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TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO:
sigue vigente?
Dra: Rita Pizzi La Veglia
Hospital Universitario de Caracas
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¿Qué Ocurrió en el 2002?
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Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive
strategies for midlife health International Menopause Society
Climacteric 2011;14:302–20
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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
CÁNCER DE MAMA
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Incidencia de EAC en hombres y mujeres
de acuerdo a la edad. Framinghan Heart Study
Engrosamiento de la intima media en relación a la
edad y al sexo
Baltimore Longitudinal Study on Aging
Prevalencia de Ateroesclerosis de la carótida por
Edad y sexo.
Cardiovascular Research 2005, vol 66 Issue 2 :295-306
Estradiol Endógeno y Protección Cardiovascular
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Mikkola, TS et al. Ann Med 2004;36:402-413
Niveles Séricos de estradiol en Mujeres Premenopáusicas con y sin
Enfermedad Cardiaca
Estudio WISE
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Nurse´s Health Study
Grodstein F, Manson JE, et al. A prospective observational study
of postmenopausal estrogen therapy and primary prevention of cardiovascular disease.
Ann Intern Med 2000;133:933-941
121.700 mujeres
Iniciaron la TH cercana a la menopausia.
Disminución de riesgo de eventos coronarios
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Absolute risk for 10.000 women / year
0
10
20
30
40
50
60
Invasive breast
cancer
C.H.D. Stroke Pulmonary
embolism
Endometrium
cancer
Colorectal
cancer
Hip fracture Total mortality
Nr of patients Active
Placebo
W.H.I.: E+P
Writing Group for the W.H.I. Investigators. JAMA 2002; 288: 321-333
EFECTOS NEGATIVOS EFECTOS POSITIVOS
N = 16.608
+8 +7
+
8
+8
-1
-6 -5
RR=1,26 RR=1,29
RR=0,83
RR=1,41
RR=0,63 RR=0,66 RR=2,13
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Absolute risk for 10.000 women/year
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Stroke V.Thromb.D. Colorectal
cancer
Invasive
breast
cancer
Hip fracture C.H.D. Total
mortality
Nr.of patientsActive
Placebo
W.H.I: E solos
EFECTOS NEGATIVOS EFECTOS POSITIVOS
N = 10.739
-7
-5
+12
+7
+1
-6
+3
RR=1,04
RR=0,77
RR=0,91
RR=1,08
RR=1,39
RR=0,61
RR=1,33
Writing Group for the W.H.I. Investigators. JAMA 2004; 291: 1701-1712
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“Timing Hypothesis”
Ventana de oportunidad
En pacientes con menopausia reciente el
estrógeno podría prevenir el desarrollo de
ateroesclerosis, no así en mujeres de edad
avanzada con ateroesclerosis establecida y
placas vulnerables, en las cuales el efecto
podría ser nulo o inclusive perjudicial.
Hodis HN, Mack WJ. A window of opportunity: the reduction
of coronary heart disease and total mortality with menopausal
therapies is age and time dependent. Brain Res 2011;1379:
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Efecto del estrógeno en la progresión
de la aterogénesis en monas Cinomólogas
Decréscimo 70%
Dieta Sana
ECE + Dieta Aterogênica
Decréscimo 50%
Dieta
Aterogênica
Decréscimo 0%
Dieta Aterogênica sin ECE
Dieta sana
+ ECE
Dieta
Sana
ECE + Dieta Aterogênica
Area de la placa
Relación al control
70%
50%
0%
2 años
1Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:721-6. 2Adams MR, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997;17:217-21. 3Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:41-7. 4Williams JK, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:827-36.
ooforectomia
Edad reproductiva Posmenopausia
Ventana de oportunidad: estudios experimentales
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TH y Enfermedad Coronaria
Grodstein et al. J Womens Health 2006;15:35-44
The Nurses´Health Study
Inicio de la terapia en relación a la menopausia
Entre 1-4 años 10+ Yrs
Estrógeno solos : RR ECV = 0,66 ( 0,54-0,80)
Estrógeno + Prog : RR ECV = 0,72 (0,56-0,92)
0.87 (0.69-1.10)
0.90 (0.62-1.29)
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Relative and Absolute Risks of Coronary Heart Disease for Hormone
Therapy Compared With Placebo by Years Since Menopause at
Randomization Into the Women's Health Initiative Trials
Rossouw JE, Prentice RL, Manson JA, et al. JAMA 2007; 297:1465-1477
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Etapas de la aterogénesis
Estrías grasas Placas grasas
Placas
Ateroescleróticas Placas inestables Eventos
clínicos
Estudios Observacionales Estudios Clínicos Prev 1a y 2a
5 10 15 20
Premenopausia Postmenopausia
Efecto estrógenico favorable
Perfil lipídico
Predominio efecto estrogenico
desfavorable: Protrombótico y pro-
inflamatorio
Influencia favorable de inicio de los
Estrógenos exógenos
Influencia Adversa de inicio de los
Estrógenos exógenos
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Mendelson ME, Science 2005;308:1583-87
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Se ha evidenciado concordancia entre los EAC y los estudios observacionales que indican que mujeres posmenopáusicas jóvenes que usan terapia de reemplazo hormonal a lo largo del tiempo tienen menores tasas de mortalidad por cardiopatía isquémica y general que las mujeres posmenopáusicas que no son usuarias de TRH.
ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
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ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
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Estudio multicéntrico 727 mujeres entre 42 y 59
años.
Menopausia entre >6 meses y <36 meses .
Inicio 2005 - Final 2012
-.0.45 mg CEE/200 mg progesterona
micronizada
-.50 µg E2 transdérmico/200 progesterona
micronizada
-. Placebo
*Cambios en el espesor de la intima-media arterial
(IMT) carotídea
*Perfil lipídico, factores inflamatorios, niveles
hormonales, puntajes cognitivos y afectivos
KEEPS: KRONOS EARLY ESTROGEN
PREVENTION STUDY
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EEC: se asoció con un aumento en el HDL, disminución en el
colesterol , aumento de los triglicéridos.
E2 t: efectos neutrales sobre estos biomarcadores.
E2 t: mejoría RI (HOMA)
Durante los 48 meses de tratamiento con cualquier tipo de terapia hormonal (TH) versus placebo, no se reportaron efectos beneficiosos o perjudiciales, en la progresión de la aterosclerosis evaluado por ecografía carotídea.
Se observó una una tendencia no significativa, hacia una menor acumulación de calcio en las arterias coronarias (CAC).
Se concluye que el tratamiento hormonal en las dosis empleadas,
en esta población sana, recientemente a la menopausia, no tiene impacto deletéreo en la progresión de la aterosclerosis evaluada por imágenes arteriales.
October 3, 2012
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ELITE Early vs Late Intervention Trial with Estradiol
Mujeres <6 años de menopausia comparado >10 años.
504 mujeres:1 mg estradiol diario + progesterona vaginal 10 días al mes.
Grosor de la intima de la carotida
3 años: Finaliza Julio 2013
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Conclusiones La ECV es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mujer
menopáusica.
Las medidas de prevención primaria deben incluir: control nutricional, ejercicio, evitar el tabaquismo, control de la presión arterial, diabetes mellitus y del perfil lipídico
Hay evidencia de que la TH puede ser cardioprotectora si se inicia cercano al inicio de la menopausia (lo que se ha denominado “ventana de oportunidad”).
La TH mejora factores asociados al riesgo cardiovascular como el perfil lipídico, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico.
En mujeres menores de 60 años, recientemente menopáusicas y sin enfermedad cardiovascular prevalente, la TH no es dañina y puede disminuir la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular.
Terapia Hormonal y Enfermedad Cardiovascular
Bajares M. ,Pizzi R .Terapia de reemplazo hormonal y enfermedad cardiovascular.
en Enfermedad Cardiovascular en la mujer 2011 www.intervalolibre.wordpress.com
Conclusiones
Datos recientes confirman la seguridad y posibles beneficios de
enfermedad cardiovascular de la TH en mujeres jóvenes con falla ovárica precoz.
El continuar la TH más allá de los 60 años debe ser una decisión basada estimando el perfil riesgo-beneficio de cada paciente.
No debe ser utilizada la TH como prevención primaria de ECV, como tampoco sobre la enfermedad ya establecida.
Terapia Hormonal y Enfermedad Cardiovascular
Bajares M. ,Pizzi R .Terapia de reemplazo hormonal y enfermedad cardiovascular.
en Enfermedad Cardiovascular en la mujer. 2011
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ACCIDENTE VASCULAR ENCEFÁLICO
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• En mujeres posmenopáusicas sanas, la dosis estándar de TH aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular .
• El riesgo de accidente cerebrovascular no es modificado por la edad de inicio de uso. • Los riesgos son similares para los estrógenos + progestágeno y estrógenos sin oposición. • La evidencia limitada sugiere que las dosis bajas de estradiol transdérmico o de estrógenos conjugados orales(0,3 mg / día) no aumentan el riesgo . • Para las mujeres mayores de 60 años, el riesgo absoluto de accidente cerebrovascular a partir de la dosis estándar de la terapia hormonal por vía oral es de aproximadamente 2 eventos por 10 000 personas-año, equivalente a 1 ACV adicional entre 1000 mujeres que usan terapia hormonal durante 5 años
ACCIDENTE CEREBROVASCULAR
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• La terapia de estrógenos + progestágenos iniciada a la edad
de 65 años o más aumenta el riesgo de la demencia.
• La evidencia observacional, en estudios a corto plazo ,
reporta que el uso de TH en mujeres más jóvenes, cerca de
la época de la menopausia, se asocia con un menor riesgo
de enfermedad de Alzheimer.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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CÁNCER DE MAMA
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Evento Clínico HERS Estrógeno
+Progestágeno
WHI Estrógeno
+Progestágeno
WHI Estrógeno
Solos
Enf. Coronaria 0.99 (0.80-1.22) 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12)
ACV 1.23 (0.89-1.70) 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77)
Embolismo
Pulmonar
2.79 (0.89-8.75) 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06)
Cáncer de Mama 1.30 (0.77-2.19) 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01)
Cáncer de Colon 0.69 (0.32-1.49) 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55)
Frac. Cadera 1.10 (0.49-2.50) 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91)
Muertes 1.08 (0.84-1.38) 0.98 (0.82-1.18) 1.04 (0.88-1.22)
Indice Global ... 1.15 (1.03-1.28) 1.01 (0.91-1.12)
JAMA, Abril 14, 2004 – Vol 291, N° 14: 1769 - 1771
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Estrogenos +
progestinas
Estrógenos
Transdérmicos Estrógenos
orales
+ Progestinas
Sinteticas
+ Progesterona
Micronizada
+ Progesterone
micronizada + Progestinas
Sinteticas
RR = 1.3
(1.1-1.5)
RR = 0.9 (0.7-1.2)
RR = 1.4 (1.2-1.7)
RR = 1.5 (1.1-1.9) Casos insuficientes p<0,001
Françoise Clavel-Chapelon – INSERM
(Int J Cancer, One-line publication, November 28th, 2004)
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• Diez años después de la publicación del Women 's Health Initiative (WHI)
se ha observado en todo el mundo una disminución sustancial en terapia
de reemplazo hormonal (TRH)
• El temor a desarrollar cáncer de mama, representa una de las razones
por las cuales incrementó el uso de terapias alternativas para los
síntomas de la menopausia ,o bien a la abstención de la terapia
hormonal.
CÁNCER DE MAMA
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La TH aumenta el riesgo absoluto y relativo de sufrir cáncer de mama, la magnitud absoluta es baja
pero real, manifestándose a partir de los 5 años de uso. El riesgo es más elevado con TH combinada
(estrógeno y progestina), y aumenta con el tiempo de uso, dosis y edad de la paciente, pero disminuye
a los dos años de suspendida y se iguala al de la nunca usuaria, en un lapso de 5 años.
WHI: Aumento de CA Mama en la rama E+P con RR 1,26. 8 casos adicionales por cada
10mil mujeres por año con el uso de TH por mas de 5 años.
WHI: Rama E solos no aumento de riesgo después de 7,1 años. RR 0,77
TERAPIA HORMONAL Y CÁNCER DE MAMA
Consenso Venezolano de Menopausia 2008
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En la Actualidad el Cáncer de mama pasado,
reciente o sospechado sigue siendo una
contraindicación para la TH.
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In 1942, “ Food and Drug Administration” aprobó TH : “tratar los síntomas vasomotores, insomnio, cambios de humor y otros síntomas que acompañan a la menopausia”.
1966
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Juicio Médico
Decisiones clínicas basadas en:
• Conocimientos: educación, experiencia, literatura
• Conocimiento y entendimiento de la paciente
“ Es el arte y la ciencia de medicina”
Speroff L.,2006
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www.imsociety.org
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HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS,UCV.
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