Tamización neonatal

Pediatría - Vol. 43 No. 4 - 2011

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Tamización neonatal por cromatografía de alta resolución para el diagnóstico de anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatías en Medellín, Colombia

Fabio Restrepo1

Natalia Loaiza2

Marcela Arrubla3

Sandra Patricia Cossio4 Jaime Ordóñez5

1 Médico, microbiólogo laboratorista, gerente en Salud Pú-blica; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia.

2 Médico, magíster en Microbiología; Master universitaria enmicrobiologìa,UniversidadAutonomadeBarcelona,España.

3 Bacterióloga, magíster en Epidemiología; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia.

4 Bacterióloga, Área de Inmunología; Laboratorio Clínico Prolab, Medellín, Colombia.

5 Médico,Ph.D.enEpidemiología;UniversidadCES,Me-dellín, Colombia.

Resumen

Antecedentes. Las hemoglobinopatías son el defecto hereditario más común en humanos. Sehandescritoprevalenciasentre7y20%enpaíses con gran presencia de la raza negra y sus mezclas. La búsqueda de estas enfermedades se realiza de manera universal en estos países.

Objetivo. Estimar la prevalencia de la anemia falciforme y de otras hemoglobinopatías me-diante el análisis de muestras para la tamiza-cióndetirotropina(TSH)neonatalenMede-llín,departamentodeAntioquia,Colombia.

Métodos. En un periodo de seis meses se ade-lantó la tamización por cromatografía líqui-da de alta resolución (High-Pressure Liquid Chromatography, HPLC) de 2.637 muestrasde sangre seca de cordón umbilical.

Se separaron las variantes de hemoglobina mediante HPLC. En los casos positivos, se re-pitió el análisis en la misma muestra del papel de filtro. Si el resultado era nuevamente po-

Abstract

Background. Hemoglobin diseases are the most common hereditary disorder in humans. Theirprevalencerangesbetween7and20%,and is higher in countries with high presence of individuals whith African ancestors. Thesearch for these diseases is universal in these countries.

Objective. To estimate the prevalence of sic-kle cell anemia and other hemoglobinopa-thies by analyzing samples for TSH neonatal screeninginMedellín,Antioquia,Colombia.

Methods. Screening by high-pressure liquid chromatography (HPLC) was completed in2,637 dry cordblood samples in a six month period. This technique allowed separating hemoglobin variants. If the resut was positive the analysis was repeated using the same filter paper sample. Positive cases were located to obtain a blood sample, which was subject to confirmatorytestingusingalkalinehemoglo-bin electrophoresis.

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sitivo, se localizaba al neonato para obtener una muestra en sangre con la cual se realizaba la prueba confirmatoria mediante electrofore-sis alcalina de hemoglobina.

Resultados. Se detectaron 93 muestras posi-tivas para alguna hemoglobinopatía (hemog-lobinaS:54casos;hemoglobinaC:38casos;hemoglobinaD:1caso),conunaprevalenciafinalde3,5%.

Conclusiones. Se confirma la alta prevalen-cia de este grupo de enfermedades en nuestro medio, con porcentajes similares a los de los países de la región, y que el método de HPLC es de bajo costo para establecer la pesquisa de hemoglobinopatías en nuestro país, utilizando la misma muestra de sangre de cordón umbili-cal tomada para la TSH neonatal.

Palabras clave. hemoglobina, hemoglobino-patía, anemia de células falciformes, tamiza-ción neonatal.

Results. Ninety-three samples were positi-ve for different forms of hemoglobin disease (HbS,54cases;HbC,38cases;HbD,1case),withafinalprevalenceof3.5%.

Conclusions. The findings confirm the high prevalence of these diseases in our setting, with a percentage similar to that in other countries of the region. They also show that HPLC using umbilical cordblood sample ob-tained for neonatal TSH screening is an inex-pensive method to search for hemoglobin di-seases in our country.

Key words. hemoglobin, hemoglobin disease, sicklecellanemia,neonatalscreening.


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Introducción

La hemoglobina es una heteroproteína de la sangre,conpesomolecularde68.000kilodal-ton(68kDa),decolorrojocaracterístico,quetransporta el oxígeno desde los órganos respi-ratorios hasta los tejidos. La forman cuatro ca-denasdepolipéptidos(globinas),yacadaunade ellas se une un grupo heme, cuyo átomo de hierro es capaz de unirse de forma reversible al oxígeno1,2.

LahemoglobinaA,oHbA,esllamadatam-bién hemoglobina del adulto o hemoglobina normal,yrepresenta,aproximadamente,97%de la hemoglobina del adulto; está formada por dos globinas alfa y dos globinas beta. La hemoglobina A2, formada por dos globinasalfa y dos globinas delta, representa menos de2,5%delahemoglobinadespuésdelna-cimiento y aumenta de forma importante en la betatalasemia, en la que no se pueden sin-tetizar globinas beta. La hemoglobina S está presente en la anemia de células falciformes que afecta, predominantemente, a la pobla-ción afroamericana y amerindia. La hemog-lobina F es la hemoglobina normal del feto y, en su mayor parte, se degrada en los primeros días de vida al ser sustituida por la hemoglobi-naA.Enadultos,suporcentajeesmenordel2%.También,hayhemoglobinasdelostiposGower 1, Gower 2 y Portland, que sólo están presentes en el embrión.

Se denomina hemoglobinopatía al defecto hereditario que tiene como consecuencia una estructura anormal en una de las globinas de la hemoglobina, secundaria a la sustitución de uno de los aminoácidos de la proteína por otro. Las hemoglobinopatías por afectación de la cadena beta son algo más frecuentes que las delaalfa.Dependiendodelasituaciónmáso

menos periférica del aminoácido sustituido en relación con la conformación de la molécula de hemoglobina, ésta puede sufrir o no cam-bios que afecten su movilidad electroforética, su afinidad por el oxígeno, su estabilidad quí-mica o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido.

El presente estudio se basa en el análisis de hemoglobinas con alteración de la movilidad electroforética(hemoglobinasS,C,J,DyE),que incluye todas las alteraciones de impor-tancia clínica3,4.

La anemia falciforme es la hemoglobinopatía más frecuente y es causada por un tipo anor-mal de hemoglobina llamada hemoglobina S, que distorsiona la forma de los glóbulos rojos –denominados drepanocitos–, que entregan menos oxígeno a los tejidos corporales y se pueden romper en fragmentos que interrum-pen el flujo sanguíneo. Estos hematíes falci-formes aumentan la viscosidad sanguínea y bloquean la circulación capilar en diferentes áreas del organismo, produciendo microinfar-tos. Los síntomas y signos de la enfermedad se relacionan con la anemia hemolítica y con la isquemia tisular causada por oclusión vas-cular. Los niños son normales al nacer y los síntomas son poco frecuentes antes de los tres a cuatro meses de edad, ya que las concentra-ciones elevadas de hemoglobina F inhiben la formación falciforme.

Otra hemoglobinopatía de menor frecuencia es la de la hemoglobina C, en la cual se susti-tuye el ácido glutámico de la posición 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopa-tía propia del África occidental, que también puede encontrarse en España. El estado ho-mocigoto(CC)secaracterizaporunaanemiahemolítica crónica ligera con esplenomegalia.

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AunquelahemoglobinaCtiendeacristalizar-se en condiciones de hipoxia, no hay crisis de oclusión vascular como las de la hemoglobina S. Otras hemoglobinopatías importantes son lahemoglobinaDylaE,queeslaterceramásprevalenteenelmundo(despuésdelaAylaS),principalmenteenelsudesteasiático(másde15%)yenpoblacionesnegras.

La frecuencia de las hemoglobinopatías y su distribución geográfica son muy variables. Se estima que alrededor de 250 millones de personas en el mundo (4,5%) son portado-ras de un gen potencialmente patológico de una hemoglobina5 y que cada año nacen unos 300.000niñosafectados.Cercade60a70%de todos los nacimientos de niños con alguna alteración grave de la hemoglobina se produ-cen en África, siendo la región subsahariana la más afectada.

En la actualidad, se conocen más de 700 he-moglobinopatías, aunque no todas producen problemas clínicos. Las hemoglobinopatías son mucho más comunes en ciertos grupos étnicos y afectan, aproximadamente, a 1 de cada 500 personas de raza negra1,2,6,7.

La enfermedad de células falciformes consti-tuyealrededorde70%delasalteracionesdela hemoglobina en el mundo. Estas anemias hereditarias originalmente estaban limitadas a las regiones tropicales y subtropicales, pero, debido al aumento de los fenómenos migrato-rios, están apareciendo con mayor frecuencia en zonas no endémicas. La prevalencia mun-dial de las hemoglobinopatías varía entre 1 y 20%,segúneláreageográficaylapresenciadela raza negra en cada región8-11.

En Colombia se han adelantado varios estu-dios al respecto. En uno realizado en Cartage-

na en 230 sujetos, se encontró una frecuencia dehemoglobinopatíasde10%12. Esta cifra fue mayorquelareportadaporRestrepo(7,7%)enunapoblaciónde1.184individuos9.

Bernal et al., en un estudio realizado en 544 individuos(443enSanAndrésy101enPro-videncia), reportaronprevalenciasdehemo-globinopatíade12,8%yde20,8%paraSanAndrésyparaProvidencia,respectivamente13. Finalmente, en el estudio de Espinel en 1.043 individuos de Chocó, se informó una frecuen-ciade3,8%paralapoblaciónnegra14. El diag-nóstico de las hemoglobinopatías se basa en la sospecha clínica, en los datos del hemograma, en la observación de hematíes falciformes en sangre periférica (en el caso de la anemia fal-ciforme),en laspruebasde solubilidadde lahemoglobina y en pruebas bioquímicas o de análisisdelADN5,7,15,16.

Desde hace varios años se han generalizadolos programas de tamización neonatal de las hemoglobinopatías en Estados Unidos, casi toda Europa, Brasil y Méjico, entre otros, que han demostrado ser costo-efectivos en el diag-nóstico y en la prevención de la enfermedad drepanocítica 6,11,15,17,18. Probablemente, estos programas se deban realizar con carácter uni-versal en zonas con un riesgo de hemoglobi-nopatíassuperiora5%deprevalencia.

El método que se ha generalizado, por garan-tizar una mayor cobertura y por su simplici-dad, es el de la toma de la muestra en sangre capilar fresca, usualmente obtenida del talón, cuando los niños tienen entre cuatro y siete días de vida extrauterina6,16.

LaOrganizaciónMundialdelaSalud(OMS)ha adoptado dos resoluciones sobre las hemo-globinopatías: laresolucióndela59ªAsam-


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blea Mundial de la Salud sobre la anemia falciformeylaresolucióndela118ªreunióndel Consejo Ejecutivo de la OMS sobre la ta-lasemia. En ellas se insta a los países afecta-dos y a la Secretaría de la OMS a fortalecer su respuesta a estos trastornos, se dan pautas para las tamizaciones, y se ofrece el apoyo de la OMS para el control y el estudio mundial de las hemoglobinopatías6,18,19.

El objetivo de este estudio fue conocer la pre-valencia de la anemia falciforme y de otras hemoglobinopatías, como la C, la D y la E,en recién nacidos del área metropolitana de Medellín, Colombia.

Metodología

Se diseñó un estudio prospectivo que se ade-lantó en el período comprendido entre febre-ro y agosto de 2009. Se determinó el tamaño de la muestra mediante EpiInfo; con una pre-valenciaesperadade7%,unpoderestadísticode80%yunintervalodeconfianzadel95%,se requerían 520 muestras.

Dada la facilidad para obtener especímenespara análisis, la muestra del estudio se elevó a 2.637 sujetos. Con una población estimada de 13.000 neonatos para Medellín en el mismo periodo(SecretaríadeSaluddeMedellín),elpoderestadísticoaumentócasia100%y loserrores de tipo 1 y 2 se redujeron al mínimo.Las muestras para la medición de la TSH neo-natal se obtuvieron al momento del nacimien-to en centros hospitalarios del área metropoli-tana donde se atienden partos, empleando pa-pel de filtro Schleicher y Schuell Nº 2992, de acuerdo con los protocolos establecidos por el Ministerio de la Protección Social. Los pape-les de filtro con las muestras fueron remitidos al laboratorio Clínico Prolab para su análisis.

Como método inicial de tamización, se sepa-raron las variantes de hemoglobina median-te HPLC, utilizando el sistema automático Variant Ii Hemoglobin Testing System (Bio-Rad), especialmente diseñado para separarvariantes de hemoglobina, B talasemia y glu-cohemoglobina en especímenes de sangre to-tal. Éste maneja una columna de intercambio catiónico y un gradiente preprogramado que va incrementando la fuerza iónica de la fase móvil, siendo capaz de separar las variantes de hemoglobinaexistentes.Aquéllasmásfuerte-mente unidas a la columna, eluyen más tar-díamente.

El tiempo de retención, característico de cada variante de hemoglobina, es el tiempo que transcurre desde que se inyecta la muestra hasta que se obtiene el punto máximo de cada pico. La detección se hace con un espectrofo-tómetro a dos longitudes de onda, una inicial a 415 nm y una final de 690 nm. Los cam-bios de absorbancia producida con respecto al tiempo de retención, dan lugar al cromatogra-ma. El tiempo total de esta cromatografía es de 6 minutos.

Este método es capaz de separar e identificar las siguientes variantes de hemoglobina: fetal (F), glucohemoglobina (A1c), adulto (A),A2/E,falciforme(S),CyD.Encadacorrida,o serie analítica, se procesaron dos controles de calidad interna, con distintas variantes de hemoglobina: el control 1 (C1) constituidoporhemoglobinasF,A,A2/,EyS,yelcon-trol2(C2),porhemoglobinaF,A,DyC.

Antelapresenciadeunahemoglobinaanor-mal, o variante, se procedió a repetir el aná-lisis en la misma muestra del papel de filtro. Si el resultado era nuevamente positivo, se procedía a localizar al neonato para obtener


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una nueva muestra en sangre líquida total con ácido etilen-diamino-tetraacético (EDTA),con la cual se realizaba la prueba confirmato-ria mediante electroforesis alcalina de hemo-globina en un equipo marca Sebia. Para ga-rantizar la calidad de los resultados durante el estudio, se enviaron cinco muestras positivas y cinco negativas, seleccionadas de manera aleatoria, a un segundo laboratorio externo donde se procesaron como muestras ciegas.

Resultados

Duranteelperiododeestudioserecolectaron2.637muestrasdepapeldefiltro.Diezsedes-cartaron de acuerdo con los criterios estable-cidos.Delas2.627restantes,133seclasifica-ron como positivas por la presencia de bandas en la posición de corrida de cualquiera de las hemoglobinas anormales (5,1% del total demuestras analizadas). Infortunadamente, nose logró obtener una muestra de sangre para confirmación en 40 de los casos sospechosos. Los 93 restantes correspondieron a hemoglo-binaS(54casos),C(38casos)yD(1caso).

Todos los 93 casos positivos se confirmaron por electroforesis de hemoglobina en medio alcalino o ácido, según el tipo encontrado de hemoglobina, con una concordancia del 100%conlatamizaciónporcromatografía.Elempleo de esta cifra de casos confirmados para estimar la frecuencia de hemoglobinopatías representaríaunaprevalenciade3,5%.Noseencontraron casos con hemoglobina A2 enporcentajesmayoresde3,5%,elmáximoes-perado en un recién nacido. Los porcentajes superiores se asocian con la presencia de beta-talasemia,queseubicaeneláreadelaHbA2,lo que conllevaba a considerarla como posi-tiva para hemoglobinopatía y a confirmarla con pruebas para betatalasemia. Tampoco se

encontró asociación de hemoglobina SC, des-crita en otros estudios.

Se encontraron 66 muestras más con cromato-gramas con presencia de bandas en la posición de alguna o varias de las hemoglobinas anor-males, pero con un valor porcentual inferior a 1%paraeltotaldehemoglobinasanormales.Algunosdeestoscasosfueronevaluadosconelectroforesis ácida en una segunda muestra de sangre total, sin que se encontraran hemoglo-binas anormales. Esto permite confirmar que el punto de corte más adecuado para catalogar la presencia o no de una hemoglobina anor-mal presente al momento del nacimiento, es 1%deltotaldelahemoglobina.

Discusión

Como se mencionó anteriormente, las ano-malías de la hemoglobina tienen una alta prevalencia en el mundo, especialmente en regiones con una frecuencia mayor de la raza negra. Este también es el caso para la pobla-ción de este estudio. Si bien la prevalencia encontrada(3,5%,ouncasoporcada29neo-natos) es ligeramente menor que la descritapara otras regiones, sigue siendo muy impor-tante, superando la de otras afecciones congé-nitas del recién nacido de tipo genético, como el hipotiroidismo neonatal (un caso por cada 2.600a7.500neonatos),lafenilcetonuria(uncasoporcada10.000a20.000neonatos), lagalactosemia (un caso por cada 55.000 recién nacidos vivos) y la deficiencia de glucosa 6fosfatodeshidrogenasa (1,5 a 4%).Laúnicaenfermedad congénita del neonato con una presentación igual o ligeramente mayor, es la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogena-sa, pero su presentación clínica, sin ser me-nos importante, conlleva menor morbilidad y mortalidad que las hemoglobinopatías.


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Aunque lapoblacióndeMedellín tieneunaproporción alta de mezcla de la raza negra, proveniente del occidente colombiano, es predominantemente una zona en la que la po-blación aria que migró del viejo continente y colonizó estas tierras ha permanecido con poca mezcla. Estos dos fenómenos pueden in-fluir para determinar la presencia de las hemo-globinopatías y explicar que el porcentaje sea menorenrelaciónconeldeCartagena(12%deprevalencia),dondehayunmásclaropre-dominio de la raza negra, o a las cifras de Bra-silydelasislasdelCaribe(7a20%).

La hemoglobinopatía más frecuente en este estudio fue la hemoglobina S, igual lo es en todas las regiones donde se ha estudiado la prevalencia de las hemoglobinopatías. Por otra parte, en la población estudiada no en-contramos casos de hemoglobina SC, SD oCD,comosedescribeenotrosestudios,comolos de Brasil, Curaçao o Cartagena. Todas las hemoglobinopatías encontradas fueron de un solo isotipo.

Esta prevalencia de anemia falciforme (he-moglobinaS)essuperioralaencontradaparaotras enfermedades incluidas en el programa de detección precoz de la comunidad, lo que refleja la necesidad actual de adelantar la ta-mización neonatal de hemoglobinopatías en nuestra población. La efectividad de estos pro-gramas se ha demostrado2,3. El costo humano y material de la toma de muestras se reduce al mínimo en nuestro país, debido a que está ya incluido en los costos de la toma de muestra para TSH neonatal.

La detección precoz permite incluir a los re-cién nacidos afectados en programas especí-

ficos de seguimiento, en los que la profilaxis antibiótica y el uso de vacunas específicas, la información a los familiares y la asesoría ge-nética están garantizados, lo cual reduce la morbimortalidad.

El porcentaje de mortalidad que se produce en niños con anemia falciforme menores de cinco añosesdelordende25a30%.Lamayoríadelas muertes en este grupo se producen de for-ma secundaria a infecciones fatales, secuestro esplénico o crisis aplásicas. Por ello, los Na-tional Institutes of Health de los Estados Uni-dos recomendó hacer la tamización neonatal de anemia falciforme y otras hemoglobinopa-tías de forma universal, sin tener en cuenta el origen étnico. La experiencia de algunos grupos de trabajo demuestra la ineficacia de la tamización dirigida frente a la tamización universal15,20, ya que existe un porcentaje ele-vado de niños con anemia falciforme que que-dan sin diagnosticar.

El método de HPLC elegido para la tamiza-ción inicial es sencillo, rápido y reproducible, con una imprecisión entre los análisis y en los análisis para cada variante estudiada menor de5%.Esunsistematotalmenteautomáticocontrolado por una estación de trabajo, capaz de conectarse al sistema de información del laboratorio y de practicar una gran cantidad de pruebas simultáneamente, por lo que sería una metodología para recomendar como de elección en cualquier programa de tamización de hemoglobinopatías. Ha demostrado sus fortalezas en otros estudios y es utilizado como método de rutina para el diagnóstico dirigido de hemoglobinopatías en países como Espa-ña, Méjico y Brasil, y en Colombia, en Cali y Medellín.


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Conclusiones

La prevalencia para hemoglobinopatías en-contrada en el área geográfica de estudio fue menor que la descrita en estudios similares. Sin embargo, continúa siendo de gran im-portancia, superando las cifras para hipotiroi-dismo neonatal, para el cual hay tamización universal en nuestro país desde hace 11 años. Una prevalencia de 3,5%, con una tasa demorbimortalidad de 30% para los afectados,sugiere que estas enfermedades deberían ser tamizadas de manera universal y sistemática, más aún si se considera que no se requiere implementación ni logística adicional a la ya existente para la tamización de hipotiroidismo neonatal. La experiencia de múltiples países desarrollados y en desarrollo con los progra-mas de tamización para hemoglobinopatías, son referencia para desarrollar este programa.

En el caso de este estudio, se comprobó que la HPLC es un método rápido, ya que se ob-tienen resultados en unos 20 minutos desde la preparación de la muestra hasta el resul-tado, sencillo porque es automatizado y per-mite montar series desde una a un número deseado de muestras en la misma corrida, y con unos costos aceptables en caso de una posible implementación integrada a la prueba de tamización neonatal para hipotiroidismo yaimplementada.Además,estosequipossonutilizados rutinariamente en los laboratorios dereferenciaparalaHbA1c,ysonlosmismosque practican el análisis del hipotiroidismo neonatal.

Agradecimientos

AllaboratorioclínicoPROLAB,susdirecti-vas y a todo su gran equipo profesional, por su apoyo incondicional y decisión en el desa-rrollodelainvestigación.AlacasacomercialQuik,porfacilitarlogísticaalainvestigación,así como a la Universidad CES, por su aseso-ría en el diseño epidemiológico y desarrollo de la investigación.

Conflictos de interés

En el presente estudio no se considera que haya conflictos de intereses, porque se realizó de ma-nera autónoma, sin presiones por lazos comer-ciales o laborales entre los investigadores.

No se utilizó consentimiento informado por-quesegúnelDecreto8430de1993,sobrenor-mas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en salud, se clasifica entre las investigaciones “sin riesgo”, y se dispensan és-tas del consentimiento informado.


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