Tema 20_Aloinmunidad_Rechazo de Trasplantes
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ASIGNATURA: ASIGNATURA: ““INMUNOLOGINMUNOLOGÍÍAA””LIC. MEDICINALIC. MEDICINA
TEMA 20TEMA 20
RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE FRENTE A TRASPLANTESFRENTE A TRASPLANTES
RECHAZO DEL INJERTO: Respuesta específica mediada por células T
Receptor singénico Receptor alogénico2º injerto del mismo
donante al mismo receptor
Transferencia de células T de un donante sensibilizado
a un receptor naïve
INJERTO TOLERADO
RECHAZOPRIMARIO
RECHAZOSECUNDARIO(acelerado)
RECHAZOSECUNDARIO(acelerado)
TIPO DE INJERTOTIPO DE INJERTO
-- Tejidos del propio individuo: Tejidos del propio individuo: TX TX autautóólogologo o o autoauto--trasplantetrasplante
-- Tejidos de otro individuo de la misma especie: Tejidos de otro individuo de la misma especie: TX TX alogalogééniconico o o aloalo--trasplantetrasplante
-- Tejidos de un individuo de la misma especie, Tejidos de un individuo de la misma especie, gengenééticamente idticamente idééntico: ntico:
IsoIso--trasplantetrasplante
-- Tejidos de un individuo de otra especie:Tejidos de un individuo de otra especie:XenoXeno--trasplantetrasplante
RECHAZOCorazónXENOTRASPLANTE
RECHAZOHueso RiñónMO PáncreasSangre Pulmón
Corazón
ALOTRASPLANTE
ACEPTADOMOTRX SINGÉNICO
ACEPTADOPielMO
sangreAUTOTRASPLANTE
RESULTADO (sin tto)EJEMPLOSDONANTE/
RECEPTORTIPO DE INJERTO
TIPO DE INJERTOTIPO DE INJERTO
RESPUESTA INMUNE FRENTE ARESPUESTA INMUNE FRENTE ATRASPLANTESTRASPLANTES
Tipo de trasplanteTipo de trasplante Tipo de respuestaTipo de respuesta
AutoAuto--trasplante e trasplante e isoiso--trasplante No respuestatrasplante No respuesta
AloAlo--trasplante y trasplante y xenoxeno--trasplantetrasplante Respuesta inmuneRespuesta inmune
Rechazo de tejidos trasplantados:Rechazo de tejidos trasplantados:
Respuesta inmune especRespuesta inmune especíífica y con memoria fica y con memoria (1(1ªª: 10 : 10 diasdias; 2; 2ªª y posteriores my posteriores máás cortas)s cortas)
ANTANTÍÍGENOS ASOCIADOS AL GENOS ASOCIADOS AL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES
--AgsAgs mayores de histocompatibilidad:mayores de histocompatibilidad:
-- MolMolééculas HLAculas HLA
-- AntAntíígenos menores de histocompatibilidad:genos menores de histocompatibilidad:
-- Grupos sanguGrupos sanguííneos (neos (p.ejp.ej.: AB0, .: AB0, RhRh))-- ProteProteíínas de genes codificados en el nas de genes codificados en el Cr.YCr.Y-- Polimorfismos genPolimorfismos genééticos ticos
MODELO: TRASPLANTE ALOGMODELO: TRASPLANTE ALOGÉÉNICONICOBASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO ALOGBASES MOLECULARES DEL RECONOCIMIENTO ALOGÉÉNICONICO
Las molLas molééculas responsables del rechazo son aquellas culas responsables del rechazo son aquellas
codificadas por genes codificadas por genes polimorficospolimorficos, expresados de forma , expresados de forma
codominantecodominante en el injertoen el injerto
4 3 21
0
Tiempo
% v
i vos
Efecto de las diferencias en HLA en la supervivencia del injerto
Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto
Reconocimiento directo Reconocimiento indirecto
El reconocimiento de antígenos por las células T está restringido por el HLA
TCR
HLAa
TCR
HLAb
TCR
HLAa
x x y
Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag
RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO NO RECONOCIMIENTO
Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag Célula presentadora de Ag
TCR TCR TCR
HLA-II
propio
HLA-IIno
propio
HLA-IIno
propio
Unión péptido extraño-HLA propio
Unión dominante del ppééptidoptido
Unión dominantedel HLAHLA
Presentación directa de aloantígenos: Reconocimiento CRUZADO
Célula T Célula T Célula T
Injerto de piel
CD
Migración de células de Langherans al gg linfático
Mecanismo de alorreconocimiento directo
Migración de las células T efectoras al injerto
Rechazo del injerto
PRESENTACIÓN DIRECTA DE ALOANTÍGENOS
CADA MOLÉCULA DE HLA ALOGÉNICO ES RECONOCIDA DIRECTAMENTE POR MUCHOS TCR DIFERENTES (2%repertorio):
RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE INTENSAINTENSA, debido a:, debido a:
1. La propia naturaleza polimórfica del HLA: HLA alogénicodiferente del HLA propio en múltiples residuos aa, cada uno de los cuales puede ser reconocido por un TCR.
2. Célula alogénica > 105 copias de HLA y cada una puede formar un complejo con un TCR diferente (proteínas polimórficas)
3. Los aloAg se expresan en la mb de la célula alogénica con una densidad mucho mayor a los péptidos infecciosos
Mecanismos de alorreconocimiento: directo e indirecto
Reconocimiento directo Reconocimiento indirectoReconocimiento indirecto
T CD4+
ANTANTÍÍGENOS ASOCIADOS AL GENOS ASOCIADOS AL RECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES
--AgsAgs mayores de histocompatibilidad:mayores de histocompatibilidad:
-- MolMolééculas HLAculas HLA
-- AntAntíígenos menores de histocompatibilidad:genos menores de histocompatibilidad:
-- Grupos sanguGrupos sanguííneos (neos (p.ejp.ej.: AB0, .: AB0, RhRh))-- ProteProteíínas de genes codificados en el nas de genes codificados en el Cr.YCr.Y-- Polimorfismos genPolimorfismos genééticos ticos
Antígenos de histocompatibilidad menor: rechazo más débil y lento
DONANTE RECEPTOR
ProteProteíínas polimnas polimóórficas que difieren en la secuencia de rficas que difieren en la secuencia de aaaa
TIPOS DE RECHAZO FRENTE ATIPOS DE RECHAZO FRENTE ATRASPLANTESTRASPLANTES
-- Rechazo del injertoRechazo del injerto (o rechazo habitual)(o rechazo habitual)
-- EICH (Enfermedad injerto contra huEICH (Enfermedad injerto contra huéésped):sped):
Condiciones:Condiciones: Sujeto Sujeto inmunodeprimidoinmunodeprimidoInjerto del SI del donanteInjerto del SI del donante
Mecanismo:Mecanismo: SI del donante que reaccionaSI del donante que reaccionafrente a frente a AgsAgs del receptordel receptor
SUBTIPOS CLSUBTIPOS CLÍÍNICOS DENICOS DERECHAZO FRENTE A TRASPLANTESRECHAZO FRENTE A TRASPLANTES
TipoTipo InicioInicio IntensidadIntensidad CausaCausa
HiperagudoHiperagudo InmediatoInmediato GrandeGrande SensibilizaciSensibilizacióónnpreviaprevia
AgudoAgudo SemanasSemanas Variable Desarrollo RI Variable Desarrollo RI
CrCróóniconico AAññosos ProgresivaProgresiva DesconocidaDesconocida
RECHAZO HIPERAGUDO:RECHAZO HIPERAGUDO:mecanismomecanismo de prede pre--sensibilizacisensibilizacióónn
Causas de Causas de prepre--sensibilizacisensibilizacióón:n:-- Transfusiones mTransfusiones múúltiplesltiples-- Embarazos previosEmbarazos previos-- Trasplantes previosTrasplantes previos
Activación sistema del complementoy de células NK
Activación sistema de la coagulacióny trombosis
Rechazo hiperagudo del injerto
Injerto de riñón
Los Ac preformados se unen a las células endoteliales del injerto
S. complementoS. complementoS. coagulaciS. coagulacióónn
+
Isquemia
Necrosis
CD4 TH1
CD8 Tc CD4 LGL Tc
Célula BIL2
IL2
IL2, IL4, IL5, IL6
IFN-g TNF-b
Mac
rófa
go
activa
do
Enzimas líticas
Citotoxicidad
↑ HLA
Citotoxicidad
INJERTO: lesiINJERTO: lesióón vascular y parenquimatosan vascular y parenquimatosa
Célula plasmática
Célula NK
Citotoxicidad
Activación complemento
LISIS
Rechazo agudo del injerto
Rechazo crónico del injerto
DAÑO ACUMULATIVO Y PROGRESIVO
Factores Factores inmunolinmunolóógicos gicos
Factores Factores no inmunolno inmunolóógicos gicos
LESILESIÓÓN INICIAL:N INICIAL: daño túbulo-intersticial (isquemia, reperfusión post-isquemia, Necrosis tubular aguda, rechazo agudo subclínico, nefrotoxicidad por tratamiento inmunosupresor).
MANTENIMIENTO:MANTENIMIENTO: daño microvascular y glomerular (CyA, hipertensión, hiperplasia vascular fibrointimal ¿inmune?, glomerulonefritis recurrente).
ADEMADEMÁÁSS: isquemia cortical, inflamación crónica persistente, senescencia replicativa, fibrosis, alt. estructural del órgano → FALLO DE LA FUNCIFALLO DE LA FUNCIÓÓN N RENALRENAL
Transplantation 2006; 81: 643
PREVENCIPREVENCIÓÓN DEL RECHAZON DEL RECHAZOFRENTE A TRASPLANTESFRENTE A TRASPLANTES
HISTORIA CLHISTORIA CLÍÍNICA Y ANTECEDENTES:NICA Y ANTECEDENTES:-- Diagnostico de Diagnostico de prepre--sensibilizacisensibilizacióónn
((p.ejp.ej.: transfusiones, embarazos, .: transfusiones, embarazos, TxTx previos)previos)
TEST CRUZADO:TEST CRUZADO:-- DiagnDiagnóóstico de sensibilizacistico de sensibilizacióón humoraln humoral-- PrevenciPrevencióón del rechazo n del rechazo hiperagudohiperagudo
TIPAJE HLA:TIPAJE HLA:-- DiagnDiagnóóstico de compatibilidad donante/receptorstico de compatibilidad donante/receptor-- PrevenciPrevencióón del rechazo agudon del rechazo agudo
CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO:CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO:-- DiagnDiagnóóstico de compatibilidad donante/receptorstico de compatibilidad donante/receptor-- PrevenciPrevencióón de rechazo agudo y crn de rechazo agudo y cróóniconico
RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES:RECHAZO FRENTE A TRASPLANTES:TratamientoTratamiento
InmunosupresiInmunosupresióónn especespecíífica:fica:
-- Tolerancia frente a donanteTolerancia frente a donante
InmunosupresiInmunosupresióónn inespecinespecíífica:fica:
-- Corticoides, AZT, Corticoides, AZT, CiclosporinaCiclosporina//TacrolimusTacrolimusRapamicinaRapamicina/ / SirSiróólimolimo, Anticuerpos , Anticuerpos antianti--CD3CD3
Tratamiento preventivo de complicaciones:Tratamiento preventivo de complicaciones:
-- Tratamiento preventivo de infecciones Tratamiento preventivo de infecciones
Transducción de señales
CalcineurinaCalmodulina NFAT
PPPKC
NFkB
Rac.GTP
JNKJun
Jun P
Jun P
Jun PFos
Citocinasproducidas por la CPA:
(IL1, IL6)
AP-1
Ras.GTP
ERKELK
ELK P
ELK P Fos gen
Fos
Jun PFos IL2 gen
IL2
Transducción de señales
CalcineurinaCalmodulina NFAT
PPPKC
NFkB
Rac.GTP
JNKJun
Jun P
Jun P
Jun PFos
Citocinasproducidas por la CPA:
(IL1, IL6)
AP-1
Ras.GTP
ERKELK
ELK P
ELK P Fos gen
Fos
CICLOSPORINA ACICLOSPORINA ATACROLIMUSTACROLIMUS
Transducción de señales
CalcineurinaCalmodulina NFAT
PPPKC
NFkB
Rac.GTP
JNKJun
Jun P
Jun P
Jun PFos
Citocinasproducidas por la CPA:
(IL1, IL6)
AP-1
Ras.GTP
ERKELK
ELK P
ELK P Fos gen
Fos
Jun PFos IL2 gen
IL2
RapamicinaRapamicina
EVOLUCIEVOLUCIÓÓN CLN CLÍÍNICA DE NICA DE LOS TRASPLANTESLOS TRASPLANTES
Supervivencia >70% a los 5 aSupervivencia >70% a los 5 añños:os:
-- Trasplante de precursores Trasplante de precursores hematopoyhematopoyééticosticos-- Trasplante de Trasplante de ririññonon-- Trasplante de cTrasplante de cóórnearnea-- Trasplante de corazTrasplante de corazóónn
Supervivencia <70% a los 5 aSupervivencia <70% a los 5 añños:os:
-- Trasplante de pTrasplante de pááncreasncreas-- Trasplante de hTrasplante de híígadogado-- Trasplante de pulmTrasplante de pulmóónn-- Trasplante de intestinoTrasplante de intestino
TercerTercer CursoCursoInmunologInmunologííaa
TemaTema 20. 20. RespuestaRespuesta inmuneinmune frentefrente a a trasplantestrasplantes
www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm