Sntesis Orgnica 1

Tema 2.- Desconexiones de dos grupos C-X. Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos (concepto de IGF). Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes y compuestos carbonlicos. Compuestos 1,3-difuncionalizados. Sintones con inversin de polaridad. Quimioselectividad. Compuestos 1,1-difuncionalizados: acetales y -hidroxicidos

Los acetales son compuestos que se caracterizan por poseer cuatro enlaces C-O, lo que podra llevar, en primera instancia, a efectuar una desconexin de los acetales como si fuesen una clase particular de teres. Sin embargo, los acetales tambin se caracterizan por la presencia de un tomo de carbono unido simultneamente a dos tomos de oxgeno. Este tomo de carbono se denomina carbono acetlico y es la gua adecuada para efectuar una desconexin correcta de los acetales. Por tanto, para el anlisis de los acetales se debe localizar en primer lugar el carbono acetlico y proceder a la desconexin tal y como se indica a continuacin:

Desconexin de un acetal

RC

R

OR

ORacetal

carbono acetlico

C OR

R

H OR

H OR

aldehdo ocetona

alcohol

La desconexin de un acetal lleva a un compuesto carbonlico (un aldehdo o una cetona) y a dos molculas de un alcohol. A este tipo de desconexin se le conoce como desconexin 1,1-difuncionalizada porque los dos enlaces C-O se desconectan en el mismo tomo de carbono.

Los acetales se obtienen por reaccin del correspondiente compuesto carbonlico con un exceso del alcohol en presencia de un catalizador cido (AH). El primer paso del mecanismo de acetalizacin es una adicin nucleoflica del alcohol al grupo carbonilo. Esta adicin est catalizada por cidos. El catalizador cido protona al grupo carbonilo y el alcohol, que es un nuclefilo dbil, ataca al grupo carbonilo que se encuentra activado por el efecto de la protonacin. La prdida de un protn del intermedio cargado positivamente origina un hemiacetal. Como se puede apreciar en el mecanismo que se da a continuacin no hay consumo neto de cido (A-H) en el proceso de formacin del hemiacetal.

Tema 2 2

1. Conversin del compuesto carbonlico en un hemiacetal

R RC

OH RO

R RCO

H

R RCO

H

R RCO

AH

hemiacetal

Mecanismo de formacin de acetales

R RCO

H

R RCO

H

HO RR R

C

OH

H

RO

+ A

A + + A

+ AR R

C

OH

H

RO+ H A

Por lo general los hemiacetales son compuestos termodinmicamente

inestables y, en presencia de un exceso del alcohol continan reaccionando hasta convertirse en acetales. Este proceso se inicia con la protonacin del hemiacetal, lo que genera un intermedio que fcilmente pierde agua formando un catin estabilizado por resonancia. El ataque nucleoflico del alcohol al catin seguida de desprotonacin conducen al acetal. Como se puede apreciar, en los equilibrios de conversin del hemiacetal en acetal tampoco hay consumo neto de cido (A-H).

Sntesis Orgnica 3

2. Conversin del hemiacetal en acetal

Mecanismo de la formacin de acetales

catin estabilizado por resonancia

HAR R

C

OH RO

hemiacetalR R

C

OH RO

H

R RC

RO

R RC

RO

+ + A

+ AR R

C

OH RO

H

+ H2O + A

R O HR R

C

R O

R RC

R O

H

O R

acetalR R

C

R O O R

R RC

R O

H

O R

+A + + A

+ A + H A

La reaccin de acetalizacin es una reaccin de equilibrio. Los productos de la reaccin son el acetal y agua. Para desplazar el equilibrio hacia la derecha y conseguir un rendimiento elevado de acetal se puede emplear un gran exceso de alguno de los reactivos (el compuesto carbonlico o el alcohol) o bien eliminar uno de los productos de la reaccin (por ejemplo el agua) a medida que se va generando.

Tema 2 4

A continuacin se indica una retrosntesis para el dimetilacetal del fenilacetaldehdo.

+

metanol

Retrosntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo

fenilacetaldehido

HOCH3

HOCH3

O

H1,1-diX

OCH3

OCH3

La sntesis se puede efectuar mediante la reaccin del aldehdo en MeOH en presencia de un catalizador cido. El MeOH es el reactivo y tambin el disolvente del proceso. La reaccin de acetalizacin es un proceso de equilibrio y el empleo de un gran exceso de uno de los reactivos (MeOH) provoca el desplazamiento de los equilibrios hacia los productos, con lo que el rendimiento del proceso aumenta notablemente. Como catalizador cido para este tipo de procesos se suele emplear el cido p-toluensulfnico, abreviado como TsOH, porque es un cido fuerte no nucleoflico: la base conjugada, el anin p-toluensulfonato no es nucleoflico por tener la carga negativa muy deslocalizada entre los tomos de oxgeno. El proceso de sntesis se puede indicar de la siguiente forma:

Sntesis del dimetilacetal del fenilacetaldehdo

OCH3

OCH3

O

H CH3OH

TsOH (cat.)+ H2O

TsOH = CH3 S

O

O

O H cido p-toluensulfnico

Al escribir el MeOH encima de la flecha que simboliza la reaccin se est indicando que el MeOH es, no slo el reactivo, sino tambin disolvente del proceso.

Sntesis Orgnica 5

Cianohidrinas y -hidroxicidos Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas

cianohidrinas. Estos compuestos tambin se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereotomos unidos al mismo tomo de carbono. Su desconexin es incluso ms simple que la de los acetales pues slo hay que desconectar el enlace C-CN, lo que conduce a un sintn catinico y al anin cianuro:

Desconexin de una cianohidrina

R R

CNHO

cianohidrina

R R

HOC N

El equivalente sinttico del anin cianuro es el propio anin. El equivalente sinttico del sintn catinico es el correspondiente aldehdo o cetona.

C NC N

sintn equivalente sinttico

R

O

RR R

HO

Por ejemplo, el anlisis de la cianohidrina de la ciclohexanona lleva al in

cianuro y a un sintn catinico, cuyo equivalente sinttico es la ciclohexanona:

Retrosntesis de la cianohidrina de la ciclohexanona

CN

OHOH

CN

Tema 2 6

La sntesis se lleva cabo haciendo reaccionar la ciclohexanona con HCN, que se genera in situ mediante la adicin de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonlico y el cianuro sdico o potsico. Sntesis

+ KCN

O OH

CNH2SO4

H2O

El mecanismo de la reaccin de cianacin implica la activacin del grupo carbonilo mediante su protonacin, seguida de ataque nucleoflico del in cianuro al grupo carbonilo protonado. El equilibrio favorece la formacin de la cianohidrina en los aldehdos y en la mayora de las cetonas alifticas.

Mecanismo de la formacin de cianohidrinas

O

+ HCN

OH

OH

OH

CNC N

C N

Los -hidroxicidos son tambin otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados. Su desconexin conduce al mismo sintn catinico anterior y a un sintn nucleoflico, cuyo equivalente sinttico es el in cianuro.

Desconexin de un -hidroxicido

R R

HO

-hidroxicido

R R

HOO

OH CO

OH

Sntesis Orgnica 7

C N

sintn equivalente sinttico

R

O

RR R

HO

CO

OH

Por ejemplo, el anlisis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico lleva a

dos sintones cuyos equivalentes sintticos son la ciclohexanona y el in cianuro.

Retrosntesis del cido -hidroxiciclohexanocarboxlico

OHOH

COOH CO

OH

Sntesis

La sntesis del -hidroxicido se efecta en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reaccin con agua en medio cido.

H2O

H2SO4

OH

CN

O

+ KCNH2O

H+

OH

COOH

cianohidrina -hidroxicido

La reaccin ajustada para la conversin de un nitrilo en un cido carboxlico es la siguiente:

R C N + 2 H2O A H R

O

OH + NH4+A-+

El mecanismo del proceso de hidrlisis se da a continuacin:

Tema 2 8

Mecanismo de la hidrlisis cida de nitrilos

C NR C NR H

C NR H

OH H

R

NH

H

H

O

OH H

RN

H

HO

H

HHO

RN

H

HO

H

HO

H

R HO

HO

R HO

O

+ NH4

H A+ + A

R

NH

HO

H

R

NH

HO

H

R HO

HO

+ NH3

+ NH3

La hidrlisis del grupo nitrilo tambin se puede efectuar en medio bsico, usualmente mediante calentamiento del nitrilo a reflujo en etanol acuoso en presencia de KOH o de NaOH. La reaccin ajustada para la hidrlisis bsica de nitrilos se indica a continuacin:

KOH

(carboxilato amnico)RCOO-NH4

++ 2 H2O (1) C NR

Si lo que se desea es el cido carboxlico se lleva a cabo una acidificacin

de la mezcla bsica de reaccin:

(cido carboxlico)

RCOOH + NH4+Cl-+ HClRCOO

-NH4

+

(carboxilato amnico)

(2)

Como se puede apreciar en la reaccin ajustada (1), el proceso de

hidrlisis bsica de nitrilos no implica consumo neto de base. Sin embargo, la especie que provoca los ataques nucleoflicos no es el agua sino el anin hidrxido, tal y como se pone de manifiesto en el siguiente mecanismo:

Sntesis Orgnica 9

cido dbil

+ NH

H

H

HR O

O

base fuerte

R HO

O

NH

H

H+

+ NH

H

HR

N H

O

H

HO

H

RN

HO

H

HO

H

+ HO

H + KOHRN

HO

H

HO

K

K

OH K

R

NH

O

H

+ KOH+ HO

HR

NH

O

K

K

K

Mecanismo de la hidrlisis bsica de nitrilos

C NR

OH

R

NH

O

RN

HO

H

HO

R HO

O

R

NH

O

H

Tema 2 10

Compuestos 1,2-difuncionalizados: alcoholes Los alcoholes 1,2-difuncionalizados presentan, en la posicin relativa 2

con respecto al grupo hidroxilo, un heterotomo o funcin. Su anlisis se indica a continuacin.

Desconexin de un alcohol 1,2-difuncionalizado

XOH

1

2 2

1

OHX1,2-diX

El equivalente sinttico del sintn catinico es un epxido:

epxido

OH

sintn equivalente sinttico

O

Por ejemplo, el hidroxiter que se indica a continuacin se puede desconectar a un sintn aninico (un alcxido) y a un sintn catinico del siguiente modo:

Retrosntesis de un hidroxiter 1,2-difuncionalizado

OHO

1,2-diXO

OH

El equivalente sinttico del sintn aninico es el propio anin propxido. El equivalente sinttico del sintn catinico tiene que ser un compuesto oxirnico.

epxido

OH

equivalente sintticosintn

O

Sntesis Orgnica 11

La sntesis se puede llevara acabo del siguiente modo: En primer lugar el propanol, disuelto en tetrahidrofurano seco (THF), se convierte en su base conjugada por reaccin con hidruro sdico (NaH). Cuando cesa el desprendimiento de hidrgeno se aade el epxido a la disolucin que contiene el anin alcxido para que tenga lugar la reaccin SN2. Despus de un periodo de tiempo adecuado, se aade una disolucin acuosa ligeramente cida para que se produzca la neutralizacin de todas las bases presentes en la mezcla de reaccin:

+ H2THF

NaO+ NaH

1 etapa: ionizacin del alcohol

OH

n-propanol n-propxido sdico

NaOO

OO Na

2 etapa: ataque SN2 regioselectivo del anin alcxido al epxido

+ Na + H 2OOO

H

+ H3OO

O Na

3 etapa: hidrlisis cida de la mezcla de reaccin

La etapa clave del proceso es la segunda. En esta etapa se produce el ataque nucleoflico del anin sobre el anillo oxirnico. Esta reaccin sigue un mecanismo SN2 y en consecuencia el nuclefilo atacar al anillo epoxdico en el carbono que presente un menor impedimento estrico. El ataque del nuclefilo es regioselectivo porque el reactivo ataca preferentemente una regin o zona del sustrato.

La tercera etapa del proceso implica una hidrlisis cida de la mezcla de reaccin. Como lo que se quiere obtener es el alcohol, se aade a la mezcla bsica de reaccin una disolucin acuosa ligeramente cida. De este modo se neutralizan todas las bases, incluido el alcxido que se ha generado en el proceso de apertura del anillo oxirnico. Desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar esta etapa aunque a menudo no se indique en la propuesta sinttica.

Tema 2 12

Compuestos 1,2-difuncionalizados: compuestos carbonlicos Los compuestos carbonlicos 1,2-difuncionalizados se desconectan del

modo que se indica a continuacin:

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado

1,2-diXX

R

O

122

XR

O

1

La desconexin anterior genera un sintn catinico que presenta una polaridad positiva en el carbono respecto al grupo carbonilo (carbono 2). Para que la polaridad del carbono C-2 sea positiva se necesita un reactivo que contenga un grupo electronegativo enlazado a este carbono. Adems, el grupo electrn-atrayente tiene que ser un buen grupo saliente. Estas condiciones las cumplen los compuestos -halocarbonlicos. El equivalente sinttico de estos sintones catinicos se indica a continuacin.

equivalente sinttico sintn

21 R

O

R

OBr

12

compuesto -halocarbonlico

En el siguiente ejemplo se analiza un compuesto carbonlico 1,2-difuncionalizado: Retrosntesis

O

N

H

1,2-diX

O

CH2N

H

Retrosntesis de un compuesto carbonlico 1,2-dfuncionalizado

Los equivalentes sintticos de los dos sintones que surgen de la desconexin son los siguientes:

Sntesis Orgnica 13

NH

O

CH2

sintn equivalente sinttico

OBr

H2N

Por tanto, la sntesis se efectuara mediante la reaccin entre la -bromoacetofenona y la anilina:

Sntesis

OBr H2N SN2

ONH

H + Br

ONH

H + Br

ON

H

+ HBr

-bromoacetofenona anilina

Las -halogenocetonas se preparan por reaccin de las cetonas con bromo molecular en medio cido. Por ejemplo, la -bromoacetofenona se puede obtener por reaccin de la acetofenona con bromo en cido actico.

El mecanismo de la halogenacin en medio cido se inicia con la enolizacin de la cetona.

Tema 2 14

Paso 1: enolizacin

AcOHCH2

OH

HCH3

O

enol

+ AcOH + AcOCH2

OH

H CH2

OH

+ + AcO

El segundo paso del proceso consiste en el ataque nucleoflico del enol a la molcula de halgeno, lo que origina en ltima instancia la -bromocetona Paso 2: halogenacin del enol

+ H BrCH2Br

O

+ BrCH2Br

O H

CH2

OH

enol

Br BrCH2

OH

Br + Br

-bromoacetofenona

La reaccin de halogenacin de la cetona anterior es sintticamente til porque la cetona slo puede enolizarse en una direccin y en consecuencia slo se obtiene una -bromocetona. En general, esta reaccin de halogenacin es adecuada para cetonas simtricas y para cetonas que slo pueden enolizarse en una direccin. A continuacin se indican algunas cetonas adecuadas para el proceso de halogenacin, as como el correspondiente producto de la reaccin.

Sntesis Orgnica 15

OR

Br

Br2, AcOHO

R

OR

Br

Br2, AcOH

OR

ORR

Br

Br2, AcOHO

RR

A diferencia de las cetonas, los aldehdos no suelen dar buenos rendimientos en los productos de -halogenacin porque se oxidan con facilidad a cidos carboxlicos.

cido carboxlicoaldehdo

2+ H XR OH

O

+ X 2 + H 2OR H

O

Los cidos carboxlicos se pueden halogenar en la posicin , y por tanto se pueden convertir en -bromocidos o -clorocidos, mediante reaccin con fsforo rojo y bromo (o cloro). Esta reaccin se conoce con el nombre de reaccin de halogenacin de Hell-Volhard-Zelinsky y consiste en tratar el cido carboxlico con una mezcla de fsforo rojo y bromo (o cloro), lo que genera un bromuro de -bromoacilo (o cloruro de -cloroacilo), seguida de hidrlisis al -bromocido (o -clorocido).

cido carboxlico cido 2-bromocarboxlico

RCH

O

C

Br

OHH2ORCH

O

C

Br

BrP, Br2

RCH2C

O

OH

Mtodo para la halogenacin de cidos carboxlicos

bromuro de -bromoacilo

Tema 2 16

El mecanismo que explica la formacin del bromuro de -bromoacilo es el siguiente: La mezcla de fsforo y bromo contiene algo de tribromuro de fsforo que convierte al cido carboxlico en el correspondiente bromuro de cido

PBr3

cido carboxlico

RCH2

O

CBr

P + 3/2 Br2

bromuro de cido

RCH2C

O

OH

PBr3

Los cidos, al contrario que los aldehdos y las cetonas, tienen muy poca tendencia a enolizarse, sin embargo los bromuros de cido (o los cloruros de cido) se enolizan con cierta facilidad, de manera que la forma enlica del bromuro de cido ataca al halgeno dando lugar bromuro de -bromoacilo.

bromuro de bromoacilo

+ H BrRCH

O

CBr

Br

forma enlica

RCH2

O

CBr

bromuro de cidoBr Br

Br

OH

CRCH

La hidrlisis del bromuro de a-bromoacilo proporciona el -bromocido.

+ HBrRCHC

Br

Br

O

+ H 2O

-bromo cido

RCHC

OH

Br

O

bromuro de -bromoacilo

Sntesis Orgnica 17

Compuestos 1,3-difuncionalizados El grupo carbonilo es una funcin de importancia capital en sntesis

orgnica. En este grupo, el tomo de carbono presenta hibridacin sp2 y est enlazado a tres tomos mediante tres enlaces coplanares separados entre s 120. El orbital p no hibridizado se solapa con un orbital del tomo de oxgeno formando un enlace .

120o

120o

C O

R

R

estructura orbitlica del grupo carbonilo

Los electrones del grupo carbonilo son atrados con intensidad hacia el tomo de oxgeno provocando que las cetonas y los aldehdos presenten momentos dipolares mayores incluso que los de los halogenuros de alquilo (R-X) o los teres (R-O-R). El grupo carbonilo est por tanto fuertemente polarizado y esta distribucin desigual de los electrones se pone de manifiesto en las estructuras resonantes que describen el hbrido de resonancia:

III

estructuras resonantes del grupo carbonilo

R

RC O

R

RC O

Aunque la estructura resonante I es ms importante que la II, porque implica ms enlaces y menor separacin de cargas, la contribucin de la estructura resonante II al hbrido de resonancia es evidente por los grandes momentos dipolares de las cetonas y de los aldehdos y pone de manifiesto que el carbono del grupo carbonilo es deficitario en electrones.

La polarizacin del grupo carbonilo es la que explica la reactividad de los aldehdos y las cetonas. El tomo de carbono, con carga positiva en la estructura resonante II, acta como electrfilo. Este tomo de carbono electroflico presenta hibridacin sp2 y es plano, y por tanto est relativamente

Tema 2 18

libre de impedimento estrico y abierto al ataque desde ambos lados del doble enlace C=O. Cuando un nuclefilo ataca al grupo carbonilo los electrones del enlace son desplazados hacia el tomo de oxgeno y el tomo de carbono cambia su hibridacin de sp2 a sp3. El producto de la reaccin es un anin alcxido que puede protonarse para dar lugar a un alcohol, que es el producto final del proceso de la adicin nucleoflica.

Mecanismo general del proceso de adicin nucleoflica al grupo carbonilo

+ AC O

R

R

NucH

H AC O

R

R

Nuc

Nuc

+C O

R

R

alcxido alcohol

Al mecanismo general anterior se le conoce con el nombre de adicin directa al grupo carbonilo o adicin 1,2.

Si un grupo carbonilo se encuentra conjugado con un doble, o triple enlace, puede presentar una nueva pauta de comportamiento. A continuacin se indican las estructuras resonantes de un grupo carbonilo ,-insaturado.

IIIIII

H R

OH

HH R

OH

HH R

OH

H

estructuras resonanantes de un compuesto carbonlico , -insaturado

La primera estructura resonante es la ms importante porque no implica separacin de cargas y adems los tomos de carbono y de oxgeno tienen los octetes completos. La estructura resonante II es la que pone de manifiesto la polarizacin del enlace C=O y la electrofilia del carbono carbonlico. La estructura resonante III es tan importante como la II y en ella el carbono en la posicin presenta una carga positiva. El hbrido de resonancia de un grupo carbonilo ,-insaturado ser una mezcla de las tres estructuras resonantes, aunque con una contribucin mayor de la primera de ellas. No obstante, las estructuras resonantes II y III indican que hay en la estructura dos tomos de carbono con un importante dficit de densidad electrnica y por tanto estos tomos sern los que resultarn atacados por las especies nucleoflicas.

Sntesis Orgnica 19

Las alternativas de ataque que se le presentan a un nuclefilo frente a un grupo carbonilo ,-insaturado son las dos siguientes.

Reaccin de adicin 1,2

Cuando el ataque se produce en el tomo de carbono carbonlico, la protonacin del oxgeno conduce a un producto en el que el nuclefilo y el protn se han agregado a tomos adyacentes. A esta adicin se le llama a adicin 1,2 o adicin directa.

1

H R

OH

H

NuH

R

OH

H

Nu HH

R

OH

H

Nu

H

2

ataque en el carbonilo protonacin en el alcxido

Reaccin de adicin 1,2

Reaccin de adicin 1,4 Cuando el ataque del nuclefilo se efecta en el carbono se produce un

desplazamiento de la densidad electrnica hacia los tomos de carbono contiguos generndose un anin enolato. La protonacin del oxgeno del enolato lleva a un enol. Como el tomo de carbono atacado por el nuclefilo es el cuarto tomo contando a partir del tomo de oxgeno a esta adicin se le llama adicin 1,4 o adicin conjugada.

La forma enlica que se genera en la adicin conjugada se equilibra rpidamente con la forma carbonlica, que es ms estable. El resultado neto de la adicin 1,4 es la adicin del nuclefilo y de un tomo de hidrgeno al doble enlace que estaba conjugado con el grupo carbonilo.

H R

OH

HH R

OH

H

Nu H

ataque en el carbono protonacin del enolato

Reaccin de adicin 1,4

Nu

enol

H R

OH

H

Nu

H

ceto

H R

OH

H

H

Nu1

23

4

Las adiciones conjugadas no son exclusivas de los compuestos carbonlicos ,-insaturados. Los dobles enlaces conjugados con grupos ciano (CN) o nitro (NO2) tambin experimentan reacciones de adicin 1,4:

Tema 2 20

H2C CH C NNu-H

CH2Nu

H

NCCH

CH2Nu

H

NO2CHNu-H

H2C CH NO2

adicin conjugada a un nitrilo ,-insaturado

adicin conjugada a un nitrocompuesto ,-insaturado

Los compuestos 1,3-difuncionalizados se tienen que desconectar en el nivel de oxidacin de grupo carbonilo (o grupo ciano o nitro). La desconexin de un compuesto 1,3-difuncionalizado se indica a continuacin:

R

O

X 12

3

R

O

X 12

3

1,3-diX

Desconexin de un compuesto carbonlico 1,3-difuncionalizado

El equivalente sinttico del sintn catinico que resulta de la desconexin es el compuesto carbonlico ,-insaturado.

compuesto carbonlico ,-insaturado

R

O

R

O

12

sintn equivalente sinttico

A continuacin se indica la retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado:

Sntesis Orgnica 21

Br

O

H1,3-diX

3

1HO

HO

Br

O

Hacetal

1,1-diX

Br O

O

Retrosntesis de un bromoacetal 1,3-difuncionalizado

2

La primera desconexin se efecta sobre la funcin acetlica y desvela un bromoaldehdo y un diol (etilenglicol). El bromoaldehdo es un compuesto 1,3-difuncionalizado y se puede desconectar mediante la estrategia 1,3-diX porque el nivel de oxidacin en el carbono unido al oxgeno es adecuado. La desconexin proporciona un sintn aninico, el in bromuro, y un sintn catinico cuyo equivalente sintetico es el correspondiente aldehdo ,-insaturado.

O

H

equivalente sintticosintn

O

H

La sntesis del compuesto sera:

TsOH

HO OHBr

O

H+HBr

O

H Br O

O

Otro ejemplo de sntesis de un compuesto 1,3-difuncionalizado es la del aminoter que se indica a continuacin.

Retrosntesis de un aminoter 1,3-difuncionalizado

O NH2 IGF O C N1

2

33

2

1

1,3-diX OC N

nitrilo ter

El aminoter es un compuesto 1,3-difuncionalizado pero la desconexin de los enlaces no se puede efectuar en el nivel de oxidacin de amina. El grupo

Tema 2 22

amino se puede obtener mediante diversas metodologas sintticas. Una de ellas consiste en la hidrogenacin de las funciones nitrilo:

R CH2 NH2catalizador

H2R C N

Sntesis de una amina primaria por hidrogenacin de un nitrilo

(La sntesis de aminas se ver con ms detalle en el tema 3).

Por tanto, antes de efectuar cualquier desconexin sobre el amino ter 1,3-difuncionalizado se procede a lleva a cabo una estrategia retrosinttica que consiste en la interconversin del grupo funcional amino en el grupo funcional nitrilo. Esta operacin se denomina abreviadamente IGF = Interconversin de Grupo Funcional. El nitrilo ter resultante de la operacin IGF ya se puede analizar mediante la estrategia de desconexin de los compuestos 1,3-difuncionalizados. La desconexin conduce a un sintn alcxido y a un sintn catinico cuyo equivalente sinttico es el acrilonitrilo (CH2=CHCN).

La sntesis del compuesto se formulara del siguiente modo:

Sntesis

OC N

2 CH2=CHCN

1 NaH

catalizador

H2OH O NH2

Sntesis Orgnica 23

Sintones con inversin de polaridad A continuacin se tabulan los sintones carbonados que han aparecido

hasta el momento, junto con sus correspondientes equivalentes sintticos y la relacin funcional que los genera.

Relacin funcional Sintn Equivalente sinttico

1,1 R

R

OH

1

R

R

O

aldehdo o cetona

1,2

R

OH

2

R

O

epxido

1,2

R

O

3

R

OHal

-halogenocetona o -halogenocido o -halogenoster

1,3

R

O

4

R

O

compuestos carbonlicos

,-insaturados

Los sintones 1 y 4 se denominan sintones naturales o lgicos porque el

carbono que soporta la carga positiva tiene la misma polaridad que su carbono anlogo en el equivalente sinttico.

El sintn 3 se denomina sintn no natural o ilgico, porque la polaridad positiva que presenta este sintn en el carbono en al carbonilo es opuesta a la que soportan los tomos de carbono en de los aldehidos, de las cetonas, de los cidos carboxlicos, de los steres y de las amidas.

Los tomos de carbono en al carbonilo se pueden convertir fcilmente en carbonos nucleoflicos mediante el proceso de enolizacin, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Tema 2 24

H3C R

OH

ceto

H2C R

OH

enol

E

H2C R

O H

R

OH

EH +

ER

O

carbono en nucleoflico

Comportamiento nucleoflico de los compuestos carbonlicos

Para invertir la polaridad natural del tomo de carbono al carbonilo se tiene que enlazar ste a un tomo o grupo de tomos fuertemente electronegativos. Para conseguir esta inversin de polaridad se procede a la -halogenacin de los compuestos carbonlicos. De esta forma el tomo nucleoflico pasa a ser un tomo electroflico.

H3C R

O

carbono potencialmente nucleoflico

carbono electroflico

R

OBr

+

BrR

ONu Nu

R

OBr +

Inversin de polaridad en el carbono al grupo carbonilo

Sntesis Orgnica 25

Quimioselectividad Una reaccin quimioselectiva es aquella en la que se consigue le reaccin

preferente de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales. Por ejemplo, cuando el 3-aminopropanol se hace reaccionar con un equivalente de anhidrido actico (Ac2O) se obtiene mayoritariamente el compuesto resultante de la acetilacin en el tomo de nitrgeno.

OHH2N CH3 O CH3

O O

+N

+OHN

H

O

H3C

N

H

CH3 O

O

+ +

La quimioselectividad de este proceso se explica por la mayor nucleofilia de los grupos amino en comparacin con los grupos hidroxi. El ataque del grupo NH2 al anhidrido actico es ms rpido que el ataque del grupo OH y por tanto el compuesto que se obtiene es el que contiene el tomo de nitrgeno acetilado. Las situaciones en las que se pueden presentar problemas de quimioselectividad son: a) Cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad.

En estos casos el grupo funcional ms reactivo es el que reacciona preferentemente, como en el caso anterior. b) Cuando el compuesto presenta un grupo funcional que puede reaccionar ms de una vez.

Este problema de quimioselectividad se plantea en la sntesis de aminas. Por ejemplo, la reaccin de N-alquilacin SN2 de una amina primaria podra, a priori, ser un mtodo adecuado para la obtencin de aminas secundarias. En la prctica, este procedimiento no es muy aconsejable porque la amina secundaria, que se va generando en la reaccin, compite con la amina primaria en el ataque a la especie electroflica. Como la amina secundaria es ms nucleoflica que la primaria se va formando amina terciaria, sta a su vez compite con su amina progenitora y con la amina primaria en el ataque al electrfilo, dando lugar a una sal de amonio. El resultado del proceso es una mezcla de aminas y de sales de amonio y en consecuencia el mtodo carece de utilidad sinttica.

RNH

H

amina primaria

CH3-IR

NH

CH3

amina secundaria amina terciaria

RNCH3

CH3

CH3-IR

N

CH3

CH3CH3

sal de amonio

CH3-I

mezcla de aminas y de sales de amonio en la reaccin de N-alquilacin

de una amina primaria

Tema 2 26

c) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales idnticos y se quiere conseguir la reaccin de uno slo de ellos

En estos casos se pueden conseguir algunas reacciones quimioselectivas empleando 1 equivalente del reactivo. Por ejemplo, el diol simtrico que se describe a continuacin se puede monoalquilar con un rendimiento aceptable empleando, en el proceso de ionizacin, 1 equivalente de sodio metlico disuelto en xileno (dimetilbenceno) y aadiendo a continuacin el reactivo electroflico.

HO OBr

HO O Naxileno

1 equiv. NaHO OH

d) cuando el compuesto presenta dos grupos funcionales de diferente reactividad y se quiere conseguir la reaccin preferente del menos reactivo

Por ejemplo, no es posible conseguir la reduccin quimioselectiva del grupo ster, en el cetoster que se indica a continuacin, porque cualquier reductor que se emplee reducir antes al grupo carbonilo de la cetona, porque es ms reactivo que el grupo carbonilo del ster.

OEt

OO

OH

O?

Este tipo de problemas de quimioselectividad se resuelven con la utilizacin de grupos protectores (tema 4).