Tabaquismo y Asma

Raúl H. Sansores

Departamento de Investigación en Tabaquismo y EPOC

Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias

Clínica de Asma

Centro Respiratorio de México

1. El tabaquismo, un problema de salud pública 2. Asma, otro problema de salud pública 3. Anatomía del cigarro 4. Impacto del cigarro sobre el Asma 5. Impacto de la exposición pasiva: Un solo ejemplo de afección fetal 6. Mecanismos por los que el cigarro afecta la respuesta esteroide 7. Alternativas terapéuticas en asmáticos que fuman

Breve agenda

Tabaquismo

un problema de salud pública

30% de la población mundial

Fumadores

1,250 millones de fumadores,OMS

5% en mayores de 40 años de edad (Platino 2012)

Alrededor del 15% en mayores de 12 años de edad, AIM, 2011

Mapa mundial de la prevalencia de asma

Total de Asmáticos

25%

Fuman

Althuis M Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma 1999;36:257ﾐ264.

22 %

Siroux V. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Eur Respir J 2000;15:470ﾐ477

44 %

Contenido de nicotina en el cigarro

6­11 mg mg

línica para C Dejar de Fumar

Contenido de nicotina 6­11mg

Absorción 1­3 mg

1 fumador de 20 cig/día absorbe 20 a 40 mg de

nicotina al día

Concentración plasmática 25 a 35 ng/ml

Corriente lateral (350 0 C) (todo para el que no fuma)

Corriente central (950 0 C) (todo para el que fuma)

Humo del cigarro

Anatomía del cigarro

Fase gaseosa

Fase de partículas

Nicotina

CO

Alquitrán

10 9 ­ 10 10 partículas / ml (diámetro de 1.0 a 0.2 µm )

Partículas del humo

4, 000 sustancias diferentes

Factores que modifican el contenido del cigarro

•Monóxido de carbono

•Alquitrán

•Nicotina

Porosidad del papel

Diseño del filtro

Longitud del cigarro

10 9 ­ 10 10 partículas / ml (diámetro de 1.0 a 0.2 µm )

Partículas del humo

Cada inhalación de cigarro Contiene 50 ml de humo

1 cigarro = 1 Litro de humo 1 cigarro = 1 Litro x 10 9 partículas

Diez mil millones de partículas X 4,000 = 1 cigarro

Toxicidad del humo del cigarro

Activación de células inflamatorias

Oxidación de antiproteasas

Bronquitis Crónica

Enfisema

Interferencia con el transporte de O 2

Isquemia

Incrementa la agregación plaquetaria

Infarto, embolias

Broncoconstricción Asma

Asma y tabaquismo

­ El Tabaquismo activo como causa de ASMA ­ El Tabaquismo pasivo como causa de ASMA ­ Caída acelerada de la función pulmonar ­ Respuesta terapéutica a los esteroides

Tabaquismo… ¿causa de asma?

MUJERES HOMBRES Riesgo de Incidencia 1.6 (1.1­2.2) NO

Toren K, Hermansson B. Incidence rate of adult­onset asthma in relation to age, sex, atopy and smoking: a Swedish population­based study of 15813 adults. Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:192ﾐ 197

15,813 adultos

No Atopia 5.7 (1.7­19.2)

Adultos > 65 años 4.8 (2.3­10.1)

Tabaquismo…afecta la función pulmonar en asmáticos

¿Caída acelerada de la función pulmonar?

Fumadores con Asma

GOLD 0 ­1

GOLD 2

GOLD 3

GOLD 4

Respuesta Immune Innata

Asmáticos que no fuman

25

50

75

100 0

25 50 75

VEF1 (%

p)

Edad (años) Lange P. A 15 year follow­up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998;339:1194ﾐ1200

33ml/año

ASMATICOS ASMATICOS

FUMADORES FUMADORES 58 ml/año

Lange P et al. N Engl J Med 1998;339:1194­1200

VEF1 tabaquismo y asma

Lange P et al. N Engl J Med 1998;339:1194­1200

VEF1, tabaquismo e hipersecreción mucosa en asma

0 Fumadores Asmáticos

Fumadores SIN Asma

No Fumadores Asmáticos

No fumadores No Asmáticos

Efecto del tabaquismo sobre la caída anual del VEF1

4,000 sujetos (18 a 30 años de edad) seguidos por 10 años

% DE CAIDA

VEF1

Am J Respir Crit Care Med 2002;166:166ﾐ172

18%

11% 10%

8.5%

2,393

1

2

3

Riesgo (or)

2.74 2.10

2.05 2.46

2.06

1.28

ASMA SILBIDO ALGUNA VEZ SILBIDO ACTUAL

Madre no fumadora pero expuesta al humo durante el embarazo

Madre fumadora expuesta o no al T.P. Durante el embarazo

25

2011

Tabaquismo…Afecta la respuesta al tratamiento antiinflamatorio en asmáticos

Dosis oral de glucocorticoide Dosis de glucocorticoide Inhalado

Moderada

Leve Severa

Glucocorticoid e­resistente Glucocorticoid e­dependiente

The clinial efficacy of glucocorticoids in controlling asthma defines severity of disease –ie, patients with severe asthma need higher doses of inhaled glucocorticoids. Some patients need regular oral glucocorticoid treatment and a small proportion of patients are completely resistant to high doses of oral glucocorticoids. Systemic side­effects (grey triangle) rise with increasing doses of glucocorticoids.

Respuesta glucocorticoide en asma

Lancet 2009;373:1905­1917

No fumadores fumadores

Cam

bio de

l FEM matutino

Chalmers GW. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002;57:226ﾐ230

Placebo

Placebo

FEM matutino en fumadores asmáticos

P=0.605 P=0.386 P=0.019

fumadores Ex‐fumadores No‐fumadores Δ VEF

Placebo

Prednisolona

Chaudhuri R.. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1308ﾐ1311

Cambio del VEF1 después de prednisolona

en fumadores asmáticos

P=0.865 P=0.108 P=0.04

fumadores Ex‐fumadores No‐fumadores

Control d

e ASM

A

Placebo

Prednisolona

Chaudhuri R.. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:1308ﾐ1311

Control asmático después de prednisolona

Pasos en el tratamiento de acuerdo a GINA Journal of Asthma, 45:495–499, 2008

NO FUMADORES

EXFUMADORES

Efecto del tabaquismo en el tratamiento

Antes

Despues

SGRQ

P=0.02 P=0.0005

SGHRQ domain symptoms Calidad de vida en fumadores

Journal of Asthma, 45:495–499, 2008

Tratamiento

Acción esteroide

­ Activación de genes anti­inflamatorios (Acetilación de histonas) ­ Supresión de genes inflamatorios (Desacetilación de histonas)

ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο

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ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ

Annexin 1 SLP1 MKP1 GILZ ß2 adrenoceptor

Glucocorticoid

Anti‐inflammatory proteins

citoplasma

GRE

mRNA

Anti‐inflammatory gene

Gene transcription Gene repression

Core histones

Nucleos

Figura: Activación glucocorticoide de genes anti­inflamatorios

CBP HAT

GR GR

GR

After ligand binding, activated glucocorticoid receptors (GRs) translocate to the nucleus where they bind to glucocorticoid response elements (GREs) in the promoter region of glucoorticoid­responsive genes and also directly or indirectly to transcriptional coactivator molecules such as cyclic AMP response element binding protein (CBP). Coactivator molecules have intrinsic histone acetyltransferase (HAT) activity and cause acetylation of core histones, resulting in the activation of anti­inflammatory genes. GILZ=glucocorticoid­induced leucine zipper protein. MKP1=mitogen­activated protein kinase phosphatase 1. SLPI=secretory leucoprotease inhibitor.

P

Glcocorticoid

Cytoplasm

CBP HAT kB

Acetylation

Gene transcription Gene repression

Nucleos

Figura: supresión glucocorticoide de genes inflamatorios

HDAC2 P65 P50

Inflammatory stimuli eg. Interleukin 1 TNFa

65

P50

Inflammatory genes Cytokines, chmokines, adhesion molcules Inflammatory receptors, enzymes, proteines

CBP HAT

οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο

GR NFkB IKKß

GR

Inflammatory stimuli activate inhibitor of nuclear factor kB (NFkB) Kinase (IKKß), which therefore activates NFkB. A dimer of p50 and p65 NFkB proteins translocates to the nucleus and binds to specific kB recognition sites on the promoter regions of inflammatory genes and also to coactivators, such as cyclic AMP response element binding protein (CBP).The coactivators cause acetylation of core histones, activating gene expression of inflammatory proteins. Activated glucocorticoid receptors (GRs)bind to coactivators in the nucleus to inhibit histone acetyltransferase (HAT) activity directly. GRs also recruit histone deacetylase 2 (HDAC2), leading to suppression of the activated inflammatory genes. TNFα=tumour necrosis factor a.

Deacetylation

Glucocorticoids

Histone acetylation

TNFa Interleukin 8 GM‐CSF

Mecanismo probable de resistencia a los esteroides en fumadores

NFkB

Macrofago alveolar

Histone acetylation

TNfa Interleukin 8 GM‐CSF

Histone acetylation

HDAC2

Theophylline P13KS inhibitor Antioxidants

NFkB

Cigarette smoke

Oxidative stress

Estimulo

Normal Asthma

EPOC Asthma + Tabaquismo Severe asthma

GR

HDAC2

Cambios en la actividad de la deacetilasa­2 histona y expresión del gen de expresión regulador de la inflamación y función de los

corticoides Estrés oxidativo

peroxinitrito

nitration

HDAC2

ubiquitination fosforilación

O 2 + NO

fosforilación

PI3K/Akt

Cinasa desconocida

fosfatosa

Inflamación aumentada ↓ Steroid sensitivity

Inflamación reducida ↑ Steroid sensitivity

Proc Am Thorac Soc 2005; 2:313­319

Alternativas

• Todos los médicos debemos insistir en que los fumadores dejen de fumar

• Si el pacientes tiene asma, debemos acentuar nuestra recomenación para que deje de fumar

Dejar de fumar

línica para C Dejar de Fumar

Otras alternativas

• Tratar la resistencia a los esteroides

• Otros anti­inflamatorios

AP1=activator protein 1. ERK=extracellular signal­regulated kinase. JNK= c Jun N­terminal kinase. MAP=mitogen­activated protein. MIF=macrophage Migration inhibitory factor. STAT= signal transduction­activated transcription factor.

Mecanismos moleculares de resistencia a glucocorticoides

Resistencia glucocorticoide ٭ Medicación resistencia glucocorticoide ٭

• Fosforilación • Nitrosilación • Ubiquitinacion

El aumento de la expresión de receptor a glucocorticoides ٭ El aumento de los factores de transcripción proinflamatorios ٭

• AP1, JNK • STAT5, JAK3

٭ Acetilación defectuosa de las histonas • Reducción de acetilación de la lisina 5 y la histona 4 • Reducción de la histona deacetilasa 2

estrés oxidativo el aumento de fosfoinositido 3 quinasa β activación

El aumento de P­glicoproteína ٭• El aumento de flujo de salida de los esteroides

AP1=activator protein 1. IKKβ=inhibitor of nuclrar factor kB kinase. iNOS=inducible nitric oxide synthase. JNK=c­Jun N­terminal kinase. MAP=mitogen­activated protein. MIF=macrophage migration inhibitory factor.

Tratamiento para la resistencia a glucocorticoides

Anti­inflammatorios alternativos de amplio espectro

• Inhibidores de la calcineurina, por ejemplo; ciclosporina, tacrolimus • Los inmunomoduladores, por ejemplo, metotrexato • Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 • P38 MAP inhibidores de quinasa • IKKβ inhibidores

Revertir de la resistencia glucocorticoide • p38 MAP inhibidores de quinasa • Inhibidores de JNK (disminución AP1) • La vitamina D en el asma resistente a esteroides (aumento de las células T

reguladoras) • MIF inhibidores • Histona deacetilasa activadores ­ 2

• La teofilina • Fosfoinositida­3­quinasa C inhibidores • Antioxidantes

Los leucotrienos de cisteina (C4, D4 y E4)

0

50

100

150

200

250

300

Normals Asthma COPD

LTE 4 /c

reatinine pg

/mg

Figure 1 LTE 4 /creatinine concentration in control subjects(all n=30 ), patients with asthma (all n=40 , and patients with COPD (all n=40 , Each symbol represents one individual. Horizontal bars represent mean values. See text for details.

p<0.0001 E. Gaki et al. Respir Med, 2006

0

50

100

150

200

250

300

P <

P<0.0001

P<0.83

P<0.4

NS S Normals

NS S Asthma

NS S COPD

LTE 4 /creatinine concentration in non­smoking, control subjects (n=15 ), smoking control subjects (n=15 ), non patients with asthma (n=20 ), smoking patients with asthma (n=20 ), exsmokers with COPD (n=20 ) and smokers with COPD (n=20 ). Each symbol represents one individual. Horizontal bars represent mean values. S=smoking, NS=non­smoking, ES = Exsmoking. See text for details.

E. Gaki et al. Respir Med, 2006

Correlaciones de LTE4 en pacientes con EPOC y asma

LTE4

ASMA COPD ASMA Fumadores

ASMA No Fumadores

r P­value r P­value r P­value r P­value

FEV1 (% predicted) ­0.02 0.80 ­0.24 0.74 ­0.07 0.74 ­0.10 0.06

FEV1 /FVC ratio ­014 0.35 ­0.21 0.10 ­0.1 0.63 ­0.07 0.77

Eosinofilos (%) 0.83 <0.0001 ND ND 0.77 <0.0001 0.31 0.10

Tabaquismo (p/a) ND ND ND ND 0.24 0.25 ND ND

ECP (µg/L) 0.10 0.50 0.002 0.83 0.21 0.73 0.08 0.71

Neutrofilos 0.03 0.86 0.02 0.77 0.04 0.81 0.06 0.88

Bold letters indicate significant correlations N = not done

4

6

8

10

12

14

16

18

100 125 150 175 200 225 250

R=0.77

P<0.0001

LTE 4 /creatinine pg/mg in asmáticos

Fumadores (A)

Figure 3 Correlations between the concentration of LTE 4 /creatinine and eosinophils (A) in asthmatic smokers (r=0.77, P<0.0001) and (B) in asthmatic non­smokers (r=0.35, P=0.1).

%eosinophils in

induced sputum

in

asthmatics sm

okers

2

4

6

8

10

40 60 80 100 120 140 160

R=0.31

P<0.1

LTE 4 /creatinine pg/mg in asmáticos

Fumadores (B)

%eosinophils in

induced sputum

in

asthmatics sm

okers

E. Gaki et al. Respir Med, 2006

Cambio FEV1 (L)

P=.0003

P= 0.26

P= 0.08

P= 0.77

P= 0.23

Figure 2. Effect of double blind treatment on FEV 1 (A), PEF (B), PC 20 methacholine (Mch) (C), and percentage of eosinophils in sputum (D). Solid bars, nonsmokers; open bars, smokers.

Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 783–790, 2007

Beclometasona Montelukast

A

Cambio AM PEF (L/M)

P=0.0006

P= 0.03

P= 0.19

P= 0.0019

P= 0.16

Beclometasona Montelukast

Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 783–790, 2007

B

Cambio en

PC20 Mch

NS

P= 0.03

NS

NS

NS

Am J Respir Crit Care Med Vol 175. pp 783–790, 2007

Beclometasona Montelukast

C

0

100

200

300

400

500

P=0.004

P=0.006 P=0.04

P=0.02

a b CD83+ve cells/m

m 2

Control NSm Sm NSmC ­ SmC ­ NSmC + SmC +

P=0.1

P=0.01 P=0.1

P=0.05

c d CD20+ve cells/m

m 2

Control NSm Sm NSmC ­ SmC ­ NSmC + SmC +

Conclusiones • El tabaquismo activo se asocia a la pérdida de la función pulmonar • El tabaquismo pasivo, desde la gestación, se asocia a mayor

probabilidad de tener asma • El tabaquismo se asocia a dificultad en el control del asma. El

mecanismo puede ser la insensibilidad a los esteroides • La insensibilidad de los esteroides puede estar mediada por

mecanismos de acetilación/desacetilación de la región promotora de los genes inflamatorios y anti­inflamatorios, que a su vez parece estar mediada por diversos mecanismos de estrés oxidativo