„ Tabletas: formadas por el medicamento, azúcar y goma arábiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismática. Si se aglutinan en frío (tabletas) y si es en caliente (pastillas).Consisten en una mezcla de polvos que son sometidos a presión por un punzón dentro de una matriz mediante una

máquina (tableteadora). Tienen forma cilíndrica, con bordes bien definidos y superficie áspera al tacto. Las tabletas de uso oral pueden traer un recubrimiento (comprimidos recubiertos) que tiene por objeto: enmascarar el sabor del fármaco, proteger de la luz y humedad o evitar su desintegración en el estómago (entéricas). Las tabletas presentan diversas formas y pueden ser ranuradas (se pueden fraccionar) o no.

Las formas sólidas comprimidas, se presentan en empaques de PVC y aluminio recubierto con polietileno a los cuales se les llama blister por su nombre en inglés (ampolla).

VENTAJAS DE LAS TABLETAS

„ Tiene la mejores características, de dosificación y una menor variabilidad de contenido. „ Menor costo „ Livianas y compactas „ Fáciles de envasar y transportar „ Pueden identificarse fácilmente, incluyendo monogramas en los cuños. „ Presentan mejores propiedades de estabilidad química, mecánica y microbiológica „ Son formas farmacéuticas que se adaptan fácilmente a la producción en gran escala

DESVENTAJAS DE LAS TABLETAS

„ Resistencia de algunos principios activos a la compresión „ Principios activos con pobre humectabilidad, bajas propiedades de disolución o gran dosificación, pueden dificultar o imposibilitar la formulación y manufactura de Tabletas. „ Principios activos con sabores amargos, olores desagradables o sensibles al oxígeno, pueden requerir una encapsulación o recubrimiento previo o posterior a la compresión.

ATRIBUTOS DE LAS FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS

„ PRIMARIOS 1. Compactibilidad2. Fluidez • SECUNDARIOS 1. Lubricación 2. Desintegración 3. Disolución • OTROS 1. Color- Sabor- Forma- Tamaño

COMPONENTES DE LAS TABLETAS

1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9.

Principio activo Diluyentes Aglutinantes (vía húmeda) Desintegrantes/ Agentes promotores de la disolución Lubricantes GlidantesSaborizantes, agentes edulcorantes Colorantes (Pigmentos, lacas) Agentes humectantes

UNA TABLETA DEBE REUNIR LAS SIGUIENTES CARACTERÍSTICAS

Exactitud de dosis. „ Homogeneidad de sus componentes. „ Constancia de forma y peso. „ Tiempo de desintegración adecuado. „ Resistencia a la abrasión

EXCIPIENTES EMPLEADOS EN LA FABRICACIÓN DE TABLETAS

„ Diluyentes „ Aglutinantes (Binders) „ Lubricantes „ Deslizantes „ Adsorbentes „ Desintegrantes„ Colorantes „ Edulcorantes „ Saborizantes

EXCIPIENTES PARA COMPRIMIDOS:

CRITERIOS DE ELECCIÓN

„ Excipientes: Estabilidad y compactibilidad con otros excipientes y p.a.Características tecnológicas: Disponibilidad, Uniformidad lote a lote „ Diluyentes: Compresibilidad, Compactibilidad, Fluidez, Capacidad de

dilución „ Lubricantes: Disolución del p.a., Biodisponibilidad„ Desintegrantes: Disolución del p.a., Biodisponibilidad

GRANULACIÓN HÚMEDA

Es el proceso de mezclado de un polvo en presencia de un líquido (solución aglutinante) para formar el gránulo. Este proceso disminuye el riesgo de segregación y producción de finos relacionada con la compresión de tabletas. La granulación ocurre por la formación de enlaces tipo puentes de hidrógeno entre las partículas primarias.

El tiempo de mezclado depende del equipo y de las propiedades del polvo, en general puede ir desde 15 minutos a una hora. En la práctica, el punto final se logra cuando al tomar una porción de la muestra con la mano y presionarla suavemente al abrir nuevamente la mano esta se resquebraje. Si se agrega demasiada solución aglutinante, se formará una masa que se apelmazará y taponará los tamices y que durante el secado formará agregados duros.

GRANULACIÓN HÚMEDA VENTAJAS

„ Aumento de cohesividad y compactibilidad. „ Formulación de altas dosis con bajo flujo. „ Facilita la homogeneidad de drogas y

colorantes. „ Aplicable a una amplia variedad de drogas. „ Mejora la manipulación de polvos pulvurulentos. „ Se previene la segregación durante la manipulación. „ Mejoramiento de la velocidad de disolúción. „ Posibilidad de liberación modificada.

„ Permite el manejo mecánico sin perder la calidad de la mezcla „ Mejora características de flujo de los polvos por

aumento del tamaño y esfericidad de laspartículas „ Reduce el polvo fino y por lo tanto la contaminación cruzada „ Permite la incorporación de líquidos a polvos „ Hace superficies hidrofóbicas más hidrofílicas„ Permite el control de la forma y distribución de tamaño de partículas „ Permite el recubrimiento potencial de los gránulos de p.a. Para mejorar la estabilidad o modificar la cesión

„ Posibilidad de disminuir la liberación del p.a.„ Tamaño de partícula y solubilidad del p.a.

(Disolución). „ Distribución no uniforme de agentes aglutinantes o desintegrantes (Disolución-Dureza). „ Segregación de p.a. Inducida por amasado y secado (Uniformidad de contenido). „ Exposición del p.a. a altas temperaturas y humedad (Estabilidad). „ Sobre lubricación (Disolución).

MECANISMOS DE AGLUTINACIÓN

La granulación húmeda requiere de un líquido que humedezca la masa y al mismo tiempo proporcione el aglutinante para la formación de los enlaces de hidrógeno.

1. Nucleación: Se forma un núcleo a partir de partículas primarias por formación de enlaces de hidrógeno. Entre menor sean las partículas, más fuerte es el enlace; por eso los polvos finos se aglomeran más fácilmente que los gruesos.

2. Coalescencia: La formación del gránulo ocurre por el choque entre los núcleos y los aglomerados en formación, ocurriendo en forma aleatoria. Estas colisiones ocurren solo si los aglomerados tienen una superficie líquida en exceso volviéndola plástica y moldeable. En este mecanismo siempre se debe exceder el punto de saturación del granulado.

3. Formación Capas: Ocurre por la formación sucesiva de granulitos ya formados. Aquí las partículas se derivan del rompimiento de algunos núcleos. En general cuando la fuerza del solvente es muy alta la aglomeración ocurre principalmente por formación de capas y coalescencia.

En la industria farmacéutica se trabaja mayormente con partículas finas con una distribución de frecuencias amplia que producen gránulos que crecen principalmente por Nucleación (<12% de humedad) y coalescencia (> 12% humedad).

EFECTOS DE LA GRANULACIÓN EN LAS

PROPIEDADES DE LAS TABLETAS

„ El método de granulación afecta el grado de compactación de las tabletas, por ejemplo la granulación por compresión produce gránulos densos con porosidad menor del 20%, mientras que los gránulos producidos por el método húmedo poseen de un 20 a30 % de porosidad.

„ También es obvio que los gránulos producidos afecten la efectividad de los comprimidos en las pruebas de dureza, desintegración, friabilidad, disolución, y aglutinación. La dureza y friabilidad del granular depende de la concentración del aglutinante, densidad y porosidad del gránulo 6 .

„ A nivel práctico existe una relación entre el diámetro de tableta que se quiere y el número de malla necesitado para la granulación para lograr el cumplimiento de los parámetros de calidad de los comprimidos:

GRANULACIÓN SECA

Es la compresión del fármaco con el mínimo de lubricantes y desintegrantes, el principio activo ocupa la mayor parte del volumen final de la tableta. Las partículas se agregan a altas presiones produciendo fuerzas de enlace en la superficie del sólido y aumentando el área superficial de este. Se realiza en productos sensibles a la humedad y al calor como son los, productos efervescentes y el Lactato de Calcio (resistente al tableteado) donde la migración de humedad afecta al fármaco y a los colorantes agregado. Existen dos tipos de granulación seca basados en el equipo utilizado.

1.- Por compresión: Se comprimen los polvos secos ya mezclados utilizando una tableteadora u otro aparato similar. Como resultado se producen lingotes que son tabletas grandes de cerca de una pulgada de diámetro. Estos lingotes se tamizan o se muelen para producir un material granular que fluye mucho más fácil que el polvo original. Pudiéndose llevar a cabo más de una vez hasta que se adquieran las propiedades de flujo del granulado para la producción de comprimidos. La eficiencia depende de la cohesividad del material, densidad, distribución del tamaño de partícula y de las características del equipo (tipo, diámetro de punzón, capacidad, altura de matrices, velocidad de compresión, presión aplicada, etc). Este proceso es lento y necesita de lubricantes.

2.- Por compactación de rodillos (Chilsonator): Consiste de un equipo que posee dos rodillos juntos dentados que rotan en direcciones opuestas. El material se agrega en la tolva de la parte superior que posee un tornillo helicoidal que regula la velocidad de entrada del material. Los lingotes formados se expulsan en la parte inferior que por posterior tamizaje se muelen para producir los gránulos. Este principio se utiliza en equipos de la

industria minera, alimenticia, metalúrgica yfarmacéutica. Este equipo es recomendable para empresas que fabrican un monoproducto debido a los problemas de limpieza que tiene. Este método es mejor que el de compresión porque tiene mayor capacidad de producción, se controla el tiempo de residencia, facilita la automatización y requiere menos lubricante.

GRANULACIÓN SECA

slugging

„ Se comprime el polvo directamente en tabletas de gran tamaño.

„ Se muelen los compactos.

„ Doble tamización.

VÍA SECA VENTAJAS

1.

2.

3. 4.

Permite manipulación mecánica sin pérdida de los atributos de la mezcla Mejora el flujo de los polvos por aumento del tamaño de partícula Mejora la cohesión durante la compactación Permite la granulación sin adición de líquidos o uso de calor

VÍA SECA PROBLEMAS POTENCIALES

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Tamaño de partícula y solubilidad de los p.a.(Disolución) Sobre compactación de los tabletones iniciales(Disolución) Posible sobre lubricación debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresión inicial (Disolución) Erosión y segregaci ón de partículas (Uniformidad de Contenido) Gran nivel de reprocesamiento (Disoluci ón, Dureza-Friabilidad) No es útil para comprimidos con p.a. en bajas dosis

COMPRESIÓN DIRECTA

VENTAJAS

1. Menores costos en instalaciones, tiempo, equipos, energía y espacio

2. Elimina problemas en el proceso de granulación debido a la humead y temperatura (vía húmeda) y presión (vía seca)

3. Facilita la desintegración del comprimido en las partículas originales del p.a.

4. Disminuye la disparidad de tamaño de partícula en la formulación

5. Proporciona mayor estabilidad física (disolución) y química frente al envejecimiento

COMPRESIÓN DIRECTA

Excipientes

COMPRESIÓN DIRECTA

PRECAUCIONES

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Es crítico el origen de las materias primas. Deben establecerse exigencias de control de calidad Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de p.a.Distribución no homogénea de p.a. en bajas dosis debido a mal mezclado (puede ser necesario el uso de mezclas ordenadas) Aumento de tamaño de partícula para aumentar la fluidez del p.a. en dosis altas (disminuye la velocidad de disolución) (necesidad de glidantes) Sobre lubricación por exceso de mezclado (disminución de velocidad de disolución) Necesidad de precomprensión para comprimidos con alto contenido de p.a.Limitaciones para preparar comprimidos coloreados

COMPRESIÓN DIRECTA

MEZCLAS ORDENADAS

1.

2.

3.

Disminuir tamaño de partícula del p.a.(micronizar si es posible) En primer lugar mezclar p.a. micronizado con diluyentes que poseen partículas con superficies porosas (lactosas modificadas) Adición de otros excipientes y premezclar. Incorporar estearato de magnesio en último lugar

NUNCA MEZCLAR EN UN SOLO PASO PRINCIPIOS ACTIVOS Y TODOS LOS EXCIPIENTES

DILUYENTES EMPLEADOS EN COMPRIMIDOS

Lactosa Barato, más o menos inerte

Lactosa “spray dried” Es el diluyente más usado

Almidones maíz, papas, Baratos, se emplean también comoarroz y otros aglutinante y desintegrante

Fosfato di cálcico Barato, insoluble en agua

Sacarosa Buen sabor, barata, higroscópica

Glucosa Higroscópica

Manitol Soluble, usado en comprimidos paradisolver en la boca

Celulosa Macrocristalina Muy buenas propiedades decompresión, desintegrante

Cloruro de sodio Soluble, comprimidos para disolver

AGLUTINANTES USADOS EN

COMPRIMIDOS

EXCIPIENTE MARCA CARACTERÍSTICAS

Celulosa AVICEL Muy compresible no necesitaMacrocristalina PH 101 lubricante

Celulosa ELCEMMicrofina A

Lactosa Spray Muy compresible, buenasDried propiedades de flujo, alta

densidad de bulto

DESINTEGRANTES USADOS EN

TABLETAS

MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS

%

Acido Algínico 2-10

Alginatos

Dióxido de ------ Se produce “IN SITU”

Carbono

Resinas de AMBERLITA (MR)

intercambio

iónico

Silicato de Al y Hasta 10 VEEGUM (MR)

Mg.

MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS

%

Celulosa Hasta 10 Macrocristalina

AVICEL (MR), es directamente

compresible, tiene propiedades lubricantes

Almidón 2-10 De maíz y de para sonlos más usados

Almidón 1-10 GlicolatoSódico

PRIMOJEL (MR)

EXPLOTAB (MR)

MATERIAL CONCENTRACIÓN CARACTERÍSTICAS

%

Goma de 2 Ac-di-sol (MR)Celulosa

Modificada

PVP Cross 2 POLYPLASDONE XLLinked (MR)

Dodecil Sulfato 0.5-5 Humectantede Sodio coadyuvante de

desintegración

LUBRICANTES USADOS EN

TABLETAS

Sustancia Conc. Propiedad Característica(%) principal

Estearato de Mg, Ca o Ac.

Esteárico

0.2-1 Lubricante Insoluble en agua, Hidrófobo, Fuerza de

tableta, T. Desintegración,Velocid

ad de disolución

Talco 1-2

PEG 4000 2-5

6000

Lubricante

Deslizante

Lubricante

Insoluble en agua, No hidrófobo

Soluble en agua, Moderadamente

efectivo

Sustancia Conc. Propiedad Característica(%) principal

Parafina Hasta 5 Lubricante Inferior a estearato,líquida moderadamente

lubricante

Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Se usa con estearato,sódico moderadamente

lubricante

Sílice coloidal 0.2-1 Deslizante Excelente deslizante

Almidón 2-10 Deslizante

Lauril sulfato 0.2-1 Lubricante Soluble en aguade

CONTROLES

CONTROLES OFICIALES Dosificación: Se puede realizar por variación de peso o por uniformidad de contenido

Desintegración: El control de desintegración se determina en agua a 37ºC. La prueba se realiza de acuerdo al procedimiento descrito en la USP. Los márgenes de tolerancia aparecen en la monografía de cada producto

Disolución: Se realiza según la metodología descrita por la USP para cada producto y está destinado a evaluar las características de cesión del p.a.

CONTROLES

CONTROLES NO OFICIALES

Dureza: Se determina con la ayuda de un aparato especial denominado Durómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan de acuerdo a la formulación estudiada

Friabilidad: Se determina con la ayuda de un

instrumento especial denominadoFriabilómetro. Los márgenes de aceptación fluctúan hasta un 1%

ETAPAS DE COMPROBACIÓN DE LA

CALIDAD (CONTROLES)

Etapas de comprobación de la calidad (controles) En cada uno de los estados del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos

PARÁMETROS DE COMPROBACIÓN DE

CALIDAD (CONTROLES)

1. Tamaño (Diámetro y altura) 2. Forma 3. Dureza (tensión estática) 4. Apariencia 5. Marcas de Identificación 6. Variación de peso 7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 8. Friabilidad (tensión dinámica) 9. Desintegración 10. Disolución 11. Porosidad 12. Estabilidad física

TAMAÑO (DIAMETRO Y ALTURA)

Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulación de las tabletas determinarán su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en décimas de milímetro. Las medidas deben tener máximo una variación del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeñas de la altura o el diámetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis múltiples. Si se mantiene la presión de la tableteadora constante, el grosor cambiará según las variaciones durante el llenado de matrices reflejándose en el peso del comprimido

MARCAS DE IDENTIFICACIÓN

„ Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre más información vaya impresa habrá más problemas por endurecimiento y despicado