SUPLEMENTO DE CALCIO

Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención delos trastornos hipertensivos y problemas relacionados

Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................5

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................8

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................8

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................8

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................8

TABLAS......................................................................................................................................................................13

Characteristics of included studies.....................................................................................................................13

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................18

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................20

CARÁTULA................................................................................................................................................................21

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................22

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................24

01 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial.............24

01 Hipertensión (con o sin proteinuria)........................................................................................................24

02 Preeclampsia..........................................................................................................................................25

03 Muerte materna/morbilidad grave...........................................................................................................26

04 Desprendimiento placentario..................................................................................................................26

05 Cesárea..................................................................................................................................................27

06 Proteinuria (gestacional sin proteinuria..................................................................................................27

07 Preeclampsia grave................................................................................................................................28

08 Eclampsia...............................................................................................................................................28

09 Síndrome HELLP....................................................................................................................................29

10 Ingreso a la UCI .....................................................................................................................................29

11 Muerte materna......................................................................................................................................30

13 Parto prematuro......................................................................................................................................30

14 Peso al nacer < 2500 g...........................................................................................................................31

15 Neonato pequeño para la edad gestacional tal como lo definieron los autores del ensayo...................31

16 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales.........................................................................32

Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención de los trastornos hipertensivos y problemas relacionados i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

18 Nacimiento de mortinatos o muerte antes del alta hospitalaria..............................................................33

21 Presión arterial sistólica en la infancia > percentilo 95...........................................................................33

22 Presión arterial diastólica en la infancia > percentilo 95........................................................................34

02 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el riesgo de hipertensión...........35


02 Preeclampsia..........................................................................................................................................36

13 Parto prematuro......................................................................................................................................37



03 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el tamaño de la muestra delestudio................................................................................................................................................................40


02 Preeclampsia..........................................................................................................................................41

13 Parto prematuro......................................................................................................................................42



04 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial y el tamañode la muestra del estudio....................................................................................................................................45

02 Preeclampsia..........................................................................................................................................45

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención de los trastornos hipertensivos y problemas relacionados


Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención delos trastornos hipertensivos y problemas relacionados

Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L

Esta revisión debería citarse como:Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley L. Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención de los trastornos hipertensivosy problemas relacionados (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: UpdateSoftware Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester,UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación significativa más reciente: 02 de marzo de 2006

RESUMEN

AntecedentesLa preeclampsia y la eclampsia son causas frecuentes de morbilidad grave y muerte. Los suplementos de calcio pueden reducirel riesgo de preeclampsia a través de varios mecanismos y pueden ayudar a prevenir el trabajo de parto prematuro.

ObjetivosEvaluar los efectos de los suplementos de calcio durante el embarazo sobre los trastornos hipertensivos del embarazo y losresultados maternos e infantiles relacionados.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and ChildbirthGroup Trials Register) (febrero de 2006) y en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Registerof Controlled Trials) (The Cochrane Library, 2005, Número 4), y se estableció contacto con los autores de los estudios.

Criterios de selecciónEnsayos aleatorios que compararan al menos 1 g diario de calcio durante el embarazo con placebo.

Recopilación y análisis de datosDos autores evaluaron la calidad del ensayo, extrajeron los datos y los ingresaron por duplicado.

Resultados principalesSe incluyeron doce estudios de buena calidad. El riesgo de hipertensión se redujo cuando se utilizó suplementos de calcio, enlugar de placebo (11 ensayos, 14 946 mujeres: riesgo relativo [RR] 0,70; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,57 a 0,86).También hubo una reducción en el riesgo de preeclampsia, que se asoció con los suplementos de calcio (12 ensayos, 15 206mujeres: RR 0,48; IC del 95%: 0,33 a 0,69). El efecto fue mayor para las mujeres con alto riesgo (cinco ensayos, 587 mujeres:RR 0,22; IC del 95%: 0,12 a 0,42) y para aquellas con ingesta baja de calcio al inicio (siete ensayos, 10 154 mujeres: RR 0,36;IC del 95%: 0,18 a 0,70).

El resultado compuesto muerte materna o morbilidad grave se redujo (cuatro ensayos, 9732 mujeres: RR 0,80; 0,65 a 0,97). Casitodas las mujeres en estos ensayos tenían bajo riesgo y una dieta baja en calcio. Las muertes maternas solamente se informaronen un ensayo. Ocurrió una muerte en el grupo de calcio y seis en el grupo placebo, una diferencia que no fue estadísticamentesignificativa (RR 0,17; IC del 95%: 0,02 a 1,39).

No hubo un efecto general sobre el riesgo de parto prematuro (diez ensayos, 14 751 mujeres: RR 0,81; IC del 95%: 0,64 a 1,03)ni sobre el nacimiento de mortinatos ni la muerte antes del alta hospitalaria (diez ensayos, 15 141 recién nacidos; RR 0,89; ICdel 95%: 0,73 a 1,09).

En un estudio se evaluó la presión arterial en la infancia: se redujo la presión arterial sistólica en la infancia mayor del percentilo95 (514 niños: RR 0,59; IC del 95%: 0,39 a 0,91).

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Conclusiones de los autoresAl parecer, los suplementos de calcio reducen casi a la mitad el riesgo de preeclampsia y reducen la aparición infrecuente delresultado compuesto "muerte o morbilidad grave". No hubo otros beneficios claros, ni daños.

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RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

Los suplementos de calcio ayudan a prevenir la preeclampsia, disminuyen el riesgo de muerte para las mujeres o que las mismaspresenten problemas graves

La preeclampsia es una causa importante de muerte en las mujeres embarazadas y los recién nacidos en todo el mundo. El partoprematuro (nacimiento antes de las 37 semanas) es a menudo provocado por la hipertensión y es la principal causa de muerte enlos recién nacidos, en particular en los países de bajos ingresos. La revisión de los ensayos encontró que los suplementos de calciodurante el embarazo son un medio seguro y relativamente barato de reducir el riesgo de preeclampsia en las mujeres con altoriesgo, y en las mujeres de comunidades con calcio dietético bajo. Las mujeres tenían también menos probabilidad de morir opresentar problemas graves debidos a la preeclampsia. No se han encontrado efectos adversos pero se necesitan investigacionesadicionales sobre la dosis ideal para la administración de los suplementos.

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ANTECEDENTES

La hipertensión con o sin proteinuria es una causa importantede muerte materna y morbilidad en todo el mundo (HMSO1994; NHMRC 1993), así como de morbilidad y mortalidadperinatal. Se ha calculado que la hipertensión complica el 5%de todos los embarazos y el 11% cuando se trata de un primerembarazo, en la mitad de ellos se asocia con preeclampsia yrepresenta anualmente hasta 40 000 muertes maternas (Villar2004). Por este motivo, las estrategias para reducir el riesgo delos trastornos hipertensivos del embarazo han recibido unaatención considerable (Bucher 1996; Carroli 1994; CLASP1994; ECCPA 1996)).

El parto prematuro, que se asocia con frecuencia a los trastornoshipertensivos, es la principal causa de muerte neonatal tempranay mortalidad infantil, en particular en los países de bajosingresos (Villar 1994). Los sobrevivientes prematuros tienenun alto riesgo de morbilidad significativa, en especial porenfermedades respiratorias y sus secuelas, así como morbilidadneurológica a largo plazo (Johnson 1993). Las intervencionespara reducir el parto prematuro han sido analizadas por Villary cols. (Villar 1998)).

Durante el primer trimestre de embarazo normalmente la presiónarterial se reduce y aumenta lentamente en los trimestressiguientes hasta llegar al término, donde alcanza nivelessimilares a los de antes del embarazo (Villar 1989). Estoscambios normales en la presión arterial dificultan el diagnósticode hipertensión durante el embarazo. Los métodos clínicos demedición de la presión arterial también están sujetos a unainexactitud considerable (Villar 2004). Sin embargo, unadefinición ampliamente aceptada es una presión arterialdiastólica igual o mayor de 90 mmHg antes del inicio del trabajo

de parto, o un aumento de la presión arterial sistólica de 30mmHg o más, o en la presión arterial diastólica de 15 mmHgo más. Las consecuencias de la hipertensión son más graves sise asocia con proteinuria. La hipertensión y la proteinuriasignificativa (2+ por prueba de tiras reactivas, igual o mayorde 300 mg en 24 horas, o igual o mayor de 500 mg por litro)generalmente indican la presencia de preeclampsia.Recientemente, se utiliza cada vez más la proporciónproteinuria/creatinina como una medida de proteinuria(Yamasmit 2004). Las variables predictivas de resultadodeficiente incluyen edad gestacional temprana y niveles deproteinuria altos (von Dadelszen 2004)).

En 1980 se describió por primera vez una relación inversa entrela ingesta de calcio y los trastornos hipertensivos del embarazo(Belizan 1980). Esta relación se basó en la observación de quelos indios Mayas en Guatemala, que tradicionalmente remojansu maíz en cal antes de cocinarlo, tenían una ingesta alta decalcio y una incidencia baja de preeclampsia y eclampsia. EnEtiopía se había informado una prevalencia muy baja depreeclampsia, donde la dieta, entre otras características, conteníaniveles altos de calcio (Hamlin 1962). Otros estudiosepidemiológicos y clínicos apoyaron estas observaciones(Belizan 1988; Hamlin 1952; Repke 1991; Villar 1983; Villar1987; Villar 1993), y dieron lugar a la hipótesis de que unaumento de la ingesta de calcio durante el embarazo podríareducir la incidencia de hipertensión y preeclampsia entre lasmujeres con ingesta baja de calcio. Se ha encontrado asociaciónentre preeclampsia e hipocalciuria (Segovia 2004); una menorproporción de calcio en orina/creatinina (Kazerooni 2003);hipocalcemia (Kumru 2003); menor calcio plasmático y mayorcalcio en la membrana (Kisters 2000); menor ingesta dietéticade leche (Duvekot 2002); y entre eclampsia e hipocalcemia(Isezuo 2004)).

Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención de los trastornos hipertensivos y problemas relacionados

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La ingesta baja de calcio puede provocar hipertensión alestimular la hormona paratiroide o la liberación de renina, demanera que aumenta el calcio intracelular en el músculo lisovascular (Belizan 1988) lo que provoca vasoconstricción. Unavía posible de acción de los suplementos de calcio es quereducen la liberación paratiroide y el calcio intracelular, demodo que reducen la contractilidad del músculo liso. Por unmecanismo similar, los suplementos de calcio también pudieranreducir la contractilidad del músculo liso uterino y prevenir eltrabajo de parto y el parto prematuro (Villar 1990). Es posibleque el calcio también tenga un efecto indirecto sobre la funciónde músculo liso al aumentar los niveles de magnesio (Repke1989)).

Los suplementos de calcio son interesantes como unaintervención potencial para reducir el riesgo de que una mujerdesarrolle preeclampsia. Además, la posibilidad de un efectoprotector sobre el riesgo de hipertensión durante la infancia lohace aún más importante (Belizan 1997)). Es relativamenteeconómico y fácil de conseguir en todo el mundo. También esprobable que sea seguro para la mujer y su recién nacido,aunque es necesario demostrar de forma clara esta seguridaddurante el embarazo antes de intentar una introduccióngeneralizada en la práctica clínica. No se han confirmado losriesgos teóricos de un aumento en la formación de cálculosrenales ni se han documentado otros efectos adversos de lossuplementos de calcio.

Esta hipótesis se probó en varios ensayos aleatorios quecomenzaron a fines de los años ochenta, que indicaron un efectobeneficioso alentador de los suplementos de calcio. Las primerasrevisiones sistemáticas señalaron la necesidad de ensayos másgrandes que evaluaran los efectos sobre resultados clínicosimportantes además de la preeclampsia y el parto prematuro,como la mortalidad perinatal (Carroli 1994; Duley 1995). Unarevisión sistemática posterior (Bucher 1996) llevó aconclusiones más entusiastas, pero este optimismo no seconfirmó en un ensayo grande en los EE.UU. (CPEP 1997).Estas discrepancias han promovido discusiones en la bibliografía(Villar 2000). Recientemente se informó un ensayo granderealizado en comunidades con ingesta baja de calcio dietético(WHO 2006)).

Por lo tanto, es necesaria una revisión sistemática actualizadade las pruebas actuales con respecto a la efectividad de lossuplementos de calcio en el embarazo.

OBJETIVOS

Determinar, a partir de las mejores pruebas disponibles, el efectode los suplementos de calcio durante el embarazo sobre el riesgode hipertensión y los resultados adversos maternos y fetales oneonatales relacionados. Los análisis de subgrupos probaron siestos efectos estuvieron influidos por:(1) las mujeres presentaron un riesgo bajo o promedio detrastornos hipertensivos, o un alto riesgo;

(2) las mujeres tenían una ingesta de calcio dietético baja oadecuada antes del ingreso al ensayo.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Todos los ensayos publicados, no publicados y en curso conasignación aleatoria a suplementos de calcio durante elembarazo versus placebo (ver "Métodos de la revisión"). Seexcluyeron los estudios con diseño cuasialeatorio.

Tipos de participantes

Mujeres embarazadas, independientemente del riesgo detrastornos hipertensivos del embarazo. Se excluyeron lasmujeres con trastornos hipertensivos del embarazodiagnosticados.

Subgrupos preespecificados para la comparación.(1) Mujeres con riesgo bajo o promedio de trastornoshipertensivos del embarazo (no seleccionadas).(2) Mujeres con riesgo por encima del promedio de trastornoshipertensivos del embarazo. Éste incluyó mujeres seleccionadaspor los autores de los ensayos sobre la base de un riesgo mayorde trastornos hipertensivos del embarazo (p.ej., adolescentes,mujeres con preeclampsia anterior, mujeres con aumento de lasensibilidad a la angiotensina II, mujeres con hipertensiónpreexistente). La primiparidad sola no se consideró un factorde alto riesgo.(3) Mujeres o poblaciones con ingesta baja de calcio dietéticoal inicio (tal como la definieron los autores de los ensayos o sino la definieron, media de la ingesta menor de 900 mg por día).(4) Mujeres o poblaciones con ingesta adecuada de calciodietético (tal como la definieron los autores de los ensayos, osi no la definieron, media de la ingesta igual o mayor de 900mg por día).

Tipos de intervención

Administración de suplementos de calcio desde, como máximo,las 34 semanas de embarazo comparado con tratamientoplacebo. Se excluyeron los estudios que no utilizaron placebo.

El análisis inicial se limitó a la administración pretendida desuplementos con al menos 1 g de calcio por día. Lasactualizaciones futuras de esta revisión incluirán un análisis delefecto por dosis, incluidos los regímenes de dosis inferiores.

Tipos de medidas de resultado

En el protocolo original se preespecificaron 15 medidas clínicasde morbilidad y mortalidad materna y fetal o neonatal. Enoctubre de 2004 se agregaron siete resultados adicionales(marcados * más adelante):

Para las mujeres(1) Hipertensión tal como la definieron los autores de losensayos, con o sin proteinuria. Idealmente, la hipertensión sedefiniría como una presión arterial diastólica igual o mayor de


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90 mmHg o un aumento en la presión arterial sistólica de 30mmHg o más, o en la presión arterial diastólica de 15 mmHgo más.(2) Hipertensión con proteinuria significativa, tal como ladefinieron los autores de los ensayos. Idealmente, la proteinuriase definiría como 2+ por prueba de tiras reactivas, igual o mayorde 300 mg en 24 horas, o igual o mayor de 500 mg por litro.Aunque la definición exacta de preeclampsia incluye laconfirmación de que no existe hipertensión ni proteinuria fueradel embarazo, por conveniencia la definición anterior seráreferida en esta revisión como preeclampsia.(3) Muerte materna o morbilidad grave. La morbilidad graveincluye eclampsia; insuficiencia renal; síndrome de hemólisis,enzimas hepáticas elevadas y plaquetas bajas (síndrome HELLP)e ingreso a cuidados intensivos. Este será un resultadocompuesto de muerte o al menos una medida de morbilidadgrave. Además se presentará cada resultado individual.(4) Desprendimiento placentario.(5) Cesárea.(6) *Proteinuria.(7) *Preclampsia grave según la definen los autores de losensayos.(8) *Eclampsia.(9) * Síndrome HELLP.(10) * admisión a la unidad de cuidados intensivos.(11) *Muerte de la madre.(12) Estancia hospitalaria materna durante siete días o más.

Para el niño(13) Parto prematuro (definido como el nacimiento antes de las37 semanas de gestación calculada)(14) Bajo peso al nacer (primer peso obtenido después delnacimiento menor de 2500 g).(15) Neonato pequeño para la edad gestacional, tal como lodefinieron los autores de los ensayos.(16) Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales(UCIN)(17) Neonato en la unidad de cuidados intensivos durante sietedías o más.(18) Nacimiento de mortinatos o muerte antes del altahospitalaria(19) * Muerte o morbilidad neonatal grave.

Resultados a largo plazo(20) Discapacidad infantil.(21) Presión arterial sistólica mayor del percentilo 95 durantela infancia.(22) Presión arterial diastólica mayor del percentilo 95 durantela infancia.

Los resultados primarios son hipertensión, preeclampsia, partoprematuro, ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatalesy nacimiento de mortinatos o muerte neonatal. Los análisis desubgrupos se limitan a los resultados primarios.

Solamente los resultados con datos aparecen en las tablas deanálisis.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del GrupoCochrane de Embarazo y Parto mediante contacto con elCoordinador de Búsqueda de Ensayos (febrero de 2006).

El Coordinador de Búsqueda de Ensayos mantiene el RegistroEspecializado de Ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo yParto, que contiene ensayos identificados mediante:(1) búsquedas trimestrales en el Registro Cochrane Central deEnsayos Controlados (Cochrane Central Register of ControlledTrials) (CENTRAL);(2) búsquedas mensuales en MEDLINE;(3) búsquedas manuales en 30 revistas y en los resúmenes delos principales congresos;(4) consulta semanal de actualización permanente en otras 37revistas.

Los detalles sobre las estrategias de búsqueda en CENTRALy MEDLINE, la lista de revistas consultadas manualmente ylos resúmenes de los congresos, así como la lista de revistasrevisadas por medio del servicio de información actualizada sepueden encontrar en la sección "Estrategias de búsqueda parala identificación de estudios", dentro de la información editorialsobre el Grupo Cochrane de Embarazo y Parto.

A los ensayos identificados a través de las actividades debúsqueda descritas más arriba se les asigna un código (ocódigos) que depende del tema. Los códigos están relacionadoscon los temas de la revisión. El Coordinador de Búsqueda deEnsayos (Trials Search Co-ordinator) busca el registro paracada revisión mediante estos códigos en lugar de usar palabrasclave.

Además, se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Centralde Ensayos Controlados (Cochrane Central Register ofControlled Trials) (The Cochrane Library, 2005, número 4)utilizando los términos calcium AND pregnan* AND(hypertens* or blood press*).

Se incluyó información adicional obtenida a partir de los autoresde los ensayos en la versión anterior de esta revisión (Duley1995) para cinco estudios (Belizan 1991; L-Jaramillo 1989;Marya 1987; Villar 1987; Villar 1990)).

No se aplicó ninguna restricción de idioma.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independientela calidad metodológica y otros criterios de inclusión de losensayos identificados. Al menos uno de estos autores no estabainvolucrado en el ensayo. Las discrepancias se resolvieronmediante consenso. La evaluación primaria para la inclusiónse basó en el ocultamiento de la asignación y si el ensayo fuecontrolado con placebo.


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Dos autores extrajeron de forma independiente los datos y losverificaron de forma cruzada. Los datos descriptivos incluyeronautores, año de publicación, país, duración del ensayo, edadmaterna, paridad, tipo de placebo, ingesta de calcio dietético alinicio, tipo, dosis, inicio y duración de la suplementación concalcio, cumplimiento, cointervenciones, evaluaciones de lacalidad de los ensayos y número asignado al azar y analizado.

Los datos categóricos se compararon mediante los riesgosrelativos y sus intervalos de confianza del 95%. Laheterogeneidad estadística entre los ensayos se probó mediantela estadística de I cuadrado, donde los valores superiores a 50%indicaron heterogeneidad significativa. Como no se detectóheterogeneidad significativa, los datos se agruparon medianteun modelo de efectos fijos. De existir heterogeneidadsignificativa, se hubiera utilizado un modelo de efectosaleatorios y se hubiera intentado identificar posibles fuentes deheterogeneidad (Greenland 1994; Villar 1995) en base a losanálisis de subgrupos según los riesgos de trastornoshipertensivos, la ingesta de calcio dietético al inicio, la calidaddel ensayo y el tamaño del ensayo.

Para los datos continuos, se calcularon las estimacionesagrupadas del tamaño del efecto a partir de un promedioponderado, donde la ponderación se basó en la inversa de lavarianza (Early Breast Ca 1990)). Las comparaciones, losresultados y los subgrupos diferentes de los preespecificadosen el protocolo original se identificaron como análisis "posthoc".

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Se incluyeron 12 estudios. Cuatro fueron estudiosmulticéntricos, uno en Argentina (Belizan 1991), uno en EE.UU.(CPEP 1997), otro en Australia (Crowther 1999) y el cuartofue internacional (WHO 2006). La mayoría de las 15 206mujeres reclutadas por estos estudios tenían bajo riesgo (14 619mujeres) y una ingesta dietética baja de calcio (10,154). Lamayoría de los estudios sólo reclutaron mujeres nulíparas oprimíparas. Un estudio no declaró la paridad de las mujeresreclutadas (Niromanesh 2001) y otro señaló que la mayoría delas mujeres eran nulíparas (Villar 1990)). Para la mayoría delos estudios la intervención fue 1,5 g a 2 g de calcio por día.

Un estudio incluido realizó un seguimiento a largo plazo de losniños cuyas madres se reclutaron para estos ensayos (Belizan1991)). En este estudio sólo se estableció contacto con elsubconjunto de mujeres reclutadas en los consultorios privados.

Otro estudio informó el resultado para un subconjunto pequeñode mujeres (CPEP 1997), pero estos datos no cumplieron conlos criterios de inclusión para esta revisión.

Se excluyeron 23 estudios de la revisión.

CALIDAD METODOLÓGICA

Ver tabla "Características de los estudios incluidos". Todosfueron ensayos bien diseñados, doble ciego y controlados conplacebo. Los datos de los resultados preespecificados noestuvieron disponibles en todos los ensayos. Se debe tener encuenta la posibilidad de sesgo de notificación para aquellosresultados que no informaron datos en algunos ensayos.

En Lopez-Jaramillo (L-Jaramillo 1990), no se toma en cuentauna gran discrepancia en los números asignados a cada grupo.

En algunos ensayos no se proporcionan los denominadoresindividuales para los resultados específicos. Donde estaba claroque los resultados no se midieron en todo el grupo, losdenominadores se ajustaron en consecuencia.

En otros aspectos la metodología de los estudios incluidosparece sólida.

RESULTADOS

Se incluyeron 12 estudios. Hubo heterogeneidad significativapara cuatro resultados: preeclampsia, hipertensión, partoprematuro y peso al nacer menor de 2500 g. Al parecer losfactores que influyeron en la heterogeneidad fueron el riesgomaterno al ingreso al ensayo y el calcio dietético. Los ensayospequeños tienen resultados más extremos que los ensayosgrandes, pero como todos los ensayos pequeños reclutaronmujeres con alto riesgo, lo anterior también pudiera estarrelacionado con el estado de riesgo. Debido a la heterogeneidad,se utilizó un modelo de efectos aleatorios para estos cuatroresultados.

(1) Hipertensión con o sin proteinuriaLos resultados siguen un patrón similar a los de la preeclampsia(ver más adelante). En general hubo menos hipertensión conlos suplementos de calcio en comparación con placebo (11ensayos, 14 946 mujeres: riesgo relativo [RR] modelo de efectosaleatorios 0,70; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,57 a0,86). La reducción del riesgo relativo fue mayor para losensayos pequeños (menos de 400 mujeres: siete ensayos, 675mujeres; RR 0,38; IC del 95%: 0,21 a 0,68), para las mujerescon alto riesgo de desarrollar preeclampsia (cuatro ensayos,327 mujeres: RR 0,47; IC del 95%: 0,22 a 0,97) y para aquellascon calcio dietético bajo al inicio (seis ensayos, 9894 mujeres:RR 0,47; IC del 95%: 0,29 a 0,76).

(2) PreeclampsiaEn general, hubo una reducción del riesgo de preeclampsia (12ensayos, 15 206 mujeres: RR 0,48; IC del 95%: 0,33 a 0,69).Esta reducción del riesgo relativo fue mayor para las mujerescon alto riesgo de preeclampsia (cinco ensayos, 587 mujeres:RR 0,22; IC del 95%: 0,12 a 0,42) y para aquellas con ingestabaja de calcio al inicio (siete ensayos, 10 154 mujeres: RR 0,36;IC del 95%: 0,18 a 0,70).


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Cuando se separaron en subgrupos según la ingesta de calciodietético y el tamaño del estudio, el tamaño del efecto parecióasociarse con más fuerza al tamaño del estudio (en los estudiospequeños, riesgos relativos 0,21 para los ensayos con calciobajo y 0,26 para los ensayos con calcio adecuado y en losestudios grandes 0,87 y 0,70 respectivamente).

(3) Muerte materna o morbilidad graveEl riesgo relativo de presentar el resultado compuesto muertematerna o morbilidad grave se redujo para las mujeres asignadasa suplementos de calcio, comparadas con placebo (cuatroensayos, 9732 mujeres: RR 0,80; IC del 95%: 0,65 a 0,97).

(4) Desprendimiento placentarioEn los cinco ensayos que informaron este resultado, no hubodiferencias claras entre los grupos (14 309 mujeres: RR 0,86;IC del 95%: 0,55 a 1,34).

(5) CesáreaNo hubo un efecto estadísticamente significativo sobre el riesgorelativo de cesárea (siete ensayos, 14 710 mujeres: RR 0,95;IC del 95%: 0,88 a 1,01).

6) *ProteinuriaSe informó proteinuria solamente en un ensayo (WHO 2006),y no hubo una diferencia general entre los grupos (8312mujeres: RR 1,04; IC del 95%: 0,86 a 1,26).

(7) *Preclampsia grave según la definen los autores de losensayos.La preeclampsia grave sólo se informó en un ensayo (WHO2006)). Nuevamente, no hubo una diferencia clara entre losgrupos (un ensayo, 8302 mujeres: RR 0,74; IC del 95%: 0,48a 1,15).

(8) *EclampsiaLa eclampsia se informó en los dos ensayos más grandes (CPEP1997; WHO 2006)). No hubo una diferencia clara entre losgrupos (dos ensayos, 12 901 mujeres: RR 0,73; IC del 95%:0,41 a 1,27).

(9) *Síndrome HELLPEl síndrome HELLP también se informó solamente en los dosestudios más grandes (CPEP 1997; WHO 2006)). El riesgorelativo fue mayor para las mujeres asignadas a suplementosde calcio, en lugar de placebo (dos ensayos, 12 901 mujeres:RR 2,67; IC del 95%: 1,05 a 6,82).

(10) *Ingreso materno a la unidad de cuidados intensivosEl ingreso a cuidados intensivos sólo se informó en un ensayo(WHO 2006)). No hubo una diferencia clara entre los grupos(un ensayo, 8312 mujeres: RR 0,84; IC del 95%: 0,66 a 1,07).

(11) *Muerte de la madreLas muertes maternas solamente se informaron en un ensayo.(WHO 2006)). Ocurrió una muerte en el grupo de calcio y seisen el grupo placebo, una diferencia que no fue estadísticamentesignificativa (RR 0,17; IC del 95%: 0,02 a 1,39).

(12) Estancia hospitalaria materna durante siete días o más

Los datos no estaban disponibles para este resultado.

(13) Parto prematuroNo hubo un efecto general sobre el parto prematuro (diezensayos, 14 751 mujeres: RR 0,81; IC del 95%: 0,64 a 1,03).Sin embargo, el riesgo relativo de parto prematuro se redujoentre las mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsiareclutadas en cuatro ensayos pequeños (568 mujeres: RR 0,45;IC del 95%: 0,24 a 0,83).

(14) Peso al nacer inferior a 2500 gNo hubo un efecto general sobre el riesgo de tener un reciénnacido con peso al nacer menor de 2500 g (ocho ensayos, 14359 mujeres: RR 0,84; IC del 95%: 0,68 a 1,03).

(15) Neonato pequeño para la edad gestacionalNo hubo un efecto general sobre el riesgo relativo de que unrecién nacido sea pequeño para la edad gestacional (tresensayos, 13 091 mujeres: RR 1,10; IC del 95%: 0,88 a 1,37).

(16) Ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatalesNo hubo un efecto general sobre el riesgo relativo de ingresoa una unidad de cuidados intensivos neonatales (cuatro ensayos,13 406 mujeres: RR 1,05; IC del 95%: 0,94 a 1,18).

(17) Neonato en la unidad de cuidados intensivos durantesiete días o másLos datos no estaban disponibles para este resultado.

(18) Nacimiento de mortinatos o muerte antes del altahospitalariaNo hubo un efecto general sobre el riesgo relativo de nacimientode un mortinato o la muerte del recién nacido antes del altahospitalaria (diez ensayos, 15 141 mujeres: RR 0,89; IC del95%: 0,73 a 1,09).

(19) *Muerte o morbilidad neonatal graveNo hubo datos disponibles para este resultado.

(20) Discapacidad en la infanciaLos datos no estaban disponibles para este resultado.

(21) Presión arterial sistólica en la infancia mayor delpercentilo 95Un ensayo evaluó durante la infancia a un subconjunto de niñosreclutados mientras estaban in utero (Belizan 1991)). Se redujola presión arterial diastólica mayor del percentilo 95 alrededorde los siete años de edad (un ensayo, 514 mujeres: RR 0,59; ICdel 95%: 0,39 a 0,91). Aunque la ingesta de calcio inicial en elestudio original fue baja (media del grupo de calcio 646 mg,desviación estándar [DE] 396, grupo placebo 642, DE 448 enuna muestra evaluada durante los cuatro primeros meses delestudio), el grupo al que se le realizó el seguimiento proveníasolamente de las 614 mujeres del hospital privado, no de las580 de los hospitales públicos. Su ingesta de calcio dietéticopuede haber sido diferente de la media (es más probable quefuera mayor en mujeres con más recursos). Por lo tanto, no sepuede clasificar el estado de calcio inicial de las mujeres enesta parte del estudio.


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Un limitado seguimiento de las madres y neonatos del estudioCPEP 1997 encontró una reducción en la presión arterialsistólica a los dos años de edad en el grupo de suplementos decalcio (media 95,4 mmHg, DE 7,6; n = 35 versus 100,2; 7,9; n= 18). Los datos no se incluyeron en esta revisión debido a quela tasa de seguimiento baja y desigual (35 y 18 de 497 invitadasa participar) limita la confiabilidad de los resultados. En otroinforme de (CPEP 1997), Hatton 2003 encontró una reducciónen la presión arterial sistólica a los dos años de edad en ladescendencia del grupo de suplementos de calcio. Estos datostampoco se incluyeron debido a las altas pérdidas durante elseguimiento.

(22) Presión arterial diastólica en la infancia mayor delpercentilo 95Solo hubo datos disponibles del estudio Belizan 1991. Ladiferencia no resultó estadísticamente significativa.

DISCUSIÓN

Los suplementos que contienen al menos 1 g de calcio seasocian con una reducción a la mitad en el riesgo relativo depreeclampsia, con intervalos de confianza que colocan el efectoverdadero en algún lugar entre una reducción del 31% y unareducción del 67%. Las mujeres con una ingesta dietéticaadecuada de calcio fueron el único subgrupo para el cual esteresultado no fue estadísticamente significativo, no obstante laestimación puntual para este subgrupo de mujeres fue unareducción del 38%. La reducción mayor del riesgo fue para lasmujeres con alto riesgo y para aquellas con una ingesta baja decalcio dietético al inicio. También hubo una reducción del 30%en el riesgo de hipertensión gestacional, donde, nuevamente,el efecto mayor se encontró entre las mujeres con alto riesgo yaquellas con una ingesta baja de calcio al ingresar al ensayo.No hubo un efecto general sobre el riesgo relativo de partoprematuro, aunque aún es posible que exista una reducciónmoderada asociada con los suplementos de calcio. Hubo unareducción a la mitad en el riesgo relativo de parto prematuropara las mujeres con alto riesgo de preeclampsia. Este resultadose debe interpretar con cuidado, ya que la cantidad de mujeresen el subgrupo es escasa, por lo que el resultado puede reflejarla influencia del azar.

Aunque se redujo la preeclampsia, este hecho no se reflejóclaramente en la reducción de la preeclampsia grave, laeclampsia o el ingreso a cuidados intensivos. No obstante, lasestimaciones puntuales para estos resultados favorecieron a lossuplementos de calcio, por lo que aún son posibles reduccionesmoderadas en estos resultados. Además, el riesgo relativo delresultado compuesto "muerte materna o morbilidad grave" seredujo en un 20% (IC del 95%: 35% a 3%) para las mujeresasignadas a suplementos de calcio. En los dos ensayos queinformaron síndrome HELLP, el riesgo relativo de este resultadopareció aumentar en asociación con los suplementos de calcio.

En los ensayos analizados no se registraron efectos secundariosde los suplementos de calcio. Hay poca información en estosensayos acerca del seguimiento a largo plazo de los niños, conla excepción de la reducción de la hipertensión sistólica durantela infancia en el único estudio que midió este resultado. No hayinformación acerca de cualquier cambio posible en el uso delos recursos de la atención sanitaria asociado con lossuplementos de calcio. Parecería factible que una reducción dela hipertensión gestacional y la preeclampsia pueda dar lugara menos consultas prenatales, menos ingresos para atenciónprenatal y menos inducciones del trabajo de parto. Sin embargo,estos ensayos no proporcionan datos sobre estos resultados.

Al parecer la heterogeneidad en los resultados está asociada engran medida al tamaño del estudio; los estudios pequeñospresentan los resultados más positivos. Como los estudiospequeños tendieron a reclutar mujeres con alto riesgo, al menosuna parte de la heterogeneidad se puede explicar por el hechode que el calcio tiene un efecto mayor en las mujeres con altoriesgo. Una explicación alternativa puede ser que existe sesgode publicación, es decir, no se publican los estudios pequeñosque no lograron informar un efecto de los suplementos de calcio.Los datos sobre la heterogeneidad relacionada con el tamañode la muestra se deben interpretar con cuidado, ya que el análisisde sensibilidad fue post hoc y el punto de corte para el tamañode la muestra (400) fue arbitrario.

No hay diferencias claras en otros resultados, aunque para variosde ellos los intervalos de confianza se aproximan a lasignificación estadística. Así, para la cesárea, es posible unareducción pequeña (5%) del riesgo relativo asociado con lossuplementos de calcio. Para el parto prematuro la estimaciónpuntual es para una reducción del 19% en el riesgo, y para elnacimiento de mortinatos y la muerte antes del alta hospitalariala misma es del 11%, aunque para estos dos resultados no seha excluido la posibilidad de ningún efecto o de un pequeñoincremento en el riesgo.

Tomados juntos, estos ensayos muestran una reducción a lamitad en el riesgo relativo de preeclampsia. Lo anterior se reflejaen reducciones más moderadas del riesgo relativo dehipertensión gestacional y de muerte materna o morbilidadgrave. No hay efecto claros sobre otros resultados importantesal momento del alta hospitalaria

Estos resultados moderados contrastan con las diferenciasepidemiológicas grandes entre poblaciones con ingesta de calciodietético adecuada y baja (Belizan 1980; Hamlin 1952; Hamlin1962)). Las explicaciones posibles incluyen lo siguiente:(1) El calcio dietético puede ser un marcador para otros factoresetiológicos.(2) El comienzo de la administración de suplementos en elsegundo trimestre del embarazo puede ser demasiado tarde paraque sea completamente efectivo.

El hallazgo de la reducción de la hipertensión durante la infancianecesita replicación, pero, de ser cierto, tiene implicaciones degran alcance para la salud pública. Aunque se basa solamente


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en el seguimiento parcial de un estudio, este resultado estáapoyado por un seguimiento muy limitado en dos estudios(CPEP 1997), así como de estudios observacionales (McGarvey1991) y en animales (Bergel 2002) .

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

La reducción en la preeclampsia, y en la mortalidad materna ola morbilidad grave, apoya el uso de suplementos de calcio, enparticular para las mujeres con ingesta dietética baja.

Implicaciones para la investigación

Cualquier ensayo futuro debe recopilar la información acercadel uso de los recursos de servicio de salud, así como de otrosresultados clínicos. La dosis mínima en esta revisión fue 1 g decalcio diario. Ahora sería pertinente evaluar si la administraciónde suplementos mediante la modificación dietética, para lasmujeres con ingesta de calcio baja, tiene los mismos beneficiosque los comprimidos administrados en estos ensayos.

Las investigaciones adicionales también necesitan confirmarque los suplementos de calcio durante el embarazo no tienenefectos adversos para los niños expuestos in utero y comprobarsi reducen la hipertensión durante la infancia.

Serían de interés investigaciones sobre los efectos de lossuplementos de calcio combinados con aspirina a dosis baja.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a los autores de los ensayos que han contribuidocon datos adicionales para esta revisión y a José Villar por lacrítica constructiva del protocolo.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Justus Hofmeyr es colaborador del ensayo de calcio de la OMS(WHO 2006), que se incluyó en esta revisión.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• UNDP/UNFPA/WHO/World Bank (HRP)SWITZERLAND

Recursos internos

• Universidade Federal de Sao Paulo/Escola Paulista deMedicina BRAZIL

• Medical Research Council UK

• Department for International Development UK

• (GJH) Effective Care Research Unit, University of theWitwatersrand/Fort Hare, Eastern Cape Department ofHealth SOUTH AFRICA

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REFERENCIAS

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Yamasmit 2004Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, UerpairojkitB, Tolosa J. Random urinary protein-to-creatinine ratio for prediction ofsignificant proteinuria in women with preeclampsia. Journal ofMaternal-Fetal & Neonatal Medicine 2004;16:275-9.

Referencias de otras versiones de esta revisión

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Childbirth Database [database on disk and CDROM]. The CochraneCollaboration; Issue 2, Oxford: Update Software; 1995

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

Belizan 1991Study

Multicentre trial. Numbered, sealed opaque envelopes, containing randomisation codes.Of 593 (calcium) vs 601 (placebo) enrolled, 14 vs 13 were lost before starting treatmentand excluded from analysis; 577 vs 588 had at least partial follow up. Follow up wasincomplete for 52 vs 46, but delivery data were available in 17 vs 12 of these, givingdelivery data for 544 vs 554.

Methods

Nulliparous women, < 20 weeks pregnant; blood pressure < 140/90 mmHg (mean of5 measurements); no present or past disease; not taking medication; normal oralglucose tolerance tests.

Participants

2 g calcium as 500 mg calcium carbonate tablets, vs identical looking placebo tablets.Compliance was 84% (calcium) and 86% (placebo).

Interventions

Gestational hypertension (DBP 90 or more; SBP 140 or more mmHg, on 2 occasions6 hours apart); pre-eclampsia (gestational hypertension + proteinuria > 0.3 g/L on 2random urine samples 6 hours apart); BP measured with random-zerosphygmomanometers, Korotkoff sound 5. Perinatal death.Follow up: BP > 95th percentile for sex, age and height for children 5-9 years.

Outcomes

Three hospitals in Rosario, Argentina. Data for preterm birth given as percentages, notclear what the denominators were. Assumed to be the numbers with complete followup (527 vs 542) as these were the numbers which were divisible by the percentagesto give whole numbers.Babies born in the private hospitals followed up at 7 years. Of 614 randomised (calcium309/placebo 305), 301/299 completed the first study, 2/6 infant deaths and 1/0 maternaldeaths had occurred, leaving 298/293 eligible for follow up. 289/285 were contacted,10/5 refused to participate, 22/19 lived outside the country, and 257/261 were assessed(88% of those eligible).

Notes

A - AdequateAllocation concealment

CPEP 1997Study

Numbered treatment packs in computer-generated simple randomisation sequence.Loss to follow up: calcium 132/2,295 vs placebo 121/2,294.

Methods

Pregnant nulliparas (45% black, 35% non-Hispanic white, 17% Hispanic white). Passedcompliance test (took 75% of placebo over 6-14 days); BP 134/84 mmHg or less; urineprotein dipstick negative or trace; 13-21 weeks pregnant.Exclusion criteria: taking medications; obstetric or pre-existing diseases or personalcharacteristics which could influence study end-points, absorption or metabolism ofcalcium; any risk associated with calcium supplementation, or compliance; elevatedserum creatinine (1.0 mg per decilitre or more) or calcium (10.6 mg per decilitre ormore); renal disease; haematuria; history or family history of urolithiasis; frequent useof calcium supplements or antacids.Of 11,959 women screened, 5,703 excluded initially and a further 1,667 after thecompliance test. The remaining 4,589 women were enrolled.

Participants

2 g/day elemental calcium as calcium carbonate, or placebo. Taken until delivery,development of pre-eclampsia or suspicion of urolithiasis. All women took 50 mg calciumper day as normal supplementation and were asked to drink 6 glasses of water perday.Compliance was 64% in the calcium group and 67% in the placebo group. 20% ofwomen took > 90% of the allocated treatment.

Interventions

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Gestational hypertension (DBP sitting, fifth Korotkoff sound unless zero, 90 mmHg ormore on 2 occasions, 4 hours-1 week apart); severe gestational hypertension (DBP110 mmHg twice or treated, or complications); proteinuria (300 mg/24 hours or more,1+ on 2 occasions 4 hours-1 week apart, 2+ or more, or protein/creatinine ratio 0.35or more); pre-eclampsia (gestational hypertension + proteinuria within 7 days of eachother); severe pre-eclampsia (50/2163 vs 59/2173); renal insufficiency (21/2163 vs23/2173); urolithiasis (1/2163 vs 3/2173); prematurity (< 37 weeks); baby small forgestational age (124/2163 vs 105/2173); perinatal death.A limited follow up of mothers and infants found reduced systolic blood pressure at twoyears of age in the calcium supplementation group (Mean 95.4 mmHg, SD 7.6, n = 35vs 100.2, 7.9, n = 18). The data have not been included in this review because the lowand unequal follow-up rate (35 and 18 from 497 invited to participate) limit the reliabilityof the results.

Outcomes

Multicentre trial, 5 US university centres. Maternal outcomes reported as percentagesof the whole number enrolled. In this review, denominators of 2,163 (calcium) and 2,173(placebo) have been used. Neonatal outcomes in the report are based on live births(2134 and 2139). Addition of abortions and fetal deaths brings these numbers to 2156and 2166. It is not clear why a discrepancy in numbers remains.

Notes


Crowther 1999Study

Central telephone randomisation, stratified bycentre using variable blocks. Double-blind.

Methods

Inclusion criteria: Nulliparous women; Singleton pregnancy; < 24 weeks' gestation;Blood pressure < 140/90 mmHg; expected to give birth at a collaborating centre.Exclusion criteria: antihypertensive therapy; medical contraindication to calciumsupplementation.

Participants

Calcium carbonate 1.8 g daily or lactose placebo tablets, from 20-24 weeks till birth.Interventions

Primary: pregnancy-induced hypertension (diastolic blood pressure 90 mmHg or moreon two consecutive occasions 4 hours apart, or 110 mmHg once; pre-eclampsia (asabove plus proteinuria 0.3 g or more per 24 hours or 2+ protein or more on two randomclean-catch urine samples); preterm birth (< 37 weeks).Secondary: severe pregnancy induced hypertension (diastolic blood pressure 110 ormore on 2 occasions 4 hours apart, or 120 or more once); severe pre-eclampsia (asabove plus proteinuria); very preterm birth (< 32 weeks; extremely preterm birth (< 28weeks); maternal fetal and infant events after trial entry.

Outcomes

Five hospitals in Australia. August 1992 to December 1996.Estimated sample size 948. Trial stopped prematurely for financial reasons.31% in the calcium group and 24% in the placebo group stopped taking the tabletsduring the trial. Analysis was by intention to treat.

Notes


L-Jaramillo 1989Study

Assigned independently in sequence using a table of random numbers. All 106 womenenrolled completed the study (calcium 55, placebo 51), 14 women who delivered at36-38 weeks excluded (calcium 6, placebo 8), none developed gestational hypertension.These women are included in this review.

Methods

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Inclusion criteria: nulliparity; age 25 years or less; certain menstrual dates; clinicattendance before 24 weeks gestation; residence in Quito; normotensive; no medicaldisorders; not taking medication or vitamin/mineral preparations.

Participants

Calcium supplementation with 4 calcium gluconate tablets daily, each containing 500mg elemental calcium, from after 23 weeks' gestation till delivery, vs identical placebotablets.

Interventions

Gestational hypertension (BP 140/90 mmHg or more, or rise of 30 mmHg systolic or15 mmHg diastolic, on 2 occasions 6 hours apart); weekly weight gain, mean (SEM)(calcium 412 (26) vs placebo 452 (28) g); birthweight (3097 (40) vs 2832 (50) g); lengthof gestation (39.3 (0.08) vs 38.7 (0.07) weeks).

Outcomes

Quito, Ecuador (altitude 2800 m). 1984 to 1986. An earlier report of apparently thesame study gave an incidence of gestational hypertension of calcium 3/46 vs placebo13/46 (Lopez-Jaramillo 1987).

Notes

D - Not usedAllocation concealment


Randomised, double-blind trial. Stated "Each patient was assigned independently insequence", and "All women completed the study".

Methods

Healthy nulliparous women with positive roll-over test at 28-30 weeks' gestational age- judged at high risk for gestational hypertension.

Participants

2,000 mg elemental calcium daily, from 28-32 weeks to delivery, vs placebo starchtablets.

Interventions

Gestational hypertension (BP > 140/90 mmHg on 2 occasions 6 hours apart); proteinuria(300 mg/L); duration of pregnancy (calcium mean 39.2 (SD 1.2) vs placebo 37.4 (2.3)weeks); birthweight (2936 (396) vs 2685 (427) g).

Outcomes

Quito, Ecuador (altitude 2800 m). Large discrepancy in size of groups not accountedfor.

Notes

B - UnclearAllocation concealment


Prospective, randomised, double-blind, placebo controlled trial. 14 withdrawals afterrandomisation: 12 by change to another hospital or private medical doctor, 2 bynon-compliance. 9/134 (6.7%) were from the calcium group and 5/140 (3.6%) from theplacebo group.

Methods

Inclusion criteria: age < 17.5 years; nulliparous; first prenatal visit before 20 weeks'gestation; certain menstrual dates; residency in Quito for at least 1 year; BP =/< 120/80mmHg; no underlying medical disorders; no drug, mineral or vitamin therapy. Averagedaily calcium intake in this population is 51% of the recommended dietary allowance.

Participants

Elemental calcium 2 g daily as calcium carbonate from 20 weeks (n = 134), versusplacebo tablets (n = 140).

Interventions

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Pre-eclampsia (BP > 140/90 mmHg on 2 occasions > 6 hours apart, and proteinuria >300 mg/L (> 1+ on dipstick on 2 occasions 4-24 hours apart). BP recorded as mean of2 measurements, 2 minutes apart, in the right arm, in the sitting position (1st and 5thKorotkoff sounds).Maternal serum ionised calcium at 38 weeks was calcium group mean 1.23, SD 0.02mM vs placebo 1.16, 0.02; umbilical cord serum ionised calcium levels were calcium1.44, 0.04 vs placebo 1,37, 0.03; gestational length was calcium 39.6, 0.4 versusplacebo 38.7, 0.3.

Outcomes

Quito, Ecuador (altitude 2800 m). 1990 to 1995.Notes


Niromanesh 2001Study

Double-blind, placebo controlled clinical trial. Women were "randomly assigned".Methods

Women at high risk for pre-eclampsia: positive 'roll-over' test and at least one risk factorfor pre-eclampsia; 28-32 weeks' pregnant; blood pressure < 140/90 mmHg. Exclusioncriteria: chronic medical conditions.Not defined as low- or adequate calcium intake (from table 1 dairy intake appears tobe about 200 ml + 400 g per day).

Participants

Elemental calcium 2 g daily (500 mg 6-hourly) or placebo, coded by the pharmacy.Interventions

Pre-eclampsia: an increase (30 mmHg) of systolic blood pressure above 14 mmHgand an increase (15 mmHg) of diastolic blood pressure above 90 mmHg, twice 4-6hours apart, with proteinuria 1+; duration of pregnancy (39.5 SD 0.8 vs 37.7 SD 2.5weeks); birthweight (3316 SD 308 vs 2764 SD 761 g); weekly maternal weight increase(no difference).

Outcomes

No loss to follow up.Notes


Purwar 1996Study

Prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Allocated by means ofa computer-generated randomisation list. After randomisation, 11/201 (5.5%) womenlost to follow up (calcium 6, placebo 5).

Methods

Calcium intake mean 336 mg (calcium) and 352 mg (placebo group) per day.Inclusion criteria: nulliparity; normal single viable pregnancy; known dates; antenatalclinic before 20 weeks; intending to deliver in the same institute; normal glucosetolerance test; no hypertension; no underlying medical disorders.Exclusion criteria: renal disease; collagen vascular disease; chronic hypertension;endocrinological disease; taking medication.

Participants

Oral calcium containing 2 g elemental calcium daily (n = 103), compared with identicalplacebo tablets (n = 98), taken from 20 weeks.

Interventions

Gestational hypertension (SBP > 140 mmHg and DBP > 90 mmHg, twice 6 hours apart)and pre-eclampsia (hypertension + proteinuria =/> 0.3 g/24 hours).

Outcomes

Nagpur, India.Notes


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S-Ramos 1994Study

Double-blind placebo-controlled trial. Randomisation by computer-generated list.Outcome data entered before breaking the code. 4/33 allocated calcium lost to followup.

Methods

Normotensive nulliparas; positive roll-over test (281/1065) and positive angiotensin IIinfusion test at 20-24 weeks' gestation (67/281).Exclusion criteria: factors increasing the risk of gestational hypertension, including renaldisease, collagen vascular disease, diabetes mellitus, chronic hypertension, multifetalpregnancy.

Participants

Calcium supplementation with 2 g per day elemental calcium as 500 mg calciumcarbonate tablets, versus identical placebo tablets. Compliance checked with electronicpillboxes. Compliance was 79% vs 81%.

Interventions

Gestational hypertension (BP at least 140/90 mmHg on 2 occasions 4-6 hours apart,on bedrest in hospital); pre-eclampsia (gestational hypertension + proteinuria: 1+ or300 mg/24 hours); severe pre-eclampsia (pre-eclampsia plus one of BP at least 160mmHg systolic or 110 mmHg diastolic; proteinuria at least 5 g/24 hours; oliguria < 400ml per day; elevated liver enzymes; thrombocytopenia < 100,000/microlitre; pulmonaryoedema; severe epigastric pain).Birthweight (calcium 3245 (SD 414) vs placebo 3035 (542) g); mean gestational ages(35.6 vs 34.4 weeks); 5 minute Apgar < 7 (1/29 vs 1/34); cord arterial pH (7.25 (0.07)vs 7.20 (0.07)); fetal growth impairment (2/29 vs 4/34).

Outcomes

Jacksonville, Florida, USA. University hospital serving low-income population.Notes


Villar 1987Study

Double-blind, randomised controlled trial. Random numbers in closed envelopes.Methods

Inclusion criteria: nulliparous or primiparous; known menstrual dates; age 18-30 years;singleton pregnancy; negative roll-over test.Exclusion criteria: underlying medical disorders.Mean calcium intake at 26 weeks was; calcium group: 1129 (SD 736) and placebogroup 914 (478).

Participants

Calcium carbonate 1.5 g (500 mg tablets) from 26 weeks' gestation vs placebo tablets.Women at John Hopkins Hospital also received vitamin preparations containing 200mg calcium and 100 mg magnesium per day.

Interventions

Weight gain in last trimester of pregnancy; BP increase; gestational hypertension.Outcomes

Recruitment 1983-1985. 34 black women from John Hopkins Hospital, Baltimore, USA,18 white women from Rosario, Argentina.

Notes


Villar 1990Study

Double-blind, randomised trial. Allocation by opaque envelopes, ordered by acomputer-generated list of random numbers.

Methods

Pregnant women 17 years or younger; no underlying medical disorders; most werenulliparous with known last menstrual period and singleton pregnancy.

Participants

2 g elemental calcium as 500 mg calcium carbonate tablets, vs placebo tablets. Allwomen were prescribed prenatal vitamin tablets containing 200 mg calcium and 100mg magnesium per day.

Interventions

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Preterm labour; preterm delivery (< 37 weeks); delivery 30-37 weeks; idiopathicprematurity; spontaneous prematurity; low birthweight (< 2500 g); postdates > 42 weeks(calcium 7.4 vs placebo 5.3%); impaired fetal growth (3.2 vs 3.2%); premature ruptureof membranes (2.1 vs 1.0%); Apgar score < 8 at 5 minutes (4.4 vs 10.5%).

Outcomes

John Hopkins Hospital, Baltimore, 1985-1988.Notes

D - Not usedAllocation concealment

WHO 2006Study

Double-blind, randomised trial. Randomisation stratified by centre, with computergenerated blocks of 6-8. Allocation by consecutively numbered treatment packscontaining calcium tablets or identical placebo.Treatment packs were prepared centrally.

Methods

Populations with median daily calcium intake < 600 mg; Primiparous women less than20 weeks pregnant. Exclusion criteria: renal disease or urolithiasis; parathyroid disease;blood pressure > 140 mmHg systolic or > 90 mmHg diastolic; history of hypertension;antihypertensive therapy; diuretic, digoxin, phenytoin or tetracycline treatment.

Participants

Chewable calcium carbonate tablets with 500 mg elemental calcium, 3 daily, or identicalplacebo, from enrolment till delivery.

Interventions

Primary outcomes: preeclampsia (blood pressure diastolic 90 mmHg or more, or systolic140 mmHg or more, plus proteinuria 2+ on dipsticks or 300 mg per day; preterm birth(< 37 weeks). Secondary outcomes: severe pre-eclampsia (diastolic 110 mmHg ormore or systolic 160 mmHg or more); early onset pre-eclampsia (< 32 weeks), pregnancyinduced hypertension; eclampsia; placental abruption; birthweight < 2500 g; spontaneouspreterm delivery; medically indicated preterm delivery; admission to neonatal ICU for> 2 days; fetal, neonatal and perinatal mortality (before discharge from hospital).

Outcomes

Multicentre trial in Argentina, Egypt, India, Peru, South Africa and Vietnam.14,362 women screened, 8325 randomised. Exclusions: 6 calcium (4 not pregnant, 2lost before treatment started) and 7 placebo (5 not pregnant, 2 lost before treatmentstarted). Loss to follow up: 143 and 155 in calcium and placebo group respectively(some data available on women not followed up to delivery). Treatment compliance84.5% and 86.2% respectively. Baseline characteristics well matched.

Notes


Notas:BP: blood pressureCI: confidence intervalDBP: diastolic blood pressureRR: relative riskSBP: systolic blood pressureSD: standard deviationSEM: standard errorof the meanvs: versus

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

The method of allocation is not clear from the abstract.Almirante 1998

Excluded pending full report of results. Inadequate data in abstracts for inclusion.August 2002

N = 36. No clinically important outcomes presented in format suitable for inclusion in thisreview.Participants: healthy, 20-35 years, singleton pregnancy.Intervention: calcium 1 g (n = 11), calcium 2 g (n = 11) or placebo (n = 14).Outcomes: DBP 20-24 weeks, and in the third trimester.Study design: randomised, no further information.

Belizan 1983

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N = 23. After randomisation, 5/23 (22%) were excluded.Participants: 18-35 years. Excluded if BP > 140/90 mmHg at 24 weeks; smokers; illicit druguse; multiple pregnancy; cardiovascular renal or endocrine disease; hypertension in previouspregnancy; calcium supplementation > 200-250 mg elemental calcium.Intervention: oral calcium carbonate 1.5 g/day for 6 weeks from 28-31 weeks, or placebotablets. All had 200-250 mg calcium in standard prenatal vitamin-mineral preparations.Outcomes: gestational hypertension (BP at least 140.90 mmHg on 2 occasions, 6 hoursapart); pre-eclampsia (gestational hypertension plus at least 1+ proteinuria)Study design: randomised trial. Randomisation schedule in balanced blocks of 10.

Boggess 1997

Excluded pending publication of full report. No relevant clinical outcomes reported in theabstract. No difference found in blood lead levels between women receiving calcium 1000mg daily from 13-19 weeks (n = 24) or placebo (n = 26).

Chames 2002

Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital. Three studies reported, but due to seriousuncertainty about the method of randomisation in these studies, all have been excluded fromthis review.Study 1: calcium 120 mg vs 480 mg vs no calcium.Study 2: calcium 1 g vs 2 g vs no calcium.Study 3: calcium 2 g vs no calcium.

Cong 1995

Excluded as allocation was by alternation, not random. 14 women received calciumsupplementation and 11 received placebo. No women developed hypertension orpre-eclampsia. The production of 6-keto-prostaglandin F1alpha by umbilical arteries wassimilar between groups.

Felix 1991

Excluded because the intervention was a combination of calcium and linoleic acid.Herrera 1998

N = 94. Not a randomised trial.Interventions: calcium L-aspartate 600 mg/day from 20 weeks to delivery (n = 22) vs nosupplementation (n = 72).Outcomes: pregnancy-induced hypertension.

Kawasaki 1985

Excluded because no clinically relevant outcomes reported, placebo not used, and participantsnot followed till delivery. Normotensive (n = 30 and hypertensive (BP 140/85 mmHg or more,n = 20) nulliparous women "randomly allocated" to receive calcium 1 gram from about 12weeks to 32 weeks, or a control group. Follow up continued to 36 weeks. Mean diastolicblood pressure reduced in the hypertensive group receiving calcium.

Knight 1992

Planned trial of calcium versus placebo in women with a positive roll-over test at 28-32 weeks.Trial apparently cancelled.

Lavin 1986

N = 400. The method for allocating women to the two groups was not clear from the report.Additional information obtained from the first author indicated that alternate allocation wasused.Interventions: calcium 375 mg per day plus vitamin D 1200 IU per day from 20-24 weeksonward, and no supplementation.Outcomes: 'toxaemia'.

Marya 1987

N = 170. No placebo.Participants: normotensive at 24 weeks' pregnancy.Interventions: calcium 2 g/day from 24 weeks to delivery.Outcomes: pregnancy induced hypertension, pre-eclampsia.Study design: "randomised, single-blinded trial".

Montanaro 1990

Excluded pending publication of full report. Abstract does not include outcomes specified forthis review. Mean blood pressure was reduced in adolescents receiving calciumsupplementation 1000 mg daily (n = 62) compared with placebo (n = 62). Not clear whetherparticipants in this report include participants from Prada 2002.

Prada 2001

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Excluded pending publication of full report. Abstract does not include outcomes specified forthis review. Mean blood pressure was similar in adolescents and women with twin pregnancyreceiving calcium supplementation 1000 mg daily (n = 94) compared with placebo (n = 93).Not clear whether participants in this report include participants from Prada 2001.

Prada 2002

N = 273. Allocation was by strict rotation, a quasi-randomised trial. Supplementation with <1 g/day.

Raman 1978

N = 255. Presented as abstract only. No clinical data available.Interventions: calcium 2 g/day vs placebo, after 20 weeks of pregnancy.Study design: 'randomised clinical trial'.

Repke 1989

Excluded because: (1) randomisation performed "using five unsealed envelopes"; unequalgroup numbers suggested that 'something went wrong with the randomisation process'; (2)no placebo used; (3) initial calcium dose 600 mg per day (1200 mg per day after 32 weeks);(4) 10% loss to follow up.Hypertension alone occurred in 21/144 women who received calcium compared with 18/75controls; pre-eclampsia in 8/144 vs 7/75 respectively.

Rogers 1999

N = 75. Excluded because calcium used for treatment of women with pre-eclampsia ratherthan prevention.Participants: nulliparous, gestation 24-36 weeks; mild pre-eclampsia (BP 140/90-160/100,proteinuria at least 300 mg/day).Interventions: calcium 2 g/day elemental calcium (four tablets of calcium carbonate 1250mg), versus matching placebo.Outcomes: initial and last BP and biochemical markers; preterm delivery; caesarean section;severe pre-eclampsia; gestation at delivery; birthweight; Apgar < 7 at 1 minute and 5 minutes;cord arterial pH < 7.16; fetal growth restriction; perinatal death.Study design: double-blind, placebo-controlled study using a computer-generated randomnumber list.

S-Ramos 1995

N = 152. Not a randomised trial.Interventions: calcium 1 g/day from 20 weeks vs no calcium.Outcomes: pre-eclampsia, gestational hypertension.

Suzuki 1996

Inclusion citeria not met: not placebo-controlled, calcium dose < 1 g. Three-way comparisonbetween calcium 500 mg, low-dose aspirin and no treatment. Pre-eclampsia diagnosed in13/330, 15/330 and 33/330 respectively.

Taherian 2002

Study of treatment of gestational hypertension, not prevention, using the drug dobesilatecalcium, not calcium supplementation.

Tamas 1997

No placebo used. 120 consecutive nulliparous women less than 20 weeks pregnant "randomlyassigned" to receive 2 g elemental calcium daily, or no treatment. Analysis restricted to 100women who "completed the protocol". Mild pre-eclampsia occurred in 9/50 vs 6/50 and severepre-eclampsia in 0/50 vs 2/50 study vs control groups respectively.

Wanchu 2001

Notas:BP: blood pressure DBP: diastolic blood pressureIU: international unitvs: versus

Characteristics of ongoing studies

Mahomed 1998Study

Calcium supplementation for the prevention of pregnancy induced hypertension and pretermlabour in twin pregnancies: a randomised controlled trial.

Trial name or title

Women with twin pregnancy.Participants

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Characteristics of ongoing studies

Calcium solution (1 g elemental calcium per 5 ml).Interventions

Pregnancy-induced hypertension, preterm labour, perinatal mortality and short-term morbidity,maternal morbidity.

Outcomes

Not stated.Starting date

Prof K Mahomed.Contact information

Sample size 400 per group.

CARÁTULA

Suplementos de calcio durante el embarazo para la prevención de lostrastornos hipertensivos y problemas relacionados

Titulo

Hofmeyr GJ, Atallah AN, Duley LAutor(es)

Lelia Duley preparó la revisión original en la Oxford Database of Perinatal Trials.Alvaro Atallah y Justus Hofmeyr preparó el protocolo para la revisión Cochraneactual.Justus Hofmeyr preparó el análisis de datos y es el responsable principal demantener la revisión, con aportes de Lelia Duley y Alvaro Atallah.

Contribución de los autores

1998/2Número de protocolo publicadoinicialmente

1998/3Número de revisión publicadainicialmente

La información no está disponibleFecha de la modificación másreciente"

02 marzo 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

Marzo 2006Se agregó un ensayo grande de suplementos de calcio encomunidades con ingesta baja de calcio dietético (WHO 2006).

Cambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

28 febrero 2006Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 21



Prof G Justus HofmeyrDirector/Hon. Professor, Effective Care Research UnitUniversity of the Witwatersrand, University of Fort Hare, Eastern CapeDepartment of HealthFrere and Cecilia Makiwane HospitalsPrivate Bag X 9047East London5200Eastern CapeSOUTH AFRICATélefono: +27 43 7092483E-mail: [email protected]: +27 43 7092483

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HM-PREGCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.70 [0.57, 0.86]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

149461101 Hipertensión (con o sinproteinuria)


152061202 Preeclampsia

0.80 [0.65, 0.97]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

9732403 Muerte materna/morbilidadgrave


14309504 Desprendimiento placentario


14710705 Cesárea


8312106 Proteinuria (gestacional sinproteinuria


8302107 Preeclampsia grave


12901208 Eclampsia


12901209 Síndrome HELLP


8312110 Ingreso a la UCI


8312111 Muerte materna

Página 22



01 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial


147511013 Parto prematuro


14359814 Peso al nacer < 2500 g


13091315 Neonato pequeño para la edadgestacional tal como lo definieronlos autores del ensayo


13406416 Ingreso a la unidad decuidados intensivos neonatales


151411018 Nacimiento de mortinatos omuerte antes del alta hospitalaria


514121 Presión arterial sistólica en lainfancia > percentilo 95


514122 Presión arterial diastólica en lainfancia > percentilo 95

02 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el riesgo de hipertensión


Nº deestudios

Resultado











03 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el tamaño de la muestra delestudio


Nº deestudios

Resultado











Página 23



04 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial y eltamaño de la muestra del estudio


Nº deestudios

Resultado



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial

01.01 Hipertensión (con o sin proteinuria)

Página 24



01.02 Preeclampsia

Página 25



01.03 Muerte materna/morbilidad grave

01.04 Desprendimiento placentario

Página 26



01.05 Cesárea

01.06 Proteinuria (gestacional sin proteinuria

Página 27



01.07 Preeclampsia grave

01.08 Eclampsia

Página 28



01.09 Síndrome HELLP

01.10 Ingreso a la UCI

Página 29



01.11 Muerte materna

01.13 Parto prematuro

Página 30



01.14 Peso al nacer < 2500 g

01.15 Neonato pequeño para la edad gestacional tal como lo definieron los autores del ensayo

Página 31



01.16 Ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales

Página 32



01.18 Nacimiento de mortinatos o muerte antes del alta hospitalaria

01.21 Presión arterial sistólica en la infancia > percentilo 95

Página 33



01.22 Presión arterial diastólica en la infancia > percentilo 95

Página 34



Fig. 02 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el riesgo de hipertensión


Página 35



02.02 Preeclampsia

Página 36




Página 37




Página 38




Página 39



Fig. 03 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el tamaño de la muestra delestudio


Página 40



03.02 Preeclampsia

Página 41




Página 42




Página 43




Página 44



Fig. 04 Administración habitual de suplementos de calcio en el embarazo según el calcio dietético inicial yel tamaño de la muestra del estudio

04.02 Preeclampsia

Página 45



SUPLEMENTO DE CALCIO

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