióticos entre s2 y con los alimentos.


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"oxicolog2a #aboral

• %etección y explicación de algunas reacciones indeseables de losmedicamentos.

• 0redicción de la acumulación y transferencias de compuestos qu2micos entrelos seres vivos y el medio ambiente (ecotoxicolog2a).

Entrando en materia en palabras mas simples la Toxicocinética es el trnsito deltóxico por le organismo.#a toxicocinética como ya se ab2a comentado es un proceso que consta de las

siguientes fases4

. $bsorción.

*. %istribución.

6. #ocalización (-i7ación)

8. &etabolismo

9. Excreción (Eliminación)

1. ABSORCIÓN:

Defnición: #os tóxicos aprovecan mecanismos de transporte que tienen un 1n1siológico de absorción (de ox2geno, de alimentos y de otros nutrientes). #asprincipales rutas de absorción para los tóxicos son la piel, los pulmones y el tractogastrointestinal. En los estudios toxicológicos experimentales a menudo se eligenotras v2as como la intraperitoneal o la subcutnea.

#a absorción consiste en el paso de un xenobiótico desde el exterior a los :uidosbiológicos (sangre, linfa, l2quido cefalorraqu2deo o #5'); para ello el producto endisolución a de atravesar una serie de membranas (-igura *. < 6.) a partir de lasv2as de absorción que limitan con el medio externo.

#a absorción depende de las propiedades 1sicoqu2micas del tóxico y losmecanismos de transporte a través de las membranas del organismo.


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"oxicolog2a #aboral

-igura *. 0asos de la absorción

-igura 6. =2as de entradas de geobióticos ordenados seg>n la velocidad de absorción ydistribución.

?ay que recordar que las sustancias pueden atravesar las membranas biológicaspor estos mecanismos. (-igura 8.)


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Toxicología Laboal

-igura 8. -ormas de paso a través de membranas biológicasa) 0aso por los poros o canales de la membrana (1ltración), que puede

producirse como consecuencia de un gradiente de concentraciones (lasustancia pasa, simplemente, desde donde est mas concentrada a donde loest menos) y obligada por la presión.

b) 0or disolución en los constituyentes grasos de la membrana, dando lugar auna difusión del producto de un lado acia el otro, impulsando también porla diferencia de concentraciones.

c) 5on el concurso de una molécula transportadora que, uniéndose a lamolécula, le permite pasar a través de la membrana, seg>n dos modalidades(%ifusión facilitada, transporte activo.

d) Endocitosis, que mediante invaginación de la membrana plasmtica englobamoléculas y part2culas en un proceso dependiente de $"0 y de iones 5a@@.

Ab!oci"# D$%ica-$5"A'E3 BCE /!-#C


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"oxicolog2a #aboral

5abeza 8.*

Drazos .+

$bdomen *.

0almas manos .6

Escroto .G

0ies .G

)'&loci(a( (& ab!oci"# co%*aa(a co# &l ba+o, la c-al &! 1.

Ab!oci"# /a!0oi#0&!0i#al

• 'uta ms frecuente en las intoxicaciones accidentales o con 1nessuicidas.

• El lugar de absorción ms importante es el estómago e intestino delgado.• Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al 2gado, donde puede

ocurrir modi1cación de la molécula del tóxico.

-igura H. 0artes de la función IastrointestinalAb!oci"# R&!*ia0oia

El agente qu2mico absorbido puede alcanzar centros vitales como el 3!5 y otrosórganos sin pasar por el 2gado, ya que van directamente al torrente circulatorio.


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Toxicología Laboal

-igura J. 'epresentación esquemtica del tracto respiratorio

. DISTRIB2CIÓN.

#uego que el tóxico entró en el torrente sangu2neo, est disponible para sudistribución en todo el organismo. #a distribución depender fundamentalmente desu capacidad para atravesar membranas y de su a1nidad por distintas moléculasendógenas. $lgunos no pueden pasar las membranas fcilmente, limitando as2 sudistribución. Atros se acumulan en diferentes partes del cuerpo como resultado deuna fuerte a1nidad f2sicoKqu2mica, transporte activo o alta liposolubilidad. Estossitios pueden o no ser los lugares donde 1nalmente se e7erza la acción tóxica,generalmente no es as2. En este >ltimo caso el lugar de acumulación act>a comodepósito que est en equilibrio con los sitios de acción tóxica y de excreción,

liberndose al medio en forma continua.

3e distribuye por estas cinco formasa) 3angreb) #infac) 0aso a los te7idosd) 5oe1ciente de distribución tisular

a) SangreCna vez que an accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por elorganismo a través de la sangre, en la que son transportados de diferentesmaneras4

. %isueltos en plasma4 (sustancias idrosolubles).

*. Cnidos a prote2nas4 generalmente mediante uniones iónicas (estables peroreversibles)

• alb>mina4 ms del 9+L. $ ella se unen tanto aniones como cationes.

• alfa y beta lipoprote2nas4 unión de sustancias lipó1las a los componenteslip2dicos de las prote2nas.

0ara la actuación de estas sustancias es necesaria la rotura de los enlaces iónicosen el punto de acción. Existe, por lo tanto, una fracción de tóxico unida a prote2nas

y una fracción de tóxico libre, que es el que e7erce la acción. $mbas fraccionesestn en equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción libre, las prote2nas

H


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"oxicolog2a #aboral

liberan tóxico para mantenerla.#as prote2nas contribuyen a la absorción gracias a uniones iónicas y a la formaciónde canales o bien como transportadores activos.#os l2pidos permiten la disolución de sustancias lipó1las.

6. ?emat2es4 transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como pore7emplo anestésicos y derivados del plomo (para medir plomo ay que medirla concertación en sangre completa no es plasma o suero).

8. #eucocitos4 tienen poca importancia como transportadores de sustanciastóxicas.

b) Linfa: en ocasiones determinadas sustancias via7an por la linfa sobretodograsas.

c) Paso a los tejidos:

• En minutos se equilibra la concentración entre plasma y te7idos.

• -actores que in:uyen sobre la distribución de los frmacos a los te7idos 4

a) El 3-4o !a#g-í#&o &gio#al. Es el principal factor de distribución.#os órganos menos irrigados (piel, ueso, te7ido graso o m>sculo enreposo) reciben menos cantidad de tóxico que órganos bien irrigadoscomo cerebro, 2gado o riñón. 3e except>an aquellos casos en los que eltóxico tenga a1nidad especial por un determinado te7ido como pueden serlas tetraciclinas (ueso), griseofulvina (piel) o barbit>ricos (grasa).

b) La *&%&abili(a( ca*ila4 la permeabilidad de los poros capilarespara las distintas sustancias var2a seg>n sus dimetros moleculares y estin:uida por la presión idrosttica. $dems la permeabilidad de loscapilares en los distintos te7idos es muy diferente; por e7emplo lapermeabilidad capilar en el encéfalo es ba7a (D?E) mientras que en el

2gado o riñón es muco mayor.

c) Sali(a (&l 56%aco (&l i#0&io 7a!c-la4 la velocidad de salidadel frmaco al territorio extravascular y de éste al interior celular dependeesencialmente de la liposolubilidad del frmaco, si bien en los te7idosin:amados puede estar aumentada.

d) Si0-acio#&! &!*&cial&!4

• Ba&a 8&%a0oc&56lica (D?E)4 $l cerebro llegan lassustancias tóxicas a través de #5' y sangre. $natómicamente loscapilares que irrigan el cerebro son distintos de los del resto del

organismo4 el G9L de la pared vascular externa est recubiertopor 0&%i#acio#&! a!0ocí0ica!, que di1cultan el paso pordifusión pasiva. 3e trata de un medio rico en grasas y l2pidos, porlo que el paso de sustancias idrosolubles se ve di1cultado. #aba7a concentración de prote2nas en el l2quido cefalorraqu2deosupone una di1cultad para el transporte de mucas sustancias.

Placa9 3e produce un pequeño retraso en el paso de lostóxicos desde la madre al feto pero no existe una barrera queimpida el paso de sustancias tóxicas. El paso de frmacos al fetodepende esencialmente de la liposolubilidad del frmaco y del:u7o sangu2neo placentario, por lo que casi cualquier frmaco que

tome la madre se puede encontrar en te7idos fetales. #o que si sea visto es que ay un pequeño retraso en alcanzar laconcentración de equilibrio con respecto a otros te7idos.


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d) Coeciente de distribución tisular :CDT;9 0ara el clculo del reparto de unxenobiótico entre :uidos y te7idos es >til la fórmula del 5%".

CDT =Concentraciónentejido

Concentraciónen sangre

El 5%" tiene interés de pronóstico4 e7emplo en una intoxicación por barbit>ricosen 2gadoMsangre cuando el 5%" es mayor de cuatro la muerte ocurrenormalmente dentro de las 9 oras de la ingestación, mientras que si la 5%" esmenor de 8 no es probable la muerte en ese plazo. Esto se utiliza en medicinaforense.

I?ACIÓN;

En virtud de organotropismos no bien conocidos, los tóxicos pasan de la circulacióna ciertos te7idos, sobre los que se 17an para actuar o para permanecer depositadose ingresar de nuevo en la sangre; también pasan al 2gado para ser transformadosen metabolitos, por lo general menos tóxicos.#a sangre distribuye a los xenobióticos por todos los te7idos del organismo, que, deacuerdo con sus a1nidades 1sicoqu2micas, los retienen en mayor o menor grado.Esta retención puede ser de dos tipos4

a) En los te7idos sensibles al frmaco o lugares de acción (localización).

b) En los te7idos de almacenamiento (acumulación). E7. 4 el plomo en los uesosy el %%" (diclorodifeniltricloroetano) en el te7ido adiposo. #as sustanciasacumuladas e7ercen menos acción tóxica sistémica, pero pueden ser tóxicos parael lugar de ac>mulo.

#a localización de la sustancia tóxica depende de4

• 0ropiedades f2sicas4 coe1ciente de partición (las sustancias lipó1las se acumulanen los te7idos grasos).

• 0ropiedades qu2micas4 a1nidad. (E7.4 el :>or y metales inter1eren con el calcio,el arsénico tiene apetencia por los aminocidos azufrados, que se localizansobre todo en la piel y en el cabello).

@. METABOLISMO

&ediante este proceso los xenobióticos cambian su estructura qu2micaconvirtiéndose en compuestos ms polares (-igura G.) y por lo tanto, idrosolubles yde fcil excreción por el riñón. /nvolucra por lo tanto reacciones qu2micas donde losproductos reciben el nombre de metabolitos.

-$3E -$3E *

>6%acoM&0aboli!%o

1M&0aboli!%o

G


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"oxicolog2a #aboral

Enzima Enzima

#iposoluble!o polar

&edianamente!o polar

?idrosoluble0olar

-igura G. 5ambio de polaridad de los frmacos

. EXCRECIÓN :Eli%i#aci"#;

#os tóxicos pueden ser eliminados por diferentes rutas. 3e considera al riñón comoel órgano de excreción ms importante; sin embargo para compuestos particularesotras rutas sern las principales. 0or citar algunos e7emplos, el plaguicida %%" y elplomo se eliminan fundamentalmente por el sistema 2gadoKbilis y el monóxido decarbono es excretado por los pulmones. "odas las secreciones parecen tener lacapacidad de excretar sustancias extrañas, es as2 que se an encontrado tóxicos enel sudor, las lgrimas y la lece.

#a eliminación se produce entonces por orina, bilis, eces, aire (tóxicos voltiles) ycon menor importancia por el sudor, saliva

#a eliminación de tóxicos por la lece puede producir cuadros de intoxicación enlactantes4 intoxicación por alcool, nicotina del tabaco, drogas de abuso,plaguicidas consumidos por animales (imp. en lece de vaca)a) Eliminación pulmonar4

• "óxicos gaseosos y voltiles.

• ?idrocarburos de ba7o punto de ebullición.

• $lcooles, cetonas, 5A, 5!?

b) 0or el 7ugo gstrico4 bases, alcaloides (nicotina, estricnina). 0ueden llegar aacumularse en el estomago

a) 0or la bilis4 sustancias liposolubles (emulsionadas o con7ugadas)...

b) 0or la lece4 sustancias liposolubles, bases débiles, alcool, a:atoxinas,plaguicidas.

c) 0or la orina, saliva, lgrimas, sudor4 sales metlicas, cidos, bases, alcool.

Entre los sistemas de eliminación en orden de importancias tenemos4

. ELIMINACIÓN RENAL9 es la ms importante y se explicar con mas detalle.

Esto se debe al gran :u7o sangu2neo que recibe el riñón (aproximadamente un *+Ldel gasto cardiaco en condiciones de reposo). En el riñón se produce unaultra1ltración de aproximadamente *9mlMmin, que se traduce en G+ lMd2a (deorina primaria). &s de un 9L de este 1ltrado se reabsorbe, siendo eliminado

aproximadamente ,9 l de orina al d2a.En el riñón se produce4


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. Cltra1ltración4 salida de agua y sustancias idrosolubles.

5ondiciones que requieren las sustancias para que puedan ser ultra1ltradas4

a) %imetro menor de 8+ $o, 0& de asta J+.+++ (!o pasan las prote2nasni metales unidos a prote2nas).

b) 3ustancias idrosolubles (el organismo solubiliza las sustancias parasu eliminación, por e7emplo con7ugndolas con idroxilo).

*. 3ecreción activa4 principalmente en el "50 (se secretan sustancias cidas,bsicas, metales.). En "5% se produce la secreción de !?8.6. %ifusión de sustancias no ionizadas de carcter pasivo, bidireccionalmente,desde las zonas de mayor a menor concentración.8. 'eabsorción4

• pasiva4 sustancias liposolubles no ionizadas. (0uede evitarse ionizando lassustancias, cambiando el p? urinario. E7. 4 aspirina.).

• activa4 sustancias cidas y bsicas

*. ELIMINACION POR BILIS9 es la siguiente en importancia4 como es congasto de energ2a se eliminan mucas sustancias de caracter2sticasdiferentes.

3e produce una secreción contra gradiente (es un transporte activo desde elepatocito asta el polo biliar). 0or la bilis se elimina sustancias iónicas, aniónicas,catiónicas, liposolubles. En ella la concentración de sustancias tóxicas es de 9+ a9++ veces mayor que la del plasma.$l llegar al intestino se produce la circulación enteroeptica, que contribuye aaumentar la vida media y di1culta la eliminación de sustancias tóxicas.

n sistema especializado desecreción, toda ella se realizar2a por difusión simple. #a eliminación de los gasestranscurre aproximadamente en proporción inversa a la velocidad de absorción.$quellos gases con una ba7a solubilidad en sangre se excretan rpidamente (óxidonitroso). En cambio el etanol, muy soluble en agua, es excretado lentamente por lospulmones.

Tac0o ga!0oi#0&!0i#al. $lgunos compuestos tóxicos aparecen en las eces. Estopuede deberse a un n>mero de factores4 ) &ala absorción luego de su ingestiónoral. *) -ue excretado por la bilis yMo 6) fue excretado por el tracto gastrointestinal("I/). Esta >ltima posibilidad no parecer2a tener un rol muy importante. En el "I/ noexisten sistemas especializados para la excreción de tóxicos; cualquier secreciónser2a por difusión pasiva. #os tóxicos también pueden ser removidos por el re:e7odel vómito. #os agentes eméticos act>an localmente o sobre el centro del vómito.

L&c8&. Esta no es una ruta excretoria de importancia, salvo por lo siguiente4 )

+


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puede producir intoxicación en la descendencia; *) el ombre puede recibir tóxicosacumulados en la vaca. #os tóxicos pasan a la lece por difusión simple y ya queesta es ms cida que el plasma (p? H.9), los compuestos bsicos se concentrarnen lece respecto del plasma y lo inverso suceder con los cidos. #os agentesquelantes (comple7antes de iones) también suelen concentrarse en lece. $demsdebe tenerse en cuenta el contenido lip2dico de alrededor del 6K8L (mayor en elcalostro)4 los compuestos lipof2licos pasarn asociados con l2pidos desde el plasma a

la glndula mamaria y se excretarn con la lece. %e eco, esta es la mayor rutade excreción para el %%" y los bifenilos polialogenados. %ebe esperarse unadiferencia interespecie signi1cativa debido a la marcada diferencia en el contenidode grasa, sintetizada en parte de novo en la glndula mamaria. #os metales conanalog2as qu2micas con el calcio (como el plomo o el estroncio) también se excretanpor esta ruta.S-(o !ali7a #a excreción de tóxicos por estas dos rutas es de menorimportancia cuantitativa. "ambién es dependiente de la difusión pasiva y por endede todos los factores que la modulan. #os compuestos excretados pueden producirdermatitis. #a presencia en saliva de sales metlicas (de plomo, mercurio, etc.) queforman sulfuros muy estables con cido sulf2drico (formado en la putrefacción derestos alimenticios) origina en personas poco igiénicas, depósitos oscuros en losdientes, conocidos como ribete de Durton, etc. #a deglución de saliva con

sustancias disueltas origina una nueva absorción, que establece el llamado ciclosalivar, de menor trascendencia cuantitativa que el enteroeptico.

OTROS >ACTORES 2E MODI>ICAN LA ACCIÓN TÓXICA

A) Factores derivados del medio ambiente:

. 5ondiciones climticas y meteorológicas. E7.4 frentes de iones queacompañan a cambios meteorológicos.

2. $ctividad lum2nica4 E7.4 intoxicación por plomo (al aumentar la actividad

lum2nica se produce la movilización de sustancias tóxicas y puede desencadenarun cuadro tóxico), reacciones alérgicas o de fotosensibilidad a tetraciclinas yfrmacos.

3. "emperatura ambiental4 modi1ca la capacidad de reacción entre losreceptores y la sustancia tóxica y adems produce vaso dilatación, que modi1cala distribución de la sustancia.

4. 0resión atmosférica4 #ey de #e 5atelier. #a reacción de la sustancia tóxicacon el órgano diana est en relación directa con la presión atmosférica. E7.4 enalpinistas que an ingerido alcool en la cima de la montaña4 se mani1esta suembriaguez cuando al descender de la montaña aumenta la presión atmosférica.

B) Factores del propio individo.

. Especie. E7.4 el caracol y el cone7o pueden consumir belladona sin sufrirninguna alteración. Es necesario traba7ar con especies que se parezcan al serumano, y siempre con la misma especie para evitar modi1caciones debidas aesta causa.

2. 'aza4 la raza negra tiene mayor resistencia a sustancias tóxicas (por e7emplono reaccionan a la exposición a atropina en el saco con7untival).

3. 3exo 4 los estrógenos pueden producir diferentes efectos sobre los tóxicos 4


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a) Efecto bene1cioso4 cuando los estrógenos aumentan la s2ntesis deenzimas que metabolizan los tóxicos y favorecen su eliminación.

b) Efecto per7udicial4 si aumentan enzimas que producen una sustanciams tóxica que la sustancia primaria. E7. 4 la actuación de los estrógenossobre el paration estimula la conversión de éste a una sustancia demayor toxicidad, conocida como paroxón.

8. Edad4 se producen diferentes reacciones y sensibilidades por diferencias enla absorción, eliminación, actividad enzimtica, metabolismo...

!. /diosincrasia4 capacidad de respuesta individual. En determinadas personasexiste gran sensibilidad a determinadas sustancias. E7. 4 ?b ? y & tienen mayorfacilidad para intoxicarse con agentes metaemoglobinizantes (como pore7emplo los nitritos), favismo (anemia emol2tica por disminución de la IH0%?).

2. Enfermedades4 las que ms in:uyen son las renales y las epticas porquealteran el metabolismo y la eliminación de tóxicos.

3. 3ituación psicosocial4 sobre todo in:uye en las intoxicaciones voluntarias. Enrelación con determinados grupos de riesgo.

") Factores relacionados con las condiciones de administración.

) =2a de absorción4 E7. 4 en la v2a oral in:uye si el su7eto se encuentra enayunas o no o si se a producido la ingesta de otros medicamentos al mismotiempo...

2) 5oncentración del tóxico. E7.4 graduación de las bebidas alcoólicas (no es lo

mismo beber cerveza que beber NisOy).

3) =elocidad de administración4 si la velocidad de administración es muy rpidano da tiempo a metabolizar la sustancia tóxica.

4) 5oincidencia con otros frmacos4 se pueden producir efectos depotenciación, sinergismo o antagonismo, que modi1can la acción de unasustancia.

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