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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION

INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGIA

SECRETARIA DE SALUD

FACTORES CLÍNICOS, DOSIMÉTRICOS Y FUNCIONALES RESPIRATORIOS PREDICTORES DE NEUMONITIS POR RADIOTERAPIA EN CÁNCER DE PULMÓN LOCALMENTE AVANZADO O METASTASICO TRATADOS CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA CONCOMITANTE

TESIS DE CURSO DE ALTA ESPECIALIDAD

PARA OBTENER EL TITULO EN

ONCOLOGÍA TORACICA

PRESENTA

DR. LUDWING ALEXANDER BACON FONSECA

ASESOR:

DR. OSCAR GERARDO ARRIETA RODRIGUEZ

MÉXICO D.F 2014

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AGRADECIMIENTOS A Dios creador de la ciencia, sabiduría y vida, por tantas oportunidades y

caminos brindados…

Al motor de mi existencia….Andrea; por hacer de mis días un orgullo y alegría.

A mis padres y hermanos por su eterna confianza en mí…

A mis maestros por mostrarme este mundo tan fascinante de la Oncología

A mi tutor, Dr. Oscar Arrieta, cuyos aportes y enseñanzas enriquecen el presente trabajo…

A mis pacientes quienes son el instrumento de aprendizaje…

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INDICE

PORTADA 1

AGRADECIMIENTO 2

INDICE 3

RESUMEN 4-5

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 6

JUSTIFICACION 7

OBJETIVOS 8

HIPOTESIS 9

METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION 10-17

MARCO TEORICO 18-24

RESULTADOS 25-26

ANALISIS 27-29

CONCLUSION 30

BIBLIOGRAFIA 31-36

ANEXOS 37-42

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I. RESUMEN

El cáncer de pulmón constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel mundial. Generalmente esta enfermedad se detecta en etapas avanzada limitando las opciones terapéuticas. En pacientes con buenas condiciones clínicas, etapas localmente avanzadas o con oligometastasis y buen control sistémico, una elección de tratamiento es quimio radioterapia concomitante. Sin embargo el tejido pulmonar puede sufrir daño subletal a partir de 5-10 Gy, e inclusive presentar fibrosis a partir de 20 Gy, por lo que una adecuada planeación es de vital importancia. Barriger et al, realizaron un análisis de pacientes en quimio – radioterapia concomitante. La dosis de radioterapia fue de 59.4 Gy al tumor concomitante con cisplatino y etopósido. En 93% de los pacientes se detectó neumonitis grado 0-1 y 7% presentaron neumonitis grado 2-5 (clínicamente significativa y que requirió esteroides). La dosis media pulmonar (MLD) fue de 18 Gy (p< 0.015). El V20 > 35% para neumonitis grado 2-5 fue del 80%. Los pacientes que reciben quimio - radioterapia pueden alcanzar una con una mediana de supervivencia de 13-17 meses. Pueden presentar eventos adversos se pueden tales como: neumonitis G3-5 (7-8%); sin conocerse los factores específicos que predisponen a esta. Es así que decidimos llevar a cabo este protocolo de estudio afín de determinar parámetros clínicos, funcionales y dosimétricos que permitan detectar mayor de riesgo de neumonitis en pacientes en etapas localmente avanzado y/o metastásico en tratamiento con quimio – radioterapia. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo, longitudinal, en pacientes con cáncer pulmonar de la Clínica de Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional de Cancerología (InCAN). Se realizó un seguimiento clínico, funcional respiratorio basal y de parámetros del histograma durante el tratamiento con radioterapia. Se evaluaron 17 pacientes cuya edad promedio fue de 68 años (43 – 86). De estos el 100 % tenían un ECOG de 0-1. El valor de Hemoglobina promedio fue de 13 gr/dl (10.5- 16.2). A su vez 4 pacientes tenían tabaquismo activo (23.4%). De estos (41.2% tenían un índice tabáquico > 30; así a su vez 7 (41.2%) presentaron antecedente de exposición al humo de leña. De las etapas clínicas 5 pacientes (29.4%) eran IIIA y 12 pacientes (20.6%) se encontraban en etapa clínica IIIB /IV. En 15 pacientes (88.2%) se utilizó quimioterapia (QT) de inducción, siendo en 15 pacientes (88.2%) el esquema a base de platinos y taxanos el utilizado. En 14 pacientes (82.3%) se obtuvo respuesta objetiva. En 16 pacientes (94.1%) se indicó quimio – radioterapia concomitante. De la radioterapia en 9 pacientes (53%) se indicó < 60 Grey y en 8 pacientes (47%) se indicó > 60 Grey. La mediana de GTV y PTV fue de 121.65 y 346.46% respectivamente. El PTV V20 en pulmón afectado fue de 53.645%. La MLD en pulmón enfermo fue de 25.93 grey. En 12/17 pacientes (70.6%) se diagnosticó neumonitis por clínica; en 11 pacientes (61.7%) fue G1/G2 y en 1 paciente se documentó neumonitis G3/G4 (5.9%). A su vez en 11 pacientes (64.7%) se encontró neumonitis por tomografía. De los parámetros clínicos se encontró relación entre el desarrollo de neumonitis y el valor de Hemoglobina (13.3 gr/dl, p: <0.006). Así como también se encontró, tendencia significativa, entre neumonitis y el GTV – V20> 20% (p: 0.09), dosis media pulmón > 8 grey (p: 0.08), PTV > 300 cm3 (p: 0.09).

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De los parámetros funcionales respiratorios (FEV1, Relación FEV1/FVC, DLCO basal y FVC) se encontró que los pacientes que desarrollan neumonitis son aquellos con mejores condiciones (normales) en sus pruebas respiratorias basales. En conclusión la neumonitis clínica se presenta muy frecuente en los pacientes con cáncer de pulmón tratados con quimio –radioterapia. El parámetro clínico que se asoció con el desarrollo de neumonitis fue la Hemoglobina. Los parámetros de radioterapia principalmente asociados, con el desarrollo de neumonitis, fueron él: pulmón total GTV V20>20, GTV > 300 cm3 y la dosis media > 8 Grey que recibe el pulmón. De los parámetros funcionales respiratorios aquellos pacientes con parámetros normales, lo cual es un indicador de buena oxigenación, desarrollan más neumonitis.

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II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El tratamiento concomitante con quimio – radioterapia es el tratamiento estándar

del cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado y una alternativa

para el control del primario en pacientes con enfermedad oligometastasica. Las

modalidades de dicho tratamiento pueden ser como modalidad única, posterior a

tratamiento sistémico de inducción, asociados a quimioterapia de consolidación. El

tratamiento concomitante ha demostrado mejorar la supervivencia global de los

pacientes llegando alcanzar, en casos seleccionados, hasta 26 meses. Los esquemas

de tratamiento a base de agentes platinados han sido los más estudiados y con mayor

experiencia; que junto con las nuevas técnicas de radioterapia y de estadificación de

los pacientes han permitido incrementar y mejorar la supervivencia de los pacientes.

Otras modalidades modernas tales como terapias blancos no han demostrado mejorar

las respuestas. El tratamiento concomitante, en un meta análisis de 6 ensayos

clínicos, demostró un beneficio absoluto para supervivencia global y libre de

progresión del 4.5 y 6.1% respectivamente (8-10, 20).

A su vez, a pesar de sus beneficios, diferentes eventos adversos se pueden

presentar con dichos tratamientos, tales como: anemia, neutropenia, fatiga, así como

también se presenta otras toxicidades, que condicionan importante morbimortalidad,

como esofagitis G3-4 hasta un 17 – 20% y neumonitis G3-5 hasta un 7-8% ; siendo

entre algunos de los factores asociados a dicha complicación el volumen pulmonar

que recibe más de 20 Grey ( Gy) ( V20) y la Dosis media pulmonar (MLD);

herramientas que son valorables en el histograma pulmonar realizado al momento de

la planificación del tratamiento(60); sin embargo otras herramientas de función

pulmonar se han investigado afín de predecir dicha complicación. Es así que

decidimos llevar a cabo este protocolo de estudio afín de determinar parámetros

clínicos y dosimétricos que permitan detectar mayor de riesgo de neumonitis en

pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado.

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III. JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

El pronóstico de pacientes, con cáncer de pulmón localmente avanzado, en etapa III

que son tratados con mejor cuidado de soporte, la supervivencia a un año es del 14%.

Aquellos pacientes que son tratados únicamente con radioterapia (60 Gy) presentan una

supervivencia a 5 años del 4-6% y una mediana de supervivencia de 9-11 meses.

Aquellos pacientes que se tratan con la combinación de quimioterapia y radioterapia

pueden alcanzar una supervivencia a 5 años del 15-17%, con una mediana de

supervivencia de 13-17 meses. Debido a estos resultados, en pacientes en etapa III que

cuentan con buen estado funcional (ECOG 0-1), buena función respiratoria (FEV1 >800-

1000 cc) y adecuada función renal, hematológica y hepática, el tratamiento estándar es la

combinación de quimioterapia con radioterapia. Sin embargo el porcentaje de pacientes

que desarrollan toxicidad pulmonar (neumonitis radica) no es despreciable (7-10%); efecto

adverso que puede conllevar morbi – mortalidad importante para el paciente, lo que puede

limitar su calidad de vida, por lo que conocer los factores predictivos de dicho daño

permitirá una mejor evolución y tratamiento de dicha complicación en nuestra población.

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IV. OBJETIVOS

1. Evaluar el efecto de quimioterapia y radioterapia torácica sobre la función

pulmonar e identificación de factores predictores de neumonitis por radioterapia en

cáncer de pulmón localmente avanzado [etapas IIIA y IIIB] o avanzados [etapas

IV].

2. Describir las características clínicas y de tratamiento de los pacientes en estudio.

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V. HIPOTESIS

Las pruebas clínicas de funcionamiento respiratorio así como los parámetros del

Histograma utilizados en radioterapia pueden predecir el desarrollo de neumonitis por

radioterapia en paciente con cáncer de pulmón localmente avanzado que recibe

tratamiento radical con quimio - radioterapia concomitante.

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VI. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACION

Diseño del estudio

Se realizará un estudio de cohorte prospectivo, longitudinal, que se llevará a cabo

incluyendo a pacientes con cáncer pulmonar localmente avanzado de la Clínica de

Cáncer de Pulmón del Instituto Nacional de Cancerología [InCAN]. Se realizará un

seguimiento clínico, funcional respiratorio basal y de parámetros del histograma durante el

tratamiento con radioterapia. La evaluación funcional se llevará cabo de manera repetida

en 4 ocasiones.

Población del Estudio

Estará conformada por los pacientes con diagnostico histo - patológico de cáncer de

pulmón de células no pequeñas que reciben tratamiento con quimio – radioterapia.

Criterios de Inclusión:

Edad ≥18 años.

Estado general con puntuación según ECOG entre 0 y 2 ó con un Karnofski 60%.

Esperanza de vida estimada con tratamiento de al menos 24 semanas.

Deben haber entendido y firmado el consentimiento informado

Diagnóstico histopatológico de cáncer pulmonar localmente avanzado [IIIA-

cT2N1-2, cT3N1-2, cT4N0, M0o IIIB: cT2N3, cT3N3, cT4N1-3, M0]. También

podrán incluirse pacientes con enfermedad oligometastásica [M1] candidatos a

RT.

Cualquier tipo histológico de células no pequeñas

Análisis clínicos: conteo de leucocitos plasmáticos ≥3,000/mm3, plaquetas

≥100,000/mm3, hemoglobina 12 gr/dl, creatinina sérica ≤1,5 mg/dl, bilirrubina total

≤1,5, transaminasas [TGO, TGP] ≤ 2,5 veces el límite superior normal, [LSN],

fosfatasa alcalina < 5 veces el LSN.

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Criterios de exclusión:

Enfermedades concurrentes no controladas.

Haber recibido tratamiento con radioterapia al sitio primario o quimioterapia previa.

Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Uso de anticoagulantes a dosis terapéuticas

Enfermedades malignas intercurrentes, excepto epitelioma basocelular en piel

inactivo, carcinoma in situ de cérvix, cáncer de colon sincrónico mientras sea T

ispsilateral o T1 resecado de forma completa.

Cáncer invasivo a no ser que el antecedente fuera de al menos 5 años y el estado

libre de enfermedad.

EPOC muy grave [FEV1 < 30% del esperado]

Criterios de eliminación:

Retiro del consentimiento informado

PARAMETROS A EVALUAR

En cada consulta se llevarán a cabo las siguientes evaluaciones:

a] Espirometría con broncodilatador;

b] Pletismografía corporal;

c] Oscilometría de impulso;

d] Difusión pulmonar de monóxido de carbono;

e] Masa molar de CO2;

f] Gasometría arterial;

g] Caminata de 6 minutos;

h] Fracción espirada de óxido nítrico;

i] Calidad de vida;

j] Toxicidad [CTACE v4.0]

La tomografía de tórax se realizará a partir de la visita 4, ya que como requisito para

entrar al estudio el paciente deberá contar con una TAC basal para etapificar. Y la

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evaluación de respuesta en pacientes que recibieron quimioradioterapia se realiza al

tercer mes.

PLAN DE TRATAMIENTO:

Los pacientes que sean candidatos a este estudio recibirán en la clínica de cáncer de

pulmón el tratamiento con quimio - radioterapia que se utiliza de forma convencional en

los pacientes con enfermedad localmente avanzada y oligometastásica que se detalla a

continuación:

Se administrarán 6 ciclos de paclitaxel 50 mg/m2 semanal administrados en una hora y

carboplatino semanal con un AUC de 2 mg/mL/min en 30 minutos junto con radioterapia

concomitante. Esta última se aplicará a una dosis de >44-63 Gy divididos en 22-33

fracciones de 1.8-2 Gy siguiendo las limitaciones de dosis según HDH ( histograma) de

pulmón total sano y médula espinal, a veces condicionados por el volumen tumoral a

irradiar.

De forma rutinaria en consulta externa, a los pacientes se les realiza historia clínica y un

examen físico con pruebas de laboratorio en cada ciclo. Para evaluar toxicidad se

utilizarán los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, versión 4.0.

Las modificaciones de las dosis se harán en los pacientes que presenten toxicidad grado

3, reiniciando la dosis cuando la toxicidad haya mejorado a grado 2.

DESCRIPCIÓN DE MÉTODOS Y TÉCNICAS

1. Pruebas de función respiratoria:

a. Espirometría con broncodilatador: Permite medir los volúmenes o flujos

pulmonares inhalados o exhalados en función del tiempo. Las principales mediciones de

la espirometría son la capacidad vital forzada [FVC], el volumen espiratorio forzado en un

segundo [FEV1], y el cálculo de la relación entre el FEV1/FVC expresado como

porcentaje. Los tres patrones funcionales que se pueden identificar en una espirometría

son: normal, obstructivo y sugerente de restricción. La espirometría se realizará de

manera basal y 20 minutos después de la administración de salbutamol vía inhalada a

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dosis de 400 microgramos. Se seguirán los estándares ATS/ERS 2005 para espirometría.

Sólo se considerarán para el análisis aquellas espirometrías que sean calidad A, B ó C.

Se utilizará un equipo EasyOne Pro [NDD. Medical Technologies, Zurich, Switzerland].

b. Pletismografía corporal: Permite medir los volúmenes pulmonares estáticos.

Esta medición es indispensable para confirmar procesos restrictivos así como

hiperinflación pulmonar y atrapamiento aéreo. La medición crítica en la pletismografía es

la obtención de la capacidad funcional residual ya que a ella se suma la capacidad

inspiratoria para obtener la capacidad pulmonar total. Las pruebas se realizarán con un

equipo Master ScreenBody [Jaeger, Germany] siguiendo los estándares ATS/ERS 2005.

c. Oscilometría de impulso: Prueba que evalúa la mecánica pulmonar a través

de la aplicación de pequeños pulsos de presión [~1 cmH2O] generados por una bocina los

cuales producen oscilaciones de flujo a una frecuencia determinada. Los pulsos se

sobreponen al patrón natural del flujo respiratorio. Los cambios resultantes son

registrados por un manómetro y un neumotacógrafo permitiendo su análisis subsecuente.

De esta forma se realiza la medición de impedancia [resistencia y reactancia] a diferentes

frecuencias. El reporte de la oscilometría contendrá los valores de resistencia [R]

calculados a 5Hz [que manifiesta las resistencias en vía aérea periférica] y a 20Hz [que

representa las resistencias en la vía aérea central]; estos valores son la media de las 3

mediciones que cumplieron criterios de aceptabilidad y repetibilidad. Además se reportará

la media de la reactancia [X] y la coherencia [Koeh]; ésta última en 5Hz y 10Hz cuyo valor

debe ser de 0.6 y 0.9 respectivamente. Las pruebas se realizarán siguiendo los

estándares ATS 2007 con un equipo CareFusion [Jaeger, Germany].

d. Difusión pulmonar de monóxido de carbono: La difusión pulmonar de

monóxido de carbono [DLCO], también referida como factor de transferencia de monóxido

de carbono [TL, CO], se usa para evaluar la transferencia de oxígeno desde el espacio

alveolar hasta la hemoglobina de los eritrocitos contenidos en los capilares pulmonares.

Existen varias técnicas de medición, pero la más común por su disponibilidad, facilidad y

mayor estandarización es la técnica de una sola respiración [DLCO SB]. Además, durante

la medición de DLCO, se agrega un gas inerte, Helio [He], Metano [CH3] o Neón [Ne], que

sirven para calcular la ventilación alveolar [VA] y medir los volúmenes pulmonares [TLC y

RV] por medio de dilución de gases. La DLCO es la principal prueba para la evaluación

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del intercambio de gases a nivel pulmonar. La medición se realizará siguiendo los

lineamientos ATS/ERS 2005 con un equipo Master ScreenBody [Jaeger, Germany].

e. Medición de masa molar de CO2 en aire espirado por pletismografía

ultrasónica: Prueba que mide la heterogeneidad de la ventilación alveolar. Se mide

mediante el análisis de la pendiente de la fase 3 de la medición de CO2 espirado.

Mientras mayor es la pendiente, más heterogéneo es el vaciamiento alveolar. El sensor

que se utilizará es ultrasónico y mide la masa molar de CO2 la cual se grafica en función

del tiempo espiratorio. Las pruebas se realizarán con un equipo EasyOne Pro [NDD.

Medical Technologies, Zurich, Switzerland].

f. Gasometría arterial en reposo: La gasometría arterial es una prueba que

permite conocer el intercambio gases. Proporciona mediciones directas incluyendo:

concentración de iones hidrógeno [pH], presión parcial de oxígeno [PaO2], presión parcial

de dióxido de carbono [PaCO2] y la saturación arterial de oxígeno [SaO2],

carboxihemoglobina [COHb] y metahemoglobinas [MetHb]. Además, el equipo que

procesa la muestra, realiza cálculos para conocer el nivel sérico de bicarbonato y el

exceso de base efectivo. La gasometría arterial es el estándar de oro para el diagnóstico

de hipoxemia. Las muestras de sangre arterial se procesarán en un gasómetro ABL flex

800 [Radiometer, Copenhagen, Denmark].

g. Caminata de 6 minutos: La caminata de seis minutos [CSM] es una prueba de

ejercicio que mide la distancia que un individuo puede caminar, tan rápido como le sea

posible, durante un período de seis minutos, en una superficie dura y plana que

generalmente es un corredor de 30 metros localizado en interiores. La CSM evalúa de

manera integrada la respuesta respiratoria, cardiovascular, metabólica, músculo

esquelético y neurosensorial que el individuo tiene al ejercicio submáximo. Las pruebas se

realizarán siguiendo los estándares ATS 2002.

h. Medición de la fracción espirada de óxido nítrico: El óxido nítrico en aire

espirado es un marcador no invasivo de inflamación de la vía aérea que se ha utilizado en

el diagnóstico y seguimiento de pacientes con enfermedades inflamatorias pulmonares.

Es una prueba sencilla que se realiza con el paciente respirando a volumen corriente en

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un analizar de óxido nítrico. Las mediciones se realizarán de acuerdo a los estándares

ATS 2007 mediante un equipo Niox Mino [Aerocrine AB, Solna, Sweden].

2. Estudios de Imagen:

Se realizarán tomografía computada de tórax, de acuerdo al calendario de evaluaciones

del estudio y/o consideración del médico tratante ante alguna eventualidad.

3. Evaluación de seguridad

A] Toxicidad por quimio - radioterapia. Common Terminology Adverse Event (CTACE

v4.0)

PARAMETROS DE RADIOTERAPIA

Los parámetros de evaluación radioterapéutica se obtuvieron del Histograma Dosis –

Volumen de ambos pulmones (DVH). Los parámetros a utilizar son:

Gross Tumor Volumen (GTV): Se define como la enfermedad visible en el estudio de

imagen (TAC) al momento de la primera valoración. Fue delimitada por el radioterapeuta

a cargo al momento. Si los ganglios linfáticos se incluían (por enfermedad) se incluían en

un plano por separado para su planeación. Con la posterior fusión de los mismos. Se

utilizaron en ambos las ventanas pulmonares y mediastinal para determinar el tumor y

ganglios visibles.

Planning Target Volumen Clinical (PTVc): Se define como el volumen planeado

clínicamente con los hallazgos en la tomogafía (incluye el tumor). El PTV se valoró como

el CTV con un margen de 8 mm de expansión.

Clinical Target Volume (CTV): Se definió a partir del GTV con un margen de 8 mm de

expansión.

Volumen 20 (V20): Se define como el porcentaje de parénquima pulmonar que recibe el

20% de la dosis planeada.

Dosis media pulmonar / Mean Lung Doses (MLD): Se definió como la dosis promedio

alcanzada por el parénquima pulmonar.

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ANÁLISIS ESTADÍSTICO DEL ESTUDIO

Estudio de Cohorte, descriptivo, Longitudinal.

Tamaño de muestra del estudio.

Se realizó un cálculo de tamaño de muestra para estudios descriptivos.

El tamaño de muestra se calculó tomando en cuenta lo reportado en la literatura para

riesgo de neumonitis de un 15%. Proporción esperada 0.15 (+/-7.5%), una amplitud total

de 0.15, con un nivel de confianza del 95%. Con estos datos, se utilizó en una tabla

específica para calcular muestras en estudios descriptivos. El estudio requeriría 20

pacientes, y tomando en cuenta pérdidas en el seguimiento y muertes de un 20% (el

número total de pacientes requerido es de total 26). Se piensa reclutar 87 pacientes en

este estudio. Variable dependiente: neumonitis. Variable independiente: quimio-

radioterapia.

Análisis estadístico del estudio.

Los eventos o desenlaces que se evaluarán son:

Variable independiente: Quimio - radioterapia

Variable dependiente: Neumonitis

Se realizará un análisis de regresión de Cox, con neumonitis por quimio - radioterapia

como variable dependiente para identificar los factores clínicos, dosimétricos y funcionales

respiratorios predictores asociados a la misma. Se realizará la prueba de log-rank para

realizar el análisis univariado de las diferencias en tiempo de desarrollo de neumonitis por

radioterapia para: los factores asociados al paciente (sexo, edad, tabaquismo, EPOC,

ECOG y Karnofsky), los factores asociados al tratamiento (dosis de radioterapia, uso de

terapia de inducción y parámetros dosimétricos) y factores asociados a la enfermedad

(etapa clínica y localización del tumor).

Se utilizará el análisis de correlación de Pearson para calcular la correlación entre

factores. Un valor de p<0.05 se considerará significativa. Los resultados se analizarán con

el paquete estadístico de SPSS (versión 19.0; SPSS Inc., Chicago Illinois, USA) y

Prism(versión 5, 1994-2011 GrapgPad Software Onc., La Jolla California, USA).

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Definición de Neumonitis por Radioterapia

La presencia o ausencia de neumonitis por radioterapia (NR) definida como:

a) Presencia de síntomas respiratorios posteriores al tratamiento con quimio -

radioterapia. El diagnóstico de NR se basa en la relación cronológica entre el inicio de

los síntomas [tos, disnea, fiebre] y la fecha de término de la RT. Los posibles confusores

pueden ser progresión de la misma enfermedad, bien exacerbación de enfermedad

pulmonar concomitante (ej.: EPOC), tromboembolia pulmonar y neumonía.

b) Cambios imagenológicos (TAC) compatibles con neumonitis.

c) El grado de afectación pulmonar aguda secundaria a quimioradioterapia se mide

siguiendo los estándares del Radiation Therapy Oncology Group que la clasifica en

grados [del 0 al 4]: grado 0-sin cambio; grado 1-asintomático, solo con hallazgos

radiológicos ó tomográficos; grado 2-sintomático, no interfiere con actividades diarias;

grado 3-sintómatico, interfiere con actividades diarias, requiere oxígeno suplementario;

grado 4-amenaza la vida, requiere apoyo ventilatorio; y grado 5-neumonitis grave que

resulta en muerte.

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VII. MARCO TEORICO

El cáncer de pulmón constituye la primera causa de muerte por cáncer a nivel

mundial. Según la OMS en el año 2007 hubo 1.4 muertes asociadas a esta neoplasia a

nivel global, representando el 17.7% del total de muertes por cáncer (1). La incidencia de

esta enfermedad se ha incrementado de forma muy importante a partir de 1970 en los

países en vías de desarrollo, lo que va asociado con un incremento en el tabaquismo,

particularmente en las mujeres (2-4). En México se presentaron 6,697 muertes por esta

enfermedad (5).

El cáncer de pulmón en la mayoría de las ocasiones se asocia con exposición al

tabaco (85-90%), por lo cual es considerada una causa prevenible de cáncer (4). En

nuestro país un factor de riesgo importante es la exposición al humo de leña (6).

La detección oportuna de cáncer pulmonar es poco frecuente y generalmente esta

enfermedad se detecta cuando la enfermedad se encuentra avanzada, lo que limita las

opciones de curación en este grupo de pacientes.

A diferencia de etapas más tempranas en el cáncer de pulmón donde la cirugía es

e tratamiento definitivo de estos tumores, seguido o no de tratamiento adyuvante con

quimioterapia o radioterapia, los pacientes que se encuentran en etapas III cuentan con

una amplia variedad de opciones terapéuticas. Este tipo de enfermedad se considera

“locamente avanzada”, ya que presenta afección a estructuras extrapulmonares y a

ganglios mediastinales, sin presentar enfermedad a distancia.

El cáncer de pulmón que se encuentra en etapa III se subdivide en dos grupos

generalmente IIIA y IIIB. Esta división según la séptima edición del AJCC radica

principalmente en que los tumores IIIA presentan metástasis a ganglios ipsilaterales (N1 y

N2, aunque cabe mencionar que dentro de esta clasificación se contemplan a los tumores

T4 N0) y los IIIB presentan metástasis a ganglios mediastinales contralaterales (N3,

aunque a su vez en este grupo se contemplan a tumores T4, N1-N2) (7).

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Los tumores IIIA pueden también subdividirse en dos grupos clínicos: enfermedad

voluminosa y no voluminosa. Esta división está basada en las dimensiones de los

ganglios afectados (>2 cm), la presencia de múltiples ganglios pequeños o bien la

afección de 2 o más estaciones ganglionares (8). Esta subdivisión clínica es de utilidad

para identificar a pacientes que puedan ser llevados a un tratamiento neoadyuvante y

posterior resección a diferencia de los que requerirán únicamente un tratamiento no

quirúrgico multimodal definitivo.

Desde el punto de vista quirúrgico se consideran irresecables los tumores

localmente avanzados que involucran ganglios contralaterales. Cuando los ganglios (N1 y

N2) afectados pueden ser extirpados durante una toracoscopia o toracotomía se

consideran como resecables desde el punto de vista quirúrgico (9,10). También es

importante considerar que un grupo importante de estos pacientes no son considerados

resecables médicamente debido a comorbilidades.

El pronóstico de pacientes en etapa III que son tratados con mejor cuidado de

soporte, la sobrevida a un año es del 14% (11). Aquellos pacientes tratados con

radioterapia únicamente (60 Gy) tuvieron una sobrevida a 5 años del 4-6% y una mediana

de sobrevida de 9-11 meses (12-17). Los pacientes que fueron tratados con la combinación

de quimioterapia y radioterapia tuvieron una sobrevida a 5 años del 15-17%, con una

mediana de sobrevida de 13-17 meses (18). Debido a estos resultados, en pacientes en

etapa III que cuentan con buen estado funcional (ECOG 0-1), buena función respiratoria

(FEV1 >800-1000 cc) y adecuada función renal, hematológica y hepática, el tratamiento

estándar es la combinación de quimioterapia con radioterapia (19).

Existen diferentes formas para administrar el tratamiento combinado de

quimioterapia con radioterapia. Inicialmente el estudio que mostró beneficios de esta

combinación, administrada de forma secuencial, comparativamente con pacientes que

recibieron únicamente radioterapia sola fue el CALGB 8433 (12). Este estudio sorteo a

155 pacientes a recibir radioterapia (60 Gy en 6 semanas) o quimioterapia con cisplatino y

vinblastina por dos ciclos seguido de el mismo esquema de radioterapia (RT). La

supervivencia media fue de 13.7 meses versus 9.6 meses (p=0.012) y una supervivencia

a 5 años de 17% versus 6% a favor del tratamiento combinado.

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Posteriormente el estudio de Intergrupo (14) y un meta-análisis (20) mostraron

resultados que favorecían el tratamiento combinado comparativamente con la radioterapia

(administrada de forma convencional o hiperfraccionada).

Es debido a estos hallazgos que posteriormente se hicieron estudios de quimio -

radioterapia concomitante, con la búsqueda de erradicar la enfermedad micrometastásica

y proveer de sensibilización a la radiación para mejorar el control local. En un estudio

realizado por la EORTC donde compararon tres brazos: 1) Radioterapia sola (dos

semanas se administraban 3 Gy, posteriormente se daba un descanso de tres semanas y

posteriormente se continuaba con 2 semanas con administración de 2.5 Gy en 10

sesiones) 2) Cisplatino 30 mg/m2 administrado de forma semanal combinado con RT

(mismo esquema) y 3) Cisplatino diario combinado con RT (mismo esquema) (21). La

supervivencia fue mejor en el grupo que recibió cisplatino diario comparado con

radioterapia, con sobrevida de 54% vs 46% a un año y 16 vs 2% a los 3 años (p=0.009).

El tratamiento con cisplatino semanal tuvo resultados intermedios entre ambos grupos, sin

significancia estadística.

Los diferentes estudios en donde se han comparado el tratamiento con quimio -

radioterapia concomitante con el tratamiento secuencial, el mayor beneficio obtenido han

sido a favor del tratamiento con quimio - radioterapia concomitante. De estos estudios el

más grande fue el RTOG 94-10 (22), en donde se aleatorizaron a 610 pacientes en

etapas II y III a uno de tres brazos: 1) Quimioterapia de indución con cisplatino 100 mg/m2

y vinblastina 5 mg/m2 seguido de radioterapia 60 Gy, 2) Quimioterapia concomitante con

radioterapia (mismos esquemas) y 3) Radioterapia hiperfraccionada 69.6 Gy concomitante

con cisplatino 50 mg/m2 y etopósido oral 50 mg/m2 dos veces al día. La supervivencia

mejoró en el grupo concomitante que recibió la radioterapia de forma convencional, con

una mediana de supervivencia de 17.1 meses versus 14.6 meses y supervivencia a 4

años de 21 versus 12% comparado con el tratamiento secuencial (p=0.046).

21

En el estudio CALGB 39801 se sortearon 366 pacientes a recibir quimioterapia de

inducción con carboplatino (AUC 2) con paclitaxel (50 mg/m2) administrados de forma

semanal junto con radioterapia (60 Gy) administrados de forma concomitante o a recibir 2

ciclos de inducción con carboplatino (AUC 6) con paclitaxel (200 mg/m2) seguidos por el

mismo esquema de quimioradioterapia concomitante, sin encontrarse diferencias entre

ambos grupos, aunque el grupo que recibió la quimioterapia de inducción presentó mayor

toxicidad (23). El esquema de carboplatino con paclitaxel se prefiere en pacientes que no

pueden tolerar dosis completas de cisplatino y etopósido.

Estudios que buscan explorar consolidación con quimioterapia posterior al

tratamiento con quimio - radioterapia concomitante no han mostrado beneficio (24-31).

La toxicidad pulmonar asociada a radioterapia se divide en toxicidad aguda

(neumonitis) y toxicidad tardía (fibrosis) (32).

La neumonitis asociada a radiación se puede presentar entre el 17-30% de los

pacientes tratados con radioterapia y su diagnóstico se basa en la relación cronológica la

radiación y el inicio de las manifestaciones clínicas. Clínicamente se caracteriza por la

presencia de disnea, tos seca y ocasionalmente fiebre. Esta ocurre generalmente de 1-6

meses posterior a la radiación. Las radiografías generalmente se encuentran normales,

pero puede mostrar incremento en la densidad tisular en el campo previamente radiado.

Es por ello que el diagnóstico de neumonitis pos radiación es un diagnóstico clínico y por

ellos es importante descartar diagnósticos como pueden ser la progresión de la misma

enfermedad, infección, tromboembolia pulmonar, enfermedad cardiaca y anemia.

La neumonitis responde generalmente bien con esteroides (prednisona 40-60 mg

cada 24 hrs por dos semanas, seguido de una reducción de 10 mg en una a dos

semanas) (33). La mayoría de los pacientes se recuperan, pero en ocasiones la

enfermedad puede ser lo suficientemente seria para requerir oxígeno suplementario,

hospitalización e inclusive en casos graves la mortalidad puede alcanzar al 50% de los

pacientes.

22

La toxicidad tardía es detectada generalmente en estudios radiográficos y

usualmente es asintomática (34). Si se presentan síntomas son frecuentemente de difícil

control (disnea) y requieren tratamiento con esteroides por largos períodos, oxígeno y/o

rehabilitación.

Las pruebas pulmonares después de la radiación pueden mostrar una disminución

en el FEV1 y DLCO entre los tres y seis meses posradiación (35). Esta alteración de las

pruebas de función respiratoria parece continuarse 2-8 años pos-radioterapia (36).

No se conocen con precisión los factores que predisponen al desarrollo de

neumonitis por radiación; sin embargo, se han analizado de forma aislada factores

clínicos, dosimétricos y funcionales pulmonares que pudieran predecir el desarrollo de

esta complicación. Hasta ahora, es complicado predecir a los pacientes que podrían

desarrollar neumonitis pos - radiaterapia. Los factores que se han asociado con una

mayor probabilidad de desarrollarla son el estado funcional (37), historia de tabaquismo,

tumores del lóbulo inferior (38,39), así como la función pulmonar previa a la radiación (37,40).

También citocinas y factores como el TGF beta se han asociados, pero aún se requiere

mayor información al respecto (41-43).

Se han realizado varias asociaciones con los parámetros dosimétricos incluyendo

la dosis media pulmonar y el porcentaje del pulmón que recibe una cantidad específica de

radiación (44-53).

La radioterapia administrada con técnicas conformacionales en 3D (3D-CRT) o la

administración de radioterapia de intensidad modulada han permitido que la dosis de

radioterapia dirigida al tórax se haya incrementado, ya que permite dirigir mejor la dosis

de radiación hacía la lesión tumoral y disminuir la dosis de radiación a tejidos sanos (54).

La dosis radical recomendada debe ser superior a 60-63 Gy para garantizar su efecto

tumoricida (55,56). El tejido pulmonar puede sufrir daño subletal a partir de 5-10 Gy, e

inclusive presentar fibrosis a partir de 20 Gy, por lo que una adecuada planeación es de

vital importancia.

23

Barriger et al, realizaron un análisis de Dosis – Volumen de pacientes con CPCNP

con enfermedad localmente avanzada que recibieron quimio – radioterapia concomitante

seguido de quimioterapia de consolidación con docetaxel. La dosis de radioterapia fue de

59.4 Gy al primario concomitante con cisplatino y etopósido. Un 93% de los pacientes

presentaron neumonitis grado 0-1 y 7% presentaron neumonitis grado 2-5 (clínicamente

significativa y que requirió esteroides). La dosis media pulmonar fue de 18 Gy (p< 0.015).

El V20 > 35% para neumonitis grado 2-5 fue del 80%; y del 14.6% para los pacientes que

recibieron quimioterapia de consolidación (57).

Van Baardwijk et al. Realizaron un análisis de 29 pacientes que recibieron

radioterapia. Dosis de radioterapia de 60 Gy / 30 Fracciones. En 86% de los pacientes se

indicó quimioterapia de inducción con 3 ciclos de cisplatino / gemcitabina. Con una dosis

media pulmonar de 16.6 Gy y una dosis total pulmonar de 63 Gy a los 7 días del inicio de

la radioterapia en 92% de los pacientes se encontraron cambios en la tomografía

computada de tórax (en 19% en. 25% del parénquima pulmonar). En 38.5% y 7.7% de los

pacientes se documentó neumonitis grado 2 y 3 respectivamente; en 1 (3.6%) se presentó

neumonitis grado 5 a los 51 días del término del tratamiento. A su vez en 11.5% de los

pacientes se documentó disfagia G2 (58).

Mazeron et al. Evaluaron, en 96 pacientes, los factores asociados al desarrollo de

fibrosis pulmonar en pacientes que habían recibido quimio – radioterapia por enfermedad

localmente avanzada. Se realizaron estudios de función respiratoria y bioquímicos. Se

encontró en el análisis univariado que el porcentaje de pulmón que recibe más de 10 Gy

(V10, 20, 30, 40) se asociaron de forma significativa con fibrosis pulmonar; así como

también la dosis media pulmonar recibida y con una tendencia en el incremento de la

interleucina 6 post radioterapia (59).

Bradley et al. En el estudio de la RTOG 9311 evaluó la asociación de las diferentes

dosis de radioterapia al pulmón y la toxicidad asociada. Los pacientes fueron clasificados

en 3 grupos en base al V20; de los pacientes del grupo 1 (V<25%) con dosis de 90.3 Gy

un 9% de estos desarrollo neumonitis aguda versus un 8% de los pacientes del grupo 2

(V20 entre 25-36) y que recibieron 77.4Gy. Y un 9% desarrollaron toxicidad pulmonar G3

o peor en el Grupo 1; en el grupo 2 un 15% desarrollaron toxicidad pulmonar G3.

24

En ambos grupos todos habían recibido > 70 Gy. A su vez toxicidad esofágica G3

se presentó en 4 y 2% del grupo1 y 2 respectivamente. La dosis media pulmonar y V20

fueron factores asociados a toxicidad pulmonar grado 3 (60).

25

VIII. RESULTADOS

Población de pacientes

Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal en pacientes con cáncer de pulmón

localmente avanzado o con enfermedad metastásica candidatos a tratamiento

concomitante con quimio – radioterapia.

Características de los pacientes

Estas se describen en la tabla #1. Se evaluaron 17 pacientes cuya edad promedio fue de

68 años (43 – 86). De estos el 100 % tenían un ECOG de 0-1. El valor de Hemoglobina

promedio fue de 13 gr/dl (10.5- 16.2). A su vez 4 pacientes tenían tabaquismo activo

(23.4%), 6 pacientes (35.3) habían tenido el antecedente de tabaco y 7 pacientes (41.2%)

negaron dicho antecedente. De los pacientes con antecedente de tabaquismo 7 (41.2%)

tenían un índice tabáquico > 30; así como también, del total de pacientes, 7 (41.2%)

presentaron antecedente de exposición al humo de leña. Respecto a las etapas clínicas 5

pacientes (29.4%) eran IIIA y 12 pacientes (20.6%) se encontraban en etapa clínica IIIB

/IV. La mayoría de los pacientes eran de histología adenocarcinoma (11 pacientes,

64.7%) seguido de escamosos y otros (3 pacientes cada grupo respectivamente, 35.3%).

Las comorbilidades más frecuentes encontradas fueron EPOC y Cardiopatía con 4 y 2

pacientes respectivamente (23.5 y 11.8%). La localización más frecuente fue en lóbulo

inferior (7 pacientes, 41.2%), seguido de lóbulo y medio (ambos con 5 pacientes, 58.8%)

Tratamiento indicado a los pacientes

En 15 pacientes (88.2%) se utilizó quimioterapia (QT) de inducción, siendo en 15

pacientes (88.2%) el esquema a base de platinos y taxanos el utilizado. Respecto a la

respuesta a la QT en 14 pacientes (82.3%) se obtuvo respuesta objetiva. En 16 pacientes

(94.1%) se indicó quimio – radioterapia concomitante. Respecto a la radioterapia en 9

pacientes (53%) se indicó < 60 Grey y en 8 pacientes (47%) se indicó > 60 Grey. En 15

pacientes (88.2%) se indicaron 2 grey por fracción.

26

Características de la radioterapia

La tabla # 3 describe las características del tratamiento con radioterapia, la mediana de

GTV y PTV fue de 121.65 y 346.46 cm3 respectivamente. El V20 en pulmón sano y

afectado fue 6.47 y 53.645%. La dosis media pulmonar en pulmón sano y enfermo fue de

5.175 y 25.93 respectivamente; el resto de características se describen en la tabla #3.

Desarrollo de Neumonitis

En 12 de los 17 pacientes (70.6%) se diagnosticó neumonitis por clínica (tabla 4); en 11

pacientes (61.7%) fue G1/G2 y en 1 paciente se documentó neumonitis G3/G4 (5.9%). A

su vez en 11 pacientes (64.7%) se encontró neumonitis por imagen (tomografía).

Asociación de Neumonitis por imagen con parámetros clínicos y de Radioterapia

La principal características clínicas que se asociaron a neumonitis por imagen (tabla #5)

fue el valor de Hemoglobina (13.3 gr/dl, p: <0.006). De los parámetros de radioterapia la

dosis del pulmón total – PTV V20 < ó > 20% no presento diferencia estadísticamente

significativa para el desarrollo de neumonitis. Se encontró que el pulmón total – GTV V20

< ó > 20% presento una tendencia estadísticamente significativa para el desarrollo de

neumonitis; así como también la dosis media pulmonar (en pulmón afectado) mayor de 8

grey (p: 0.08). Tener un PTV > 300 cm3 presento tendencia estadística para neumonitis,

no así el GTV.

Asociación de Neumonitis por imagen con parámetros funcionales respiratorios

En la tabla 6 se observan los parámetros funcionales respiratorios basales evaluados y

finalizados (FEV1, Relación FEV1/FVC, DLCO basal y FVC) de los cuales se encontró

que los pacientes que desarrollan neumonitis son aquellos con mejores condiciones

(normales) en sus pruebas respiratorias basales.

27

IX. ANALISIS

La quimio – radioterapia concomitante es el tratamiento de elección en pacientes con

enfermedad localmente avanzada con supervivencias de 20 - 26 meses; siendo incluso

de hasta 50 – 71% a 1 año en pacientes con oligometastasis en SNC y tratamiento

concomitante al primario (54) (57). Siendo la técnica 3D y la presencia de toxicidad pulmonar

las principales limitantes del tratamiento. (60) La neumonitis, como una de las principales

toxicidades que se presentan, es un reto diagnostico siendo diferentes factores los que

incrementan el riesgo de esta tales como clínicos, tumorales, funcionales y dosimétricos.

(58-60)

Debido a que no hay un parámetro universalmente aceptado como predictor de

neumonitis; en este análisis presentamos la primera evaluación de los predictores de

riesgo de neumonitis y pruebas funcionales – dosimétricas en pacientes con QTRT.

Nuestro alto porcentaje de neumonitis G1/ G2 encontrado, comparado a otras series (61.7

% vs 39.4%), consideramos que obedece a que nosotros utilizamos tanto la clínica como

tomografía como para definir neumonitis lo cual incrementa y permite detectar de forma

más confiable la neumonitis; sin obviar otras características clínicas (tales como

tabaquismo, tumor inferior, comorbilidad) que se han asociado aun mayor de riesgo de

neumonitis; y que se presentaron en nuestra población.(58) De los diferentes esquemas de

quimioterapia utilizados en la concomitancia los taxanos y platinos han demostrado que

no reducen la supervivencia global ni la recurrencia de los pacientes en tratamiento con

inducción y posterior tratamiento concomitante pero si han mejorado el perfil de toxicidad

así como una mejor vigilancia del paciente debido a su frecuencia de aplicación.(59) (60)

De los parámetros de radioterapia la dosis media del pulmón afectado mostro una

tendencia significativa a incrementar el riesgo de neumonitis, es conocido que el tejido

pulmonar aumenta su daño a medida que se incrementa la dosis, siendo el riesgo de

toxicidad pulmonar de hasta 50% con dosis de ~ 24.5 Grey, (57) (60) nuestra población la

dosis media pulmonar fue de 25.9 Gy incrementando claramente el riesgo en aquello que

recibían una dosis > 8 Gy. A su vez de nuestros pacientes al menos un 47% recibieron >

60 Gy. Por lo que refuerza lo reportado por Wang et al respecto al valor predictivo de la

MLD para predecir neumonitis independiente del método utilizado para su determinación y

28

debe ser un parámetro de referencia para valorar el riesgo de toxicidad pulmonar en

tratamiento con quimio - radioterapia. (60) En nuestra población el PTV presento

tendencia significativa para aumentar el riesgo de neumonitis; lo cual guarda relación con

el hecho de que el PTV representa el objetivo terapéutico a radiar así como también

recibe la mayor la dosis completa de radioterapia; (60) no así fue el GTV, cuya planeación

de tratamiento, es un método más sensible debido a que incluye todo el volumen de

ambos pulmones excluyendo el GTV ( que representa el grosor del tumor) que es parte

del pulmón ocupada por tumor. (60) Muchos estudios han demostrado que el V20 ha

demostrado que predice de forma significativa el riesgo de neumonitis, Mehta en su

revisión clínica describe que el V20 > 20% predice neumonitis de un 7-36%; así como

también el hecho de que el V20 es un predictor de neumonitis G2 (35) . En nuestro análisis

los pacientes con un GTV –V20 > 20 presentaron, tendencia significativa, para neumonitis

lo cual guarda relación con lo previamente descrito por Kong et al en donde los pacientes

con un V20 entre 20-27% presentaron neumonitis en un 15.4% y fibrosis en un 19.2% (47);

así como también con lo descrito por Barriger et al en donde incluso con V20< 35% se

encuentra neumonitis en 4.8%(57). Una limitante de usar el V20, como herramienta para

predecir neumonitis, es el hecho de que aún se desconoce el punto de corte exacto para

determinar mayor daño pulmonar sin embargo consideramos que combinar PT – GTV

V20 es una herramienta más útil para predecir neumonitis ya que combina el tamaño

pulmonar y las variaciones respecto a la dosis media pulmonar y el V20 prescrito (60). A su

vez encontramos que el volumen PTV presento tendencia a incrementar el riesgo de

neumonitis lo cual consideramos guarda relación con el hecho de que el PTV describe

mayor el volumen planeado basado en los hallazgos tomográficos mas un margen

respectivo lo cual aumenta el tejido pulmonar radiado y por lo tanto mayor riesgo de

neumonitis.

De los parámetros clínicos observamos que la hemoglobina se asoció de forma

significativa con mayor riesgo de neumonitis, hallazgo que desconocemos a ciencia cierta

a que obedece, sin embargo es muy sabido que la anemia es un factor importante que

predice supervivencia en pacientes oncológicos; los niveles de oxígeno interactúan de

forma importante con la radioterapia ya que los tejidos con mejor nivel de oxigenación

producen mayor producción de radicales libres y por tanto de daño pulmonar (61).

En cuanto a los parámetros pulmonares funcionales no se encontró asociación con las

pruebas funcionales respiratorias y el desarrollo de neumonitis. Esto puede ser

29

secundario al hecho de que nuestros pacientes presentaban un nivel de hemoglobina

óptimo y esto se asocia a una mejor oxigenación tisular y por ende menor riesgo de

neumonitis (61). Así como también el hecho de que nuestros pacientes recibieron

quimioterapia de inducción con buen control de la enfermedad (82.3%), lo cual junto al

hecho de un 23.5% con EPOC, puede asociarse a un mejor volumen tumoral y por ende

de daño pulmonar y por lo tanto de afección de pruebas funcionales pulmonares (62). Sin

embargo será interesante realizar un seguimiento de esta cohorte de pacientes y sus

cambios en las pruebas respiratorias ya según lo reportado por Wang et al hay cambios

en el FEV1 y la FVC a los 6 y 12 meses respectivamente (63).

Consideramos como limitantes del presente trabajo el pequeño tamaño de la población,

los diferentes equipos de radioterapia utilizado. Sin embargo son fortalezas del mismo el

hecho de que los pacientes presentan características muy similares tanto clínicas como

de tratamiento; el diagnóstico de neumonitis no es solo clínico sino también a través de

imagen ( valorada por radiólogos expertos en oncología), las pruebas funcionales

respiratorias son realizadas por neumólogos clínicos expertos en fisiología respiratoria; se

realiza una asociación más amplia de los factores de riesgo para neumonitis tales como

clínicos, radioterapia y funcionales pulmonares;. Sera interesante continuar el seguimiento

de las pruebas funcionales y la evolución de las mismas para predecir neumonitis.

30

X. CONCLUSIONES

1. La neumonitis clínica se presenta muy frecuente en los pacientes con cáncer de

pulmón tratados con quimio – radioterapia.

2. El parámetro clínico que se asoció con el desarrollo de neumonitis fue la

Hemoglobina

3. Los parámetros de radioterapia principalmente asociados, con el desarrollo de

neumonitis, fueron él: pulmón total GTV V20>20, GTV > 300 cm3 y la dosis media

> 8 Grey que recibe el pulmón.

4. De los parámetros funcionales respiratorios se encontró que los pacientes que

desarrollan neumonitis son aquellos con mejores condiciones (normales) en sus

pruebas respiratorias basales.

31

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37

ANEXOS

38

Tabla # 1: Características generales

Característica Generales

Edad 68 ( 43 – 86) Número % ECOG

0-1 17

100

Hemoglobina (mediana) 13 (10.5- 16.2) Tabaquismo

Activo Pasado Negado

4 6 7

23.4 35.3 41.2

Indice Tabaquico

<30 >30

3 7

17.6 41.2

Exposición al humo de leña Sí No

7 10

41.2 58.8

Etapa Clínica IIIA 5 29.4

IIIB / IV 12 70.6 Histología

Adenocarcinoma 11 64.7 Escamoso 3 17.6

Otro 3 17.6 Comorbilidad

EPOC 4 23.5 Cardiopatía 2 11.8

Otras 5 29.4 Ninguna 6 35.3

Localización tumor Superior 5 29.4 Medio 5 29.4 Inferior 7 41.2

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Tabla # 2 Tratamiento Indicado

Tratamiento

Quimioterapia inducción

Si 15 88.2 No 2 11.8 Tipo de Quimioterapia Platinos/Taxanos 15 88.2 Platinos/No taxanos 1 5.9 No concomitancia 1 5.9 Respuesta Quimioterapia Inducción

Parcial 5 29.4 Estable 9 52.9 Progresión 1 5.9 No evaluables 2 11.8 Control de nfermedad 14 82.3 Concomitante Si 16 94.1 No 1 5.9 Dosis de Radioterapia <60 Grey 9 53 >60 Grey 8 47 Dosis por Fracción 2 Grey 15 88.2 2.5 Grey 2 11.8

40

Tabla # 3 Características de la radioterapia

Parametro Valor

GTV* 121.65 (2.78 – 409.22) PTV* 346.46 ( 30.06 – 1069.13) Pulmón Sano V5 50.17 ( 2.09 – 58.80) Pulmón Afectado V5 64.15 (23.60 – 88.48) Pulmón Sano V20 6.47 ( 1.00 – 37.06) Pulmón Afectado V20 53.645 ( 17.98 – 81.58) Pulmón Total GTV- V5 44 (9.53 – 69.65) Pulmón Total PTV- V5 42.78 (8.58 – 67.69) Pulmón Total GTV-V20 24.12 (17.98 – 81.58) Pulmón Total PTV-V20 20.55 (5.37 - 41.41) Pulmón Sano Dosis media 5.175 (0.40 – 15.99) Pulmón Afectado Dosis media 25.93 (0.40 – 38.19) Pulmón Total GTV – Dosis media 15.03 (4.10 – 20.29) Pulmón Total PTV – Dosis media 12.955 ( 3.48 – 18.36)

*GTV: Gross Tumor Volumen / PTV: Planning target volume, se mide en cm3

Tabla #4 Desarrollo Neumonitis

Evolución

Neumonitis Clínica

Si 12 70.6 No 5 29.4 Grado Neumonitis G1 / G2 11 61.7 G3 / G4 1 5.9 No neumonitis 5 29.4 Neumonitis por Imagen Si 11 64.7 No 5 29.4 No evaluable 1 5.9

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Tabla #5 Asociación de Neumonitis por imagen con parámetros clínicos y de

Radioterapia

Característica Valor Neumonitis Total Valor de

P

Si No Hemglobina 13.3 gr/dl 11 5 13 0.006

Pulmón total PTV V20 <20 4 4 8 0.1 >20 7 1 8

Pulmón total GTV V20 <20 2 3 5 0.09 >20 9 2 11

Pulmón Afectado Dosis Media

<8 0 2 2 0.08 >8 11 3 16

Volumen Blanco planeado (PTV)

121.65*

<300 2 3 5 0.09

>300 9 2 11

Volumen tumoral planeado (GTV)

346.46*

<100 3 3 6 0.2

>100 8 2 10

*Describe la mediana del valor de PTV y GTV

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Tabla#6 Asociación de Neumonitis por imagen con parámetros funcionales respiratorios

Característica Neumonitis Valor de P Total

Si No FEV1* <70 0 2 0.032 13 >70 10 3 3

FEV/FVC** <65 2 3 0.1 5 >65 8 2 10

Basal DLCO*** <60 1 2 0.08 3 >60 10 2 12

FVC**** <70 --- ---- 0.1 ---- >70 10 5 15

*FEV1: Volumen espiratorio forzado en 1 segundo **FEV/FVC: Relación de FEV1 y FVC ***DLCO: Capacidad de Difusión de Monóxido de carbono ****FVC: Capacidad Vital forzada