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Benemérita Universidad Autónoma de Puebla

Facultad de

medicina

Curso primavera 2014

Maestra: Lilian Gaona Osorio

Alumna: Saralí Clemente

Lazcano

Las célul

as madre en la

terapéut

INDICE:

Resumen 1

Introducción 3

I.- Generalidades sobre las células madre.

¿Qué son? 3

Funciones 4

Características 5

II.- Antecedentes históricos

Descubrimiento 6

Avances en el conocimiento de su función 7

Avances en su uso en la terapéutica 8

III.-Medios de obtención

Medios de obtención de células madre 8

Métodos (procedimientos) para su obtención 9

Aspectos éticos y bioéticas en su obtención 9

IV.- Las células madre en la terapéutica.

Papel que desempeñan las células madre en la terapéutica 10

Las células madre como tratamiento a enfermedades que

anteriormente se creían incurables

11

V.- Nuevas incursiones para tratamientos con células madre (modelos

experimentales) 11

Conclusión 12

Referencias bibliográficas 13

Las célul

as madre en la

terapéut

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Resumen

A mediados de 1980, los científicos comprendieron que las células eran los

elementos fundamentales y básicos que mantenían el buen funcionamiento del

organismo, y que dichas células se encargaban de generar a su vez otras células,

así  a finales del siglo XX los histoembriólogos Boveri y Haeckel acuñaron el

término de células madre. Como sabemos células madre son un tipo especial de

células que tienen la capacidad de dividirse indefinidamente y llegar a producir

células especializadas; las células normales de un individuo adulto no tienen

capacidad de multiplicarse, salvo las células de médula ósea y las de la piel. Si

engordamos, no es que tengamos más células, en realidad tenemos la misma

cantidad de células, pero éstas han aumentado de tamaño, en cambio las células

madre reúnen una serie de características que han llevado a muchos científicos y

personas afines al área a adentrarse en su investigación, principalmente en busca

de avances terapéuticos, algunas de estas características son: autorrenovación,

debida a la actividad de la telomerasa; potencialidad, que es la capacidad de

diferenciarse en otro tipo celular; baja inmunogenicidad, debido a una baja

expresión del complejo principal de histocompatibilidad I y carencia de la

expresión de MHC II. Las principales investigaciones que se han desarrollado con

CM han sido con la finalidad de diferenciarlas in vitro hacia otros tejidos como:

páncreas, condrocitos y cardiomiocitos, entre otros, con el objetivo de llegar a ser

una fuente de reemplazo celular. Sin embargo, tienen otras aplicaciones, como el

vehículo terapéutico de genes para enfermedades monogénicas o como vehículo

de terapias antitumorales, además de la tecnología de CM pluripotentes inducidas

que ha permitido evaluar la toxicidad en diversos fármacos.

Las células madre pueden clasificarse atendiendo a su origen en: células madre

adultas (CMA) y células madre embrionarias (CME). Las CMA o multipotenciales,

también son conocidas como órgano-específicas, ya que generan los tipos

celulares del mismo tejido. Las CME provienen de embriones y actualmente se

conocen tres fuentes para su obtención, a saber: a) embriones que no llegaron a

utilizarse en los procedimientos de FIV, b) embriones creados de células

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somáticas por técnicas de transfección y c) líneas de CME ya existentes, las

cuales se obtienen de cultivos celulares. Estas últimas son las que han provocado

menos controversia en cuanto a factores bioéticos.

Actualmente existen muchas investigaciones enfocadas a descubrir células

progenitoras que sirvan como banco de células para usos terapéuticos,

habiéndose evaluado varias estrategias, las que incluyen terapias celulares

derivadas de células autólogas, y terapias celulares derivadas de líneas celulares

establecidas desde una variedad de CM que incluyen MO, cordón umbilical, CME,

así como células de tejidos y órganos de animales genéticamente modificados.

Actualmente la principal aplicación de las CM es con la MO, la cual es un recurso

celular propio, accesible y abundante para la terapia celular de CM autólogas. Sin

embargo, se encuentran en poca cantidad en el tejido humano. La frecuencia de

las CMA es de aproximadamente 1/106 células nucleadas en la MO y de 1/104 en

el cordón umbilical, y el número va disminuyendo significativamente con la edad.

Aunque éstas pueden ser expandidas bajo ciertos criterios de cultivo, su número

sigue siendo limitado, ya que en cultivo las CM de MO soportan de 6 a 10 pases y

las de cordón umbilical pueden soportar hasta 40 pases. No obstante, esta

limitante no ha impedido su uso, y desde hace más de 50 años se han empleado

CM de MO para restaurar células hematopoyéticas, obteniéndose resultados

favorables.

Otra de las aplicaciones de las CM ha sido la que induce a la formación de

condrocitos

En el área de cardiología se han desarrollado trabajos donde se han trasplantado

CM de MO en corazones lesionados de ratas, habiéndose observado mejoría en la

función cardiaca. En la reparación de miocardio se han postulado diferentes

efectos de las CM, como la diferenciación local de estas células en cardiomiocitos,

liberación de factores solubles paracrinos que promuevan la proliferación de

células residentes de tejido y la fusión de CM con células cardiacas.

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Igualmente se han realizado trasplantes de CMA en pacientes con defectos

congénitos en el músculo esquelético como distrofia muscular y otras miopatías,

en que se ha observado mejoría en la estructura y función del músculo. Las CMA

obtenidas de la membrana sinovial han mostrado in vivo un potencial miogénico

en el modelo de ratón mdx con distrofia muscular de Duchenne.

Introducción

En el presente trabajo se presenta el tema de células madre, como

mencioné anteriormente las células madre cumplen con una serie de

características específicas y propias de ellas que las hace distintas a las demás

células presentes en el cuerpo, por lo que han sido objeto de investigación durante

años, logrando así grandes avances y descubrimientos, principalmente en

terapéutica, esto ha venido a dar una esperanza y respuesta a aquellas

enfermedades crónico degenerativas que hasta hace algunos años se

consideraban incurables.

Una de las aplicaciones más relevantes de las células madre es su aplicación en

la terapia regenerativa. Es decir, la utilización de células madre para sustituir otras

células que han sido dañadas por distintos tipos de enfermedades.

Realmente la aplicación de las células madre es una técnica o un tratamiento que

lleva muchos años funcionando y dando lugar a la curación de muchos enfermos.

La forma más habitual y más conocida de la terapia celular, es el trasplante de

progenitores hematopoyéticos, que como sabemos cura o es capaz de curar un

gran número de pacientes con enfermedades tumorales, como las leucemias, los

linfomas o los mielomas.

DESARROLLO

1.- Generalidades sobre células madre

¿Qué son las células madre?

El cuerpo humano contiene cientos de diferentes tipos de células que son

importantes para nuestra salud diaria. Estas células son responsables de

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mantener nuestros cuerpos en funcionamiento cada día, para hacer que nuestro

corazón lata, que nuestro cerebro piense, que nuestros riñones limpien la sangre,

para reemplazar las células de nuestra piel a medida que se renueva, etcétera. La

función especial de las células madre es la de formar todos estos otros tipos de

células. Las células madre son las proveedoras de nuevas células. Cuando las

células madre se dividen pueden hacer más de sí mismas o más de otros tipos de

células. Por ejemplo, las células madre de la piel pueden formar más células

madre de piel o pueden formar células diferenciadas de la piel que tienen trabajos

específicos como producir el pigmento melanina.

Funciones de las células madre

Las células madre cumplen un importante papel en el mantenimiento y la

regeneración de los tejidos, por ejemplo:

Médula ósea: en la médula ósea existen CMH y células estromales

(llamadas también células estromales multipotenciales, células madre

mesenquimatosas o CMM).

Células madre hematopoyéticas: Las CMH dan lugar a todas las estirpes

celulares sanguíneas, pueden reconstituir la médula ósea tras su depleción

en una enfermedad o tras la radiación, y se emplean mucho en el

tratamiento de las enfermedades hematológicas.

Células estromales medulares: Las CMM son multipotenciales. Tienen

importantes implicaciones terapéuticas, porque pueden dar lugar a

condrocitos, osteoblastos, adipocitos, mioblastos y precursores de las

células endoteliales según el tejido al que emigran. Las CMM emigran hacia

los tejidos lesionados y generan células estromales o de otra estirpe, pero

no participan en la homeostasis de los tejidos normales.

Piel: Se describen células madre en tres regiones distintas de la epidermis y

su función aquí es contribuir a la reposición de las células epidérmicas

superficiales tras una herida cutánea.

El epitelio intestinal: en el intestino delgado, las criptas son estructuras

monoclonales derivadas de una célula madre única; la vellosidad es un

compartimiento diferenciado, que alberga células de múltiples criptas. Las

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células madre de las criptas consiguen regenerar a las criptas en un lapso

de 3 a 5 días.

Características de las células madre

Las células madre (CM) pluripotentes comparten muchas propiedades en común

con las células cancerosas, incluyendo autorrenovación, rápida proliferación y

actividad de la telomerasa.  A continuación se detallan las características de las

CM:1. División celular simétrica y asimétrica. Las CM son definidas por su

capacidad de producir una CM y una célula diferenciada mediante una

división celular asimétrica. El número de CM se mantendrá constante si

únicamente se lleva a cabo la división simétrica, siempre y cuando en cada

ciclo una CM pueda dar lugar a dos CM hijas. La división simétrica de las

CM provee un mecanismo para incrementar la población de CM después de

una pérdida de las mismas, aunque también puede llevarnos a un ascenso

peligroso en el número de CM que nos guiará a la letalidad, expansión y

lesiones parecidas a los tumores.

2. Autorrenovación. Las CM tienen sus telómeros mucho más largos que

cualquier otro tejido embrionario. A partir de esta observación, muchos

estudiadores del área se han preguntado si la característica de estos

telómeros hiperlargos son una propiedad natural de las CM pluripotentes.

Por otro lado, también se ha demostrado que los telómeros de las células

madre pluripotentes inducidas aumentan su longitud después de su

reprogramación nuclear, hasta alcanzar la longitud de los telómeros de una

CM.

3. Pluripotencialidad. Se refiere a la capacidad que tienen las blastómeras y

las células de la masa celular interna del blastocisto para generar diversos

tejidos embrionarios, líneas germinales, o como ya se ha citado antes, la

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capacidad que tiene una célula madre para diferenciarse en otro tipo de

célula.

4. Estrategias citoprotectoras. Muchas células han adquirido la habilidad de

resistir agentes citotóxicos mediante un sistema de detoxificación basado

en enzimas o por su habilidad de exportar rápidamente xenobióticos

nocivos.

5. Inmunogenicidad. Se ha demostrado que la respuesta inmune de las

CME es baja en comparación con las CMA alogénicas, debido a la baja

expresión del complejo principal de histocompatibilidad I y la falta de

expresión de MHC II, aunque se ha probado en un modelo murino que aun

a niveles bajos de MHC I puede desencadenar una respuesta citotóxica.

2.- Antecedentes históricos

Descubrimiento

A mediados de 1980, los científicos comprendieron que las células eran los

elementos fundamentales y básicos que mantenían el buen funcionamiento del

organismo, y que dichas células se encargaban de generar a su vez otras células. 

Se continuó avanzando este descubrimiento durante los primeros años de 1990

gracias a la comprensión de que algunas células también se encargaban de

generar células sanguíneas. Así se descubrieron las células madre.

A finales del siglo XX, los histoembriológos Boveri y Haeckel acuñaron el término

de células madre (CM), atendiendo su origen se clasifican en embrionarias y

adultas, y en tanto a su potencial y capacidad de diferenciación: totipotencial,

pluripotencial, multipotencial y unipotencial.

Avances en el conocimiento de su función

En la década de 1950, una lluvia radiactiva caída en Francia provocó que los

investigadores comenzaran a preguntarse acerca de la posibilidad de realizar

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transplantes alogénicos, es decir, trasplantes con células madre donadas. Se

realizaron varios intentos pero finalmente, todos los pacientes murieron. Se siguió

intentando sin gran éxito, salvo los trasplantes que se hacían entre donantes

gemelos, que sí tenían mejores resultados, lo cual animó a continuar con las

investigaciones científicas.

En 1958 el Dr. Jean Dausset identificó la razón del rechazo. Encontró que existen

proteínas especializadas en las membranas celulares. Estos marcadores de

superficie fueron denominados H.L.A.; son antígenos formados por moléculas que

se encuentran en la superficie de casi todas las células de los tejidos de un

individuo y también en los glóbulos blancos de la sangre. El sistema HLA cumple

con la función de diferenciar lo propio de lo ajeno y aseguran la respuesta inmune,

capaz de defender al organismo de agentes extraños que generen infecciones, por

lo tanto realiza una tarea muy importante para poder saber si los tipos de sangre

del donante y del receptor son compatibles.

Avances en su uso en la terapéutica

Alexis Carrel fue un cirujano innovador que realizó experimentos con trasplante y

reparación de órganos, llevando avances al campo de la cirugía y cultivos

celulares. En enero de 1912 puso parte del corazón de un embrión de pollo con

medio nutriente fresco, y encontró que cada 48 horas el tejido doblaba su tamaño,

sobreviviendo por 34 años, marcando este antecedente nuevas alternativas hacia

la medicina regenerativa. Sin embargo, fue hasta 1960 cuando Ernest McCulloch y

James Till estudiaron los efectos de la radiación en la hematopoyesis de la médula

ósea (MO), realizaron una serie de experimentos que involucraron la inyección de

células de MO en ratones irradiados, observando que pequeños nódulos habían

crecido en los bazos de los ratones, en proporción al número de células de MO

inyectadas. Posteriormente, en 1961, describieron cómo estas células daban

origen a colonias hematopoyéticas multilíneas en hígado, dando las bases para su

teoría de células madre (CM). Estos investigadores, en 1963, en colaboración con

Lou Siminovitch, obtuvieron pruebas de que estas mismas células de la MO fueron

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capaces de autorrenovarse, un aspecto crucial de la definición funcional de las

CM.

Dos décadas después, en 1981, los científicos británicos Martin Evans y Matthew

Kaufman fueron los primeros en aislar exitosamente de la masa celular interna del

blastocisto células madre embrionarias (CME) de ratón y cultivarlas. Sin embargo,

fue hasta finales del siglo XX cuando el científico alemán Ernst Haeckel y su

equipo de investigación fusionaron los conceptos de filogenia y ontogenia para

describir las  stem cell , acuñándose el término de CM, como un concepto para

definir a las células primordiales que se diferencian en diversos tipos de células y

en organismos multicelulares. Los argumentos de Haeckel se basaron en la

evidencia propia de sus observaciones del desarrollo embrionario. El término CM

oficialmente entró en el contexto científico cuando éstas fueron utilizadas por los

histoembriólogos Theodor Boveri y Valentin Haeckel, quienes describieron las

características hereditarias de las células germinales y su pluripotencialidad, así

como su autorrenovación.

3.- Medios de obtención

Medios de obtención de las células madre

Las células madre se obtienen principalmente del cordón umbilical y del líquido

amniótico, así como de la médula ósea.

Las células madre del cordón umbilical se consideran como células madre adulta.

Éstas son células hematopoyéticas, ósea que crean células de la sangre y del

sistema inmunológico. Son mucho más fáciles de obtenerse en comparación con

las células de la médula ósea. A pesar de que las células de la médula ósea

actúan más rápido que las células del cordón umbilical, las células del cordón

umbilical no necesitan una compatibilidad al 100% con el paciente en cambio las

células de la médula ósea sí. Otras ventajas de las células de cordón umbilical son

que su extracción no es dolorosa, se pueden usar con otros miembros de la familia

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sin ningún problema y son inmunológicamente inmaduras, es por esto que no

necesitan una compatibilidad al 100% con el paciente.

Gracias a los últimos avances científicos se demostró que el líquido amniótico

contiene células de tejidos embrionarios y extra embrionarios diferenciadas y no

diferenciadas derivadas del ectodermo, del mesodermo y del endodermo. La

tipología y las características de las células del líquido amniótico varían según el

momento de la gestación y en función de la existencia de posibles patologías

fetales.

Métodos a través de los cuales se obtienen células madre

Como he mencionado anteriormente existen distintas fuentes de células madre en

el organismo, por lo tanto habrá distintos métodos para su obtención, uno de ellos

y el más común es el de la obtención de las células madre de la médula ósea, se

obtienen mediante múltiples punciones en ambas crestas iliacas posteriores. Estas

punciones se efectúan a través de dos únicos orificios en la piel bajo anestesia

general. Aunque en algunos casos pueden realizarse bajo anestesia epidural, la

anestesia general es recomendable ya que permite que el procedimiento sea más

cómodo para el paciente y además facilita la labor del médico. La duración

habitual de una aspiración de médula ósea es de 2 a 3 horas. Otra forma es la

obtención de sangre del cordón umbilical contiene de forma natural una gran

cantidad de células madre que pueden ser utilizadas para trasplante. Tras el parto,

una ver cortado el cordón umbilical es posible recoger la sangre que queda en el

cordón y la placenta y que, en condiciones normales, serían desechadas. A

continuación estas células son criopreservadas para su eventual utilización en un

trasplante. Este procedimiento no conlleva ningún riesgo para la madre ni para el

recién nacido. Otro método de obtención aún en investigación es la clonación

terapéutica, cuya importancia es clave en el futuro de las terapias con células

madre.

Aspectos éticos y bioéticos en la obtención de células madre

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Los estudios sobre el embrión humano estimularon el interés por las células madre

y desde 1998 se lograron descubrir los medios técnicos para aislarlas y cultivarlas

in vitro. Estas células madre obtenidas de un embrión resultaron muy interesantes

en el ámbito de la medicina debido a su capacidad proliferativa. Sin embargo estas

células suscitan problemas éticos y morales porque para poder obtener estas

células se debe destruir al embrión, lo que significa destruir una vida, lo cual no es

aprobable aun cuando sea para salvar otra vida.

4.- Las células madre en la terapéutica

Papel que desempeñan las células madre en la terapéutica

Actualmente existen muchas investigaciones enfocadas a descubrir células

progenitoras que sirvan como banco de células para usos terapéuticos,

habiéndose evaluado varias estrategias, las que incluyen a) terapias celulares

derivadas de células autólogas, y b) terapias celulares derivadas de líneas

celulares establecidas desde una variedad de CM que incluyen MO, cordón

umbilical, CME, así como células de tejidos y órganos de animales genéticamente

modificados.

Actualmente la principal aplicación de las CM es con la MO, la cual es un recurso

celular propio, accesible y abundante para la terapia celular de CM autólogas. Sin

embargo, se encuentran en poca cantidad en el tejido humano. La frecuencia de

las CMA es de aproximadamente 1/106 células nucleadas en la MO y de 1/104 en

el cordón umbilical, y el número va disminuyendo significativamente con la edad.

Aunque éstas pueden ser expandidas bajo ciertos criterios de cultivo, su número

sigue siendo limitado, ya que en cultivo las CM de MO soportan de 6 a 10 pases y

las de cordón umbilical pueden soportar hasta 40 pases. No obstante, esta

limitante no ha impedido su uso, y desde hace más de 50 años se han empleado

CM de MO para restaurar células hematopoyéticas, obteniéndose resultados

favorables.

Otra de las aplicaciones de las CM ha sido la que induce a la formación de

condrocitos.

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En el área de cardiología se han desarrollado trabajos donde se han trasplantado

CM de MO en corazones lesionados de ratas, habiéndose observado mejoría en la

función cardiaca. En la reparación de miocardio se han postulado diferentes

efectos de las CM, como la diferenciación local de estas células en cardiomiocitos,

liberación de factores solubles paracrinos que promuevan la proliferación de

células residentes de tejido y/o la fusión de CM con células cardiacas.

Igualmente se han realizado trasplantes de CMA en pacientes con defectos

congénitos en el músculo esquelético como distrofia muscular y otras miopatías,

en que se ha observado mejoría en la estructura y función del músculo. Las CMA

obtenidas de la membrana sinovial han mostrado in vivo un potencial miogénico

en el modelo de ratón mdx con distrofia muscular de Duchenne.

Las células madre como tratamiento a enfermedades que anteriormente se

creían incurables

Actualmente se ha incursionado en la investigación sobre las células madre y su

uso terapéutico a enfermedades que anteriormente se creía no tenían cura,

principalmente aquellas enfermedades crónico degenerativas un claro ejemplo es

el Parkinson es una enfermedad bien conocida que es un trastorno neurológico

crónico. Con la introducción de la técnica de células madre placenta esta

enfermedad se ha convertido curable. Si vemos una sección del cerebro humano

de una persona que sufre de esta enfermedad, entonces nos daremos cuenta que

algunas líneas no están presentes en el mismo. Por lo tanto los científicos creen

que mediante la inyección de células de la placenta madre en aquellas áreas

donde las líneas están ausentes, la regeneración de las células dañadas se llevará

a cabo. Como se definió anteriormente, las células madre tienen la capacidad de

adaptarse y desarrollarse en otras formas de células que rodean el área y por lo

tanto puede curar el área dañada o lesionada de esa área en particular en el

cuerpo.

5.- Nuevas incursiones en tratamiento con células madre

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Debido a que por naturaleza, las células madre tienen la tarea de reemplazar las

células viejas o enfermas, los científicos han concebido la idea de utilizar las

células madre como terapia para una amplia variedad de condiciones médicas. La

idea es que al dar a un paciente enfermo las células madre o células diferenciadas

a partir de células madre, podemos hacer uso de la capacidad natural de estas

células para curar al paciente. Por ejemplo, si un paciente tiene un ataque al

corazón, el objetivo sería trasplantar células madre en el tejido herido para que

reparen el daño al corazón. Las poblaciones naturales de células madre que todos

poseemos tienen una capacidad limitada para reparar lesiones en nuestro cuerpo.

Volviendo al ejemplo del corazón, las células madre del propio corazón no son

capaces de reparar todo el daño que se produce después de un ataque al

corazón. En cambio, un trasplante de millones de células madre sería mucho más

potente.  Por lo tanto, el trasplante de células madre supera la capacidad natural

del cuerpo para sanar, debido al número limitado de células madre propias.

Algunos obstáculos quedan por resolver antes de que la terapia con células madre

se vuelva más accesible, incluyendo efectos no deseados, como la formación de

tumores que estas células potencialmente pueden generar, y el rechazo

inmunológico. Aun así, las células madre pueden transformar la medicina y quizás

en sólo una o dos décadas la mayoría de nosotros conoceremos a alguien, tal vez

incluso nosotros mismos, que ha tenido un trasplante de células madre. Las

células madre pueden ser utilizadas para tratar las enfermedades más acuciantes

que hoy en día enfrentamos, incluyendo cáncer, enfermedades cardíacas, la

enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, derrame cerebral, la enfermedad de

Huntington, lesiones de la médula espinal, y muchas más.

Conclusión

Sin duda alguna las células madre han revolucionado completamente el ámbito

terapéutico, han ofrecido la posibilidad de curar enfermedades que tiempo atrás se

consideraban incurables y todo esto gracias a las características que presentan.

Numerosos estudios de investigación se han desarrollado con fines de aplicación

en terapias de reemplazo dando buenos resultados y aun se siguen estudiando su

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aplicación en otras enfermedades y además es considerada una terapia de

reemplazo no invasiva lo cual suma puntos a su favor y a pesar de las

controversias que se pueden generar en torno a este tema principalmente por

aquellas obtenidas de embriones cabe mencionar que existen otras formas de

obtención que resultan igualmente efectivos y pues se espera que sigan surgiendo

grandes avances en la terapéutica mediante células madre.

Por otra parte los potenciales terapéuticos de las CMA y las CME han sido

extensivamente investigados en ensayos clínicos. Las CMA han sido ampliamente

exploradas en ensayos clínicos de fase I, II y III en enfermedades

cardiovasculares, como: esclerosis múltiple, apoplejía, esclerosis lateral

amiotrófica, enfermedad de Crohn, osteogénesis imperfecta, distrofia macular,

degeneración macular y lesión de médula espinal, entre otros.

Desafortunadamente, sólo algunos casos han sido totalmente efectivos, como en

el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Referencias bibliográficas

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