Alo largo de los ciento y pico aos trans-curridos desde su descubrimiento, y enrepetidas ocasiones, los expertos hancambiado de opinin acerca de la iden-tidad de los virus. Considerados pri-mero venenos, luego formas de vida

y ms tarde sustancias bioqumicas, los virusocupan hoy, en el pensamiento biolgico, unazona gris entre lo vivo y lo inerte: incapaces deautorreplicarse, lo consiguen, sin embargo, en elinterior de una clula viva. Adems, condicionande una forma determinante el comportamientode tal husped.

La inclusin de los virus en el mundo inerte,durante buena parte de la era moderna de la bio-loga, trajo consigo una consecuencia negativa:se prescindi de ellos en el estudio de la evolu-cin. Para nuestra fortuna, la ciencia comienzaa valorar papel decisivo de los virus en la his-toria de la vida.

De formas vivasa contenedores de biomolculasNo es extrao que la clasificacin de los virusentrae tamaa dificultad. Segn la lente que use-mos para observarlos, parecen una cosa u otra.El inters por los virus surgi de su relacin conlas enfermedades; la palabra virus proviene dela misma raz que el trmino latino para desig-nar veneno. A finales del siglo XIX, los inves-tigadores se percataron de que la rabia y la fie-bre aftosa, entre otras afecciones, eran causadaspor partculas que se comportaban como las bac-terias, aunque presentaban un tamao muchomenor. Dado que se trataba claramente de una

entidad biolgica y que se propagaba a otrasvctimas causando en stas efectos evidentes, sepens que los virus constituan la ms simple detodas las formas vivas portadoras de genes.

Fueron degradados a la categora de compues-tos qumicos inertes en 1935, cuando Wendell M.Stanley y su grupo, en la institucin que hoy seconoce como Universidad Rockefeller de NuevaYork, lograron cristalizar el virus del mosaicodel tabaco. El primero. Observaron que constabade un paquete de biomolculas complejas, aun-que careca de sistemas esenciales para las fun-ciones metablicas, la actividad qumica de lavida. Por este trabajo, Stanley comparti el pre-mio Nobel de 1946 de qumica (no de fisiologao medicina).

Investigaciones posteriores del propio Stanleyy otros establecieron que los virus consistan encidos nucleicos (ADN o ARN) encerrados den-tro de una envoltura proteica que poda albergartambin protenas vricas implicadas en la in-feccin. De acuerdo con esta descripcin, un vi-rus guarda semejanza ms estrecha con un con-junto de molculas que con un organismo. Sinembargo, cuando un virus penetra en una clula(su husped, a partir de entonces), no permaneceinactivo. Se despoja de su envoltura, libera susgenes y obliga a la clula husped a poner alservicio del virus los mecanismos de replica-cin: la clula replica el ADN, o ARN, del in-truso y, siguiendo las instrucciones del cido nu-cleico del virus, sintetiza ms protena vrica. Loselementos vricos emergentes se ensamblan, ar-mando nuevas partculas vricas, que terminarnquiz por infectar otras clulas.

Tienen vidalos virus?Pese a poner en cuestin nuestro concepto de ser vivo,los virus constituyen piezas fundamentales del entramado de la vida

Luis P. Villarreal

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Este comportamiento indujo a pensar que los virusmoraban en la frontera entre la vida y la qumica. Enun lenguaje metafrico, Marc H. V. van Regenmortel,de la Universidad de Estrasburgo, y Brian W. J. Mahy,del Centro de Control y Prevencin de las Enfermedadesestadounidense, consideran que los virus, al dependerde la clula husped, viven de prestado. Importa su-brayar que, aunque durante largo tiempo apostaron porla tesis que considera los virus meras bolsas de mol-culas, los bilogos aprovecharon la actividad vrica enla clula husped para establecer el mecanismo de co-dificacin de las protenas por cidos nucleicos. Porcontar toda la verdad, la informacin que sustenta labiologa molecular moderna se obtuvo mediante la ex-perimentacin con virus.

Los bilogos moleculares procedieron a cristalizarla mayora de los componentes esenciales de la clula(ribosomas, mitocondrias, membranas, ADN y prote-nas entre otros), entendidos ahora como integrantesdel engranaje qumico o material que esa maquinariausa o produce. Ocupados en desentraar la compleji-dad de las estructuras qumicas responsables de los pro-cesos de la vida, a los bilogos moleculares no les haquedado tiempo para meditar sobre si los virus poseenvida. Para ellos, tal tipo de reflexin ofrece idnticointers que el de darles vueltas a la cuestin de si losconstituyentes subcelulares individuales viven por smismos. Pero con esta perspectiva miope slo acier-tan a ver los virus como agentes que se hacen con elmando celular o infligen enfermedades. Cuestiones demayor calado, as la contribucin de los virus a la his-toria de la vida sobre la Tierra, permanecen sin res-puesta e incluso sin plantearse.

Ser o no serLa cuestin, en apariencia sencilla, de si los virus po-seen o no vida o no remite a otra cuestin ms funda-mental: Qu es la vida? Aunque carecemos de unadefinicin incontrovertida, se est de acuerdo en quela vida incluye otras notas caractersticas, amn de lacapacidad de replicacin. Por ejemplo, un ser vivo seencuentra en un estadio comprendido entre el naci-miento y la muerte; se supone tambin que requiere a

cierta autonoma bioqumica para producir las mol-culas y la energa necesarias para mantenerse. Este ni-vel de autonoma resulta bsico en la mayora de lasdefiniciones de vida.

Ahora bien, puede decirse que los virus parasitantodos los aspectos biomoleculares de la vida. Dependende la clula husped para conseguir las materias pri-mas y la energa requeridas en la sntesis de cidosnucleicos, la sntesis, el procesamiento y el transportede protenas, y en todas las dems actividades bio-qumicas relacionadas con la multiplicacin y propa-gacin vricas. Uno podra entonces concluir que, auncuando esos procesos ocurren bajo la direccin del vi-rus, ste slo puede considerarse un parsito inerte desistemas metablicos vivos. Pero entre lo que es vivoy lo que no lo es, existe un amplio abanico de posi-bilidades.

Una roca, por ejemplo, no posee vida; tampoco, unsaco metablicamente activo, desprovisto de materialgentico y del potencial para propagarse. Una bacte-ria, sin embargo, posee vida. Pese a su naturaleza uni-celular, genera la energa y las molculas necesariaspara automantenerse; adems, se reproduce. Qu de-cir de una semilla? Tal vez no pudiera considerarseviva, pero encierra el potencial para la vida y puedeser destruida. En este sentido, los virus guardan ma-yor semejanza con las semillas que con las clulas.Tienen un potencial, ste puede extinguirse y no al-canzan el estado de mayor autonoma propio de lavida.

La vida tambin puede entenderse como una pro-piedad emergente a partir de un conjunto de elemen-tos inertes. La vida y la conciencia constituyen ejem-plos de sistemas complejos emergentes. Ambos requierenun nivel crtico de complejidad o interaccin para al-canzar sus respectivos estados. Una neurona por s sola,o incluso en una red de nervios, no posee conscien-cia; para ello se necesita la complejidad del cerebroentero. Incluso un cerebro humano intacto puede es-

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Vida y vivo son palabrasque la ciencia ha tomadoprestadas del lenguaje comn.El prstamo ha resultado sa-tisfactorio hasta fecha recien-te, puesto que el experto lomismo que el iletrado no saba, ni se preocu-paba por averiguar, el significado exacto de esostrminos. Pero ahora se estn descubriendo y es-tudiando sistemas que no pueden considerarse nivivos a ciencia cierta ni muertos sin duda alguna;resulta, pues, necesario definir estas palabraso sustituirlas por otras de nuevo cuo.

Norman Pirie, virlogo britnico, c. 1934Piensas que la vida no es ms que no estarmuerto.

George Bernard Shaw, Santa Juana, 1923

El significado de las palabras

VIH

Resumen/Al borde de la vida Los virus son parsitos que bordean la frontera en-

tre lo vivo y lo inerte. Cuentan con los mismos ci-dos nucleicos y protenas que constituyen las clu-las vivas, pero requieren de la ayuda de staspara replicarse y propagarse.

Durante decenios, los expertos han discutidoacerca de si los virus estn vivos o no. Este de-bate ha distrado de una cuestin que reviste ma-yor importancia: el papel fundamental de los virusen la evolucin.

Ingentes cantidades de virus estn en constanteproceso de replicacin y mutacin. Constituyen laprincipal fuente de innovacin gnica. Un genemergente, responsable de una funcin til, puedeincorporarse al genoma de la clula husped y es-tablecer all su residencia permanente.

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tar vivo y carecer de consciencia, es decir, en estadode muerte cerebral. De forma similar, ni genes niprotenas individuales, sean stos celulares o vricos,poseen vida por s mismos. Una clula a la que se haextirpado el ncleo se asemeja al estado cerebralmentemuerto, en el sentido de que carece de plena comple-jidad crtica. Tampoco el virus alcanza el nivel crticode complejidad. Por tanto, la vida en s misma corres-ponde a un estado complejo y emergente, pero constade los mismos ladrillos bsicos que constituyen un vi-rus. Desde esta perspectiva, los virus, aunque no to-talmente vivos, pueden considerarse algo ms que ma-teria inerte: estn a un paso de la vida.

En octubre del ao pasado, se publicaron ciertosdescubrimientos que ilustran, una vez ms, cun cercade la vida podran hallarse algunos virus. Didier Raoulty su grupo, de la Universidad del Mediterrneo enMarsella, completaron la secuenciacin del genomadel mayor virus conocido, el Mimivirus, descubiertoen 1992. Este virus, del tamao de una bacteria pe-quea, infecta las amebas. Los investigadores detecta-ron numerosos genes que se suponan exclusivos deorganismos celulares. Algunos de ellos participan enla sntesis de las protenas codificadas en el ADN v-rico y quiz faciliten al Mimivirus la cooptacin del

sistema de replicacin de la clula husped. En la opi-nin de estos expertos, la enorme complejidad delcomplemento gentico del Mimivirus desafa la fron-tera establecida entre los virus y los organismos celu-lares parasitados.

Impacto en la evolucinLa controversia en torno a la inclusin o no de los vi-rus entre los seres vivos nos lleva a una pregunta radi-cal: cul es el sentido de este debate? Se trata slo deun ejercicio filosfico, de esgrima retrica sin tras-cendencia en la realidad? En mi opinin, el tema re-viste suma importancia, puesto que la respuesta in-fluye en nuestra percepcin de los mecanismos de laevolucin.

Los virus poseen su propia historia evolutiva, tanantigua que se remonta a los albores de la vida celu-lar. En ese mbito, algunas enzimas de reparacin v-ricas que se ocupan de escindir y resintetizar ADNdaado, y reparar las lesiones causadas por radicalesde oxgeno, entre otras tareas son exclusivos de al-gunos virus y han permanecido casi inalterados a lolargo de miles de millones de aos.

No obstante, los estudiosos de la evolucin sostie-nen, en su mayora, que, al no poseer vida, carece de

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ASI SE REPLICA UN VIRUSSean o no entidades sensu stricto vivas, los virusmuestran una nota caracterstica de la vida: la capaci-dad para duplicarse, aunque sea con la ayuda de laclula husped. Esta ilustracin muestra una forma dereproduccin vrica: la de un virus que tiene por mate-

rial gentico ADN de doble cadena. La replicacin delos fagos (virus que infectan bacterias, que no poseenncleo), de los virus de ARN y de los retrovirusdifiere slo en algunos detalles; pueden considerarsevariaciones sobre el mismo tema.

1El virus se adhierea la membranay penetra en la clula

3 Las enzimas de la clulacopian el ADN vricoy lo transcriben en ARN

2 El virus liberasu materialgentico

4 En el citoplasma losribosomas traducenel ARN en protenas vricas

5 Las protenas y el ADNdel virus se ensamblanpara formar nuevas partcu-las vricas

6 Nuevas partculasvricas escapanpara infectar otrasclulas

Genesvricos

Enzimascelulares

Clulahusped

ARNvrico

Protenavrica

ADNvrico

Nueva partculavrica

Ribosoma

Ncleo Protenanaciente

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sentido traerlos a colacin para explicar el procesoevolutivo. Consideran que los virus proceden de genesdel husped que escaparon y adquirieron una envolturaproteica. De acuerdo con este enfoque, los virus songenes del husped fugitivos que han degenerado en par-sitos. Al descartarlos as del entramado de la vida, lascontribuciones que stos hayan podido realizar al ori-gen de las especies y al mantenimiento de la vida sehan ignorado. (A modo de botn de muestra, slo cua-

tro de las 1205 pginas de la edicin de 2002 de TheEncyclopedia of Evolution estn dedicadas a los virus.)

Ni que decir tiene que los bilogos evolucionistasno niegan que los virus hayan desempeado algn pa-pel en la evolucin. Pero, al reputarlos inanimados,les asignan el mismo tipo de influencia que los cam-bios climticos, pongamos por caso. Tales factoresexternos seleccionan entre individuos que presentandiversidad de rasgos, controlados genticamente: losms capacitados para superar estos retos y sobrevivirse reproducirn con xito mayor y, por tanto, trans-mitirn sus genes a las generaciones siguientes.

Pero los virus intercambian informacin gentica di-rectamente con los organismos, vale decir, dentro dela propia red de la vida. A los mdicos, a los propiosexpertos en evolucin, les sorprende que la mayorade los virus conocidos no sean patgenos, sino per-sistentes e inocuos. Establecen su residencia en las c-lulas, donde duermen durante largos perodos o seaprovechan del aparato de replicacin celular paramultiplicarse a un ritmo lento y constante. Estos virushan desarrollado numerosas estrategias para evitar queel sistema inmunitario del husped les detecte: puedenalterar o controlar, mediante sus genes, cada etapa delproceso inmunitario.

Adems, el genoma de un virus (su dotacin com-pleta de ADN o ARN) coloniza su husped de forma

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La discusin en torno a si los vi-rus eran o no organismos acaparla atencin de los bilogos durantecasi un siglo. El debate surgiavanzada la segunda mitad delsiglo XIX, cuando se declar quelas clulas constituan los ladrillosde la vida. Al tratarse de entida-

des ms elementales que las clulas, no podan, encoherencia lgica, considerarse organismos vivos. Elproblema termin por enredarse en una pura disputasemntica.

Paul Ewald, bilogo evolucionista estadounidense, 2000

Distrados por las clulas

Bacterifago T4

Resurgir de sus propias cenizas

Confinados en un mundo tenebroso entre lo vivoy lo inerte, los virus llevan a cabo notables proe-zas. As, aunque suelen replicarse slo en clu-las vivas, pueden multiplicarse, o crecer, tambin enclulas muertas e incluso devolverlas a la vida. Deforma sorprendente, algunos virus pueden incluso vol-ver a su vida de prestado despus de haber sidodestruidos.

Una clula a la que se ha destruido elADN est muerta: carece de las instruc-ciones genticas necesarias para fabricarprotenas y reproducirse. Un virus, sinembargo, puede aprovecharse de la ma-quinaria celular del citoplasma para repli-carse. Es decir, que puede inducir a di-cha maquinaria a usar sus propios genescomo gua para ensamblar las protenasvricas y replicar el genoma vrico. Estacapacidad para medrar en un organismomuerto se manifiesta sobre todo en hus-pedes unicelulares, muchos de los cualesviven en los ocanos. (De hecho, en laTierra existe un sinfn de virus. Los clcu-los actuales estiman que slo en los ocanos habitanunas 1030 partculas vricas, ya sea en el interior dehuspedes celulares o en flotacin libre.)

Las bacterias, las cianobacterias fotosintticas y lasalgas a menudo mueren porque la radiacin ultravio-leta solar destruye su ADN nuclear. Algunos virus in-cluyen o cifran enzimas que reparan molculas de laclula husped, devolvindola a la vida. Atendamos,por ejemplo, a las cianobacterias; poseen una enzimaque opera como centro fotosinttico, pero puede ser

destruida por exceso de luz. Cuando ello ocurre, laclula, incapaz de llevar a cabo la fotosntesis y elsubsiguiente metabolismo celular, muere. Mas loscianfagos codifican una versin de la antedicha en-zima fotosinttica bacteriana que ofrece mayor resis-tencia a la radiacin ultravioleta. Si tales virus infec-tan una clula que acaba de morir, la enzima vrica

para la fotosntesis reemplaza la que haperdido el husped. Podra describirsecomo una terapia gnica que salva lavida de una clula.

Una cantidad suficiente de luz ultravio-leta puede destruir tambin los cianfa-gos. De hecho, la inactivacin medianteradiacin ultravioleta suele utilizarse en ellaboratorio para destruir virus. En ocasio-nes, sin embargo, stos pueden recuperarla forma y la funcin. Tal resurreccinse produce a travs de una reactivacinpor multiplicidad: si una clula individuales portadora de ms de un virus inhabili-tado, el genoma vrico puede literalmenterecomponerse a partir de distintas partes.

(Es precisamente esta capacidad de recomposicin laque nos permite crear virus recombinantes artificialesen el laboratorio.) En ocasiones, las diferentes partesdel genoma pueden tambin suministrar genes indivi-duales que actan de forma concertada (complemen-tacin) para restablecer en su plenitud una funcin sinque sea necesario formar un virus entero o autnomo.Los virus constituyen la nica entidad biolgica cono-cida que posee esta clase de fenotipo fnix: la ca-pacidad de resurgir de sus propias cenizas.

Virus del mosaicodel tabaco

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permanente, aadiendo genes vricos a la progenie delhusped y convirtindose, por fin, en una parte fun-damental del genoma de la especie infectada. Portanto, los efectos de los virus resultan sin duda msrpidos y directos que los ejercidos por fuerzas exter-nas que slo seleccionan entre variaciones genticasinternas, generadas con mayor parsimonia. Tan pro-fusa poblacin, combinada con una elevada velocidadde replicacin y mutacin, convierte a los virus en laprincipal fuente de innovacin gentica: inventan nue-vos genes constantemente. Luego, estos genes vricospueden viajar, alcanzando otros organismos y contri-buyendo al cambio evolutivo.

Segn los datos publicados por el ConsorcioInternacional para la Secuenciacin del GenomaHumano, se han identificado entre 113 y 223 genesque estn presentes en bacterias y en humanos, perono en otros organismos situados entre estos dos ex-tremos evolutivos; nos referimos a organismos conlos que estamos muy familiarizados: la levaduraSaccharomyces cerevisiae, la mosca del vinagreDrosophila melanogaster y el nemtodo Caenorhabditiselegans. Algunos expertos han llegado a pensar queestos organismos, aparecidos ms tarde que las bac-terias y antes que los vertebrados, perdieron dichosgenes en algn momento de su historia evolutiva. Otrossugieren que los genes en cuestin han sido transfe-ridos directamente al linaje humano por la accin debacterias invasoras.

Con mi compaero Victor DeFilippis, del Institutopara las Vacunas y la Terapia Gnica de la Universidadde Oregn, avanc una tercera va: los virus pudieronhaber originado esos genes y, luego, colonizado doslinajes diferentes por ejemplo, bacterias y vertebra-dos. As, un gen que aparentemente las bacterias do-naron a los humanos, quiz lo recibieran ambos de unvirus.

Philip Bell, de la Universidad Macquarie en Sydney,el autor y otros sostienen que el propio ncleo celu-lar es de origen vrico. La posesin del ncleo quesepara de los procariotas, como las bacterias, a loseucariotas (organismos cuyas clulas estn dotadas deun ncleo genuino) no se explica slo por la meraadaptacin gradual de las clulas procariotas hastaconvertirse en eucariotas. Antes bien, el ncleo podrahaber evolucionado a partir de un gran virus de ADN,que estableci su residencia permanente en el interiorde los procariotas. Abonan esta hiptesis ciertas se-cuencias gnicas; muestran que el gen codificador deuna ADN polimerasa (una enzima que copia ADN) enel virus T4, agente infeccioso de bacterias, guarda es-trecha semejanza con otros genes de ADN polimerasahallados en eucariotas as como en los virus que losinfectan. Patrick Forterre, de la Universidad de Pars-Sur, tras analizar enzimas responsables de la replica-cin del ADN, ha llegado a la conclusin de que elorigen de los genes que codifican tales enzimas eneucariotas es, con toda probabilidad, vrico.

Desde los organismos unicelulares hasta las pobla-ciones humanas, los virus inciden en todas las formasde vida, a menudo determinando qu es lo que sobre-vive. Tambin los propios virus evolucionan. De he-

cho, los virus emergentes el VIH-1 causante delsida, por ejemplo constituyen las nicas entidadesbiolgicas que ofrecen la oportunidad de presenciar suaparicin y, por tanto, de contemplar la evolucin entiempo real.

Los virus revisten suma importancia para la vida.Constituyen una frontera en constante cambio entre elmundo de la biologa y el de la qumica. A medidaque vamos desentraando el genoma de un nmerocreciente de organismos, irn saliendo a la luz lasaportaciones de este dinmico acervo gnico, antiqu-simo. Salvador Luria, premio Nobel, reflexionaba yaen 1959 en torno a la influencia de los virus en la evo-lucin. No representarn los virus, en su fusin conel genoma celular y su reaparicin a partir del mismo,las unidades y los procesos que, en el curso de la evo-lucin, han creado los patrones genticos eficientesque subyacen a todas las clulas? Al margen de siconsideramos los virus entes vivos o no, va siendohora de que los reconozcamos y los estudiemos en sucontexto natural: el entramado de la vida.

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Luis P. Villarreal dirige el Centro de Investigaciones Vricasde la Universidad de California en Irving. Obtuvo su doctora-do en biologa por la Universidad de San Diego. Dedic suinvestigacin posdoctoral en la Universidad de Stanford a lavirologa.

QUASIESPECIES VRICAS. Manfred Eigen en Investigacin y Ciencia,n.o 204, pgs. 14-22; septiembre 1993.

DNA VIRUS CONTRIBUTION TO HOST EVOLUTION. L. P. Villarreal enOrigin and Evolution of Viruses. Dirigido por E. Domingo et al.Academic Press, 1999.

LATERAL GENE TRANSFER OR VIRAL COLONIZATION? Victor DeFilippisy Luis Villarreal en Science, vol. 293, pg. 1048; 10 de agos-to, 2001.

VIRUSES AND EVOLUTION OF LIFE. Luis Villarreal. ASM Press (enprensa).

El autor

Bibliografa complementaria

La verdadera esencia del virus essu fundamental entrelazamientocon la maquinaria gentica y me-tablica del husped.

Joshua Lederberg, premio Nobel,1993

Si los virus deberan considerarseo no organismos es una cuestin de gusto.

Andr Lwoff, premio Nobel, 1962

Un virus es un virus!Lwoff, 1959

Al filo de la vida

Virus de la enfermedadde la lengua azul

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