Tema 7.-

Genética Humana 1

Juan M. González Triguero

La Genética Humana es la disciplina científica dedicada

al estudio de la Herencia en la especie humana.

Se inicia en 1902 con los estudios sobre la alcaptonuria

realizados por Archibald Garrod.

La Genética Médica o Clínica es

el estudio de los mecanismos

hereditarios, que en nuestra

especie, dan lugar a patología.

Los principios de la herencia son los mismos en el

hombre y en otros organismos. Por tanto, la Genética en

el hombre no es diferente de la Genética que se puede

estudiar en cualquier otro ser vivo.

Sin embargo, al ser su objeto de estudio el ser humano,

conlleva una serie de limitaciones éticas y morales que

impide por ejemplo, llevar a cabo “cruzamientos

dirigidos” o realizar determinados experimentos.

Los estudios genéticos en el hombre tienen una serie de

inconvenientes como es el largo tiempo que media entre

una generación y la siguiente y el escaso número de

descendientes que se obtienen en cada

emparejamiento.

Análisis de pedigríes.

Un pedigrí es una representación

gráfica de la historia de una familia,

en la que se señala en un árbol

familiar, la herencia de una o varias

características. En el árbol se

emplea una serie de símbolos.

Normalmente, el estudio genético se

inicia con la consulta de una

persona afectada. Después hay que

extenderlo a cuantos más familiares

mejor. El paciente inicial se domina

caso índice o “propositus” o

probando y se señala con una

flecha.

TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS EN EL

HOMBRE

Las alteraciones de uno o de varios genes pueden

producir trastornos genéticos que se clasifican en varios

grupos:

•Trastornos que afecta a genes únicos:

• autosómico

• ligado al sexo

•Trastornos multifactoriales

•Trastornos cromosómicos

TIPOS DE HERENCIA:

•Autosómica recesiva

•Autosómica dominante

•Recesiva ligada al cromosoma X

•Dominante ligada al cromosoma X

•Ligada al cromosoma Y

•Mitocondrial

RASGOS AUTOSÓMICO RECESIVOS

•Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia

•Tienden a saltar generaciones

•Los descendientes afectados suelen tener padres no afectados

•Cuando ambos padres son heterocigóticos, el 25% de sus hijos estarán

afectados

•Aparece más a menudo en los hijos de matrimonios consanguíneos

Ejemplos:

Albinismo

Fibrosis quística

Anemia falciforme

Hemocromatosis hereditaria

Albinismo oculocutáneo

• Hay más de 12 trastornos hereditarios que

producen albinismo, con diferentes tipos de

herencia.

• Ausencia de melanina en los melanocitos.

• Nistagmo, que es la desviación rítmica e

involuntaria de la mirada.

• Dos grandes grupos. a) albinismos

oculares (AO) b) albinismos oculocutaneos

(AOC).

• AOC-1A es el más frecuente en

poblaciones europeas (1:40.000). Mutación

en el gen de la tirosinasa A situado en

11q14. Una variante es el AOC-1B en el

que la tirosinasa A tiene algo de

funcionalidad. Frecuente en poblaciones

Amish.

• AOC-2 en poblaciones africanas

(1:10.000). Se produce por mutaciones en

el gen P que codifica una proteína de la

membrana del melanosoma.

Fibrosis quística

• Gen situado en 7q21

• El gen se expresa en glándulas exocrinas

(moco, enzimas digestivas, sudor…)

• Se han descrito más de 1500 mutaciones

diferentes. La más frecuente es ΔF508 (≈

70% de los casos)

• Secuencia genómica de 230 Kb. 27 exones

• La proteína es un canal de cloro (CFTR=

regulador transmembrana de la fibrosis

quística)

• Frecuencia variable según poblaciones. Ej.

Poblaciones europeas 1/2000, menos

frecuente en poblaciones africanas y

asiáticas.

Anemia falciforme

• Hemoglobina anormal (HbS).

• Déficit en el transporte de oxígeno. Hematíes

en forma de hoz, frágiles y se rompen.

• Cansancio, insuficiencia cardíaca,

obstrucción de capilares. Crisis de

falciformación. Ictus apopléjicos.

• Gen situado en 11p15.5

• El alelo mutante es muy frecuente en

poblaciones africanas y del sur del

mediterráneo. En poblaciones negras de

USA la frecuencia de heterocigotos es de

1:12.

• Heterocigotos parcialmente resistentes al

paludismo.

Hemocromatosis hereditaria

• Exceso de hierro, que se acumula en distintos

órganos como hígado, riñón, corazón,

páncreas, articulaciones.

• Fatiga, dolor articular, diabetes, pigmentación

en la piel, hepatomegalia, disminución de la

libido.

• Gen situado en 6p codifica para HFE que es

una proteína transmembrana que se une al

receptor de la transferrina.

• Frecuencia de heterocigotos en población

europea 1:8, siendo uno de los trastornos más

frecuentes.

RASGOS AUTOSÓMICO DOMINANTES

•Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia

•Los hijos afectados deben tener un progenitor afectado, a menos

que posean una mutación nueva

•Cuando uno de los padres está afectado (heterocigótico) y el otro

no, el 50% de sus hijos estarán afectados

•Los padres no afectados no transmiten el rasgo

Ejemplos:

Síndrome de Marfan

Acondroplasia

Enfermedad de Huntington

Síndrome de Marfan

• Descrito en 1896 por el médico francés Marfan.

• Gen FBN1 situado en 15q21.

• Codifica para una proteína denominada fibrilina.

• Prevalencia de 1:10000. Afecta a tres sistemas:

ocular, esquelético y cardiovascular, a veces con

ensanchamiento y rotura del cayado de la aorta.

• Se han identificado un gran número de

mutaciones (más de 1500), que pueden ser de

sentido erróneo, también las hay de cambio de

marco de lectura y de stop.

• Algunas mutaciones de FBN1 producen

aracnodactilia familar, sin otros síntomas del

Síndrome de Marfan.

• Hay otro gen FBN2 que codifica para otra

fibrilina cuya mutacion produce aracnodactilia

contractural congénita, con manifestaciones

esquelética del síndrome de Marfan.

Acondroplasia

• Gen FGFR3 (Receptor 3 para el factor de

crecimiento fibroblástico), situado en 4p16.3.

• La acondroplasia es una de las principales causas

de déficit de estatura, con promedios de 1,30 m en

varones y de 1,23 en mujeres.

• La prevalencia, varía según los estudios pero está

en torno a 2,5. 10-5.

• La mayoría de las mutaciones son debidas a un

cambio de tipo transición G>A, que modifica el

codón 380 cambiando de una glicina a una

arginina.

• El gen está activo en la zona de cartílago en

reposo del cartílago metafisario de crecimiento de

los huesos largos.

• La mutación presenta penetrancia completa.

• El emparejamiento de dos individuos afectados

tiene una probabilidad del 25% de tener hijos

homocigóticos para la mutación que raramente

sobreviven a la etapa perinatal.

http://www.egiptologia.com/arte/104-obras-en-detalle/2996-seneb-y-su-familia.html

El bufón don Sebastián de Morra, un enanoacondroplásico, pintado por Velázquez.

Enfermedad de Huntington

• También denominada Corea de Huntington

• Es una enfermedad degenerativa, con pérdida de neuronas

del cerebro, especialmente del cuerpo estriado, llegando a

perderse hasta el 25% del peso del cerebro. Se manifiesta en

la edad adulta, normalmente entre los 35 y los 55 años,

aunque hay caso de aparición a la edad de 1 año y otros caso

a partir de los 80.

• Los síntomas comienzan con perturbaciones emocionales,

depresión y finalizan con demencia total, movimientos

involuntarios.

• La prevalencia es de 1:20.000 en europeos, menos frecuente

en japoneses y africanos.

• Al ser de aparición tardía, cuando se manifiesta el individuo ya

ha tenido descendencia y ha transmitido el alelo mutante.

• El gen HD está situado en el cromosoma 4p.

• Codifica para una proteína denominada huntingtina.

• El alelo normal tiene cerca del extremo 5’ de 8 a 35 tripletes

repetidos CAG que codifican para glutamina.

• En el alelo mutante se ha producido una expansión de dichos

tripletes.

• También se puede dar el fenómeno de la anticipación.

Herencia ligada al sexo

• Los genes ligados al sexo son los que están situados en el cromosoma X o en el

cromosoma Y.

• Los genes situados en los segmentos diferenciales de éstos cromosomas se dice que están

totalmente ligados al sexo y si están en el segmento apareante, parcialmente ligados al

sexo.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

• El carácter (o enfermedad) es más frecuente en

varones que en las mujeres.

• Un alelo de enfermedad puede transmitirse a

través de una serie de mujeres heterocigóticas

(portadoras) de fenotipo normal. Da la apariencia

de que saltan generaciones.

• No se transmite de padre a hijo varón.

• Puede haber casos de mujeres portadoras que

expresan el carácter o enfermedad debido a

sesgos en la inactivación del cromosoma X. Se

denominan mujeres heterocigotas manifiestas.

En la herencia recesiva ligada al sexo, el emparejamiento más frecuente es el de una mujer

portadora y un varón normal, pero hay otras posibilidades.

Ejemplos de enfermedades y trastornos recesivos ligados al cromosoma X:

• Hemofilia A

• Distrofias musculares de Duchenne-Becker

• Daltonismo

Hemofilia A

• Mutación en el gen que codifica para el factor VIII de

coagulación.

• Prevalencia de 1 de cada 5000 o 10000 varones.

• Enfermedad conocida desde la antigüedad. Talmud.

• Árbol genealógico de la reina Victoria.

• Gen situado en Xq28

• Secuencia genómica de 186 Kpb, con 26 exones.

• Codifica para una proteína de 2.351 aminoácidos.

• Otros trastornos de coagulación: hemofilia B o enfermedad de

Christmas y la enfermedad de Von Willebrand

Hemofilia A

Distrofia muscular de Duchenne-Becker

• Debilidad y pérdida muscular progresiva.

• Descrita por el neurólogo francés Duchenne (1868)

• Síntomas antes de los 5 años. Degeneración del

músculo esquelético.

• Prevalencia de 1:3500 varones.

• La distrofia muscular de Becker es originada por

mutación en el mismo gen pero es menos frecuente

y menos severa.

• Gen situado en Xp21. Es el gen más grande

conocido del hombre (2,5 Mpb).

• Codifica para una proteína denominada distrofina

(0,002% de la masa proteica de una célula muscular

estriada).

• Elevada tasa de mutación 10-4.

• Normalmente se producen las mutaciones por

deleciones, que en la DMD da lugar a cambio en el

cuadro de lectura y en la DNB no.

Normal Skeletal Musclehttp://www.histology-world.com/

DMD Skeletal Musclehttp://medgen.genetics.utah.edu

Methods in Enzymology Volume 479, 2010, Pages 291–322

Distrofia muscular de Duchenne-Becker

Daltonismo

http://ocuclinic.com.mx/2010/09/degeneracion-macular/

• Visión mediante fotorreceptores: 130 millones de bastones y 8 millones de conos.• Bastones sensibles a todo el espectro de luz, contienen rodopsina (cromosoma 3).• Conos contienen pigmentos sensibles a distintas longitudes de onda: rojo, verde o

azul.• Pigmentos: formados por una proteína (opsina) + el cromóforo 11-cis-retinaldehído

derivado de la vitamina A. Pigmento sensibles al rojo (cromosoma X), verde(cromosoma X), o azul (cromosoma 7).

http://www.easternbiotech.com/Cell-to-Cell%20Interactions.php

• Se conocen árboles genealógicos con daltonismos dese 1794 (John Dalton).

• Múltiples defectos en la visión de los colores, los ligados al sexo se denominan daltonismo, que

afecta al 8% de los varones de raza blanca.

• Tipos: protanopes (1%) visión del rojo ausente o muy disminuida y protanómalos con menor

sensibilidad al rojo. Deuteranopes (5%) visión del verde ausente o muy disminuida y

deuteranómalo con menor defecto.

• Tritanopia, ceguera para el azul. Gen situado en el cromosoma 7 y se hereda como defecto

autosómico recesivo.

• Otros trastornos de la visión del color: monocromatismo de los bastones (autosómico recesivo)

visión en blanco y negro. Y monocromatismo de conos azules, en el que los conos rojos y

verdes están ausentes.

• Genes para la visión rojo- verde, situados en Xq28.

Mazzarella R , Schlessinger D Genome Res. 1998;8:1007-1021

Test de Ishihara

Herencia dominante ligada al cromosoma X

• Son escasas y con poca incidencia.

• Con árboles genealógicos característicos si

hay suficiente número de individuos. En

general las mujeres están afectadas en un

proporción doble que los varones.

• Ejemplos:

• Raquitismo hipofosfatémico

• Incontinencia pigmentaria de tipo 1

• Síndrome de Rett

Síndrome del cromosoma X frágil: expansión del triplete CGG

http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro/cromo2.jpg

1:4000 varones y 1:8000 mujeresRasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas.

• Retraso mental.• Hiperactividad.• Problemas de atención.• Contacto visual escaso.• Habla reiterativa.• Articulaciones hiperextensibles.• Testículos grandes.• Orejas prominentes.• Bajo tono muscular

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_X_fr%C3%A1gil

• Situado en Xq27.3

• Para que se exprese es necesario cultivar las células en

medio pobres en ácido fólico y timidina.

• Mutación semidominante con baja penetrancia en mujeres

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:FMR1-Struktur1.png?uselang=es

• Origen del síndrome del X frágil: supresión funcional del gen FMR1 debido a

metilación

• Presencia del trinucleótido CGG en la región SANT (Secuencia anterior no

traducida).

• Normalmente hay entre 6 y 44 repeticiones

• Entre 55 y 200 repeticiones el individuo presenta una premutación

• Con más de 200 repeticiones hay una mutación plena, y se puede superan las 1000

repeticiones.

• Se produce metilación de la región con las repeticiones y se extiende a la isla CpG

en la región reguladora del gen

• El gen se expresa en espermatogonias testiculares, neuronas del hipocampo y del cerebro

• La proteína FMR-1 se localiza en el citoplasma. Interviene en la síntesis proteica y en el

transporte de algunos ARN-m

Herencia ligada al cromosoma Y

•Afecta sólo a los varones

•Se transmite de padre atodos los hijos varones

Ejemplos:

*Hipertricosis

*Ichtyosis hystris gravior

Herencia mitocondrial

• Las mitocondrias presentan una

herencia materna, ya que el

espermatozoide no aporta

mitocondrias al cigoto.

• Cada célula contiene una población

de mitocondrias y por tanto de

ADNmt. Puede haber mitocondrias

con mutaciones y otras no, es lo que

se denomina heteroplasmia.

• Debido a la heteroplasmia hay una

expresión variable de las

enfermedades mitocondriales.http://www.newbornscreening.info/Pro/Images/mitochondialGenes.gif

Se han descrito mutaciones de cambio de sentido. Ej. Neuropatía óptica hereditaria de

Leber.

Mutaciones en un gen de ARNt. Ej. Síndrome de epipepsia mioclónica con fibras rojas

desestructuradas (MERRF). Episodios de encefalopatía mitocondrial y pseudoictus

(MELAS)

Mutaciones de tipo duplicación o deleción Ej. Enfermedad de Kearns-Sayre