Í N D I C E

INTRODUCCIÓN 31. CONSERVANTES E INFLAMACIÓN

DE LA SUPERFICIE OCULAR 41.1 Inflamación y película lagrimal 51.2 Los marcadores de inflamación

relacionados con los conservantes 71.3 Consecuencias de la reacción

inflamatoria 101.4 Toxicidad corneal grave:

casos clínicos 142. CONSERVANTES Y COMPLICACIONES

DE TRATAMIENTOS CRÓNICOS 162.1 Conservantes y complicaciones

de la cirugía del glaucoma 162.2 Conservantes y cataratas 182.3 Cicatrización conjuntival y

pseudopenfigoide 19CONCLUSIÓN 21

Bibliografía 22

En 10 años, los colirios sin conservantes han prolifera-do en todo el mundo y Laboratorios Thea ha sido pio-nero en este campo.Con motivo de los 10 años de Laboratorios Thea, soli-citamos al profesor Christophe BAUDOUIN, cuyostrabajos sobre la superficie ocular gozan de autoridad,que realizara una síntesis de los estudios experimenta-les, clínicos y epidemiológicos publicados en la litera-tura científica internacional.Tengo el placer de presentarles el primer volumensobre los elementos de presunción.A este volumen le seguirán dos volúmenes sobre prue-bas experimentales y clínicas.Les deseo una lectura productiva.

Henri CHIBRET

Motor de Innovación

Nº: 12

Pr. Christophe BaudouinCentre Hospitalier Nationald’Ofhtalmologie des XV-XX

INTRODUCCIÓNSegún las normativas farmacéuticas, un coliriodebe responder a criterios de estabilidad, tole-rancia, actividad y esterilidad. Para cumplir esteúltimo criterio, los colirios multidosis contienenun agente antimicrobiano compatible con losdemás componentes del colirio: el conservante.

Aunque los colirios suelen tolerarse bien, espe-cialmente cuando se utilizan a corto plazo, no esraro que en algunas circunstancias haya pacien-tes que se quejen de picores, quemazón, sensa-ciones de malestar, irritaciones o sequedadocular. En algunos casos más raros, puede pro-ducirse conjuntivitis o afección corneal, espe-cialmente en tratamientos crónicos o instilacio-nes repetidas de distintos colirios.

Estos efectos no siempre se pueden atribuir alprincipio activo presente en el colirio. En cam-bio, la toxicidad de los conservantes está bien do-cumentada, sobre todo con experimentos in vitroo en animales. Los derivados del mercurio se aso-cian generalmente a reacciones alérgicas retarda-das, lo que limita su uso; los amonios cua-ternarios, en especial el cloruro de benzalconio,son los conservantes más utilizados, aunque tam-bién son los más tóxicos para la superficie ocular,incluso a una concentración baja. Estos conser-vantes poseen propiedades detergentes; de hecho,las moléculas de amonio cuaternario pueden in-corporarse fácilmente a las membranas de las cé-lulas epiteliales mediante sus cadenas lipófilas ycrear aberturas para las sustancias acuosas o ióni-cas en el espacio intracelular. También puedenromper las zonas de adherencia entre las célulasepiteliales, abriendo así un paso para las sustan-cias acuosas o iónicas [17].

Son responsables de una alteración de la pelí-cula lagrimal que provoca sequedad y moles-tias para el paciente.

Desde hace algunos años, se han publicado nu-merosas observaciones y estudios clínicos queindican una fuerte implicación de los conser-vantes (el benzalconio en primer lugar) en latoxicidad tópica de los colirios, sobre todocuando se utilizan a largo plazo.

3

CH2

CH3

CH3

N+ R Cl–

R = C8H17 a C18H37

C14H29 N+ CH3Br–

CH3

CH3

Amonios cuaternarios

Cloruro de benzalconio

Cetrimida

O

C

S

OH

Hg C2H5

Hg O C

O

CH3

Derivados del mercurio

Tiomersal

Hg O N

O

ONitrato de fenilmercurio

Acetato de fenilmercurio

Este trabajo presenta un resumen de los datos sobre la toxicidad de los colirios con conser-vantes y sobre el papel del conservante en esta toxicidad. En primer lugar, se tratarán distin-tos estudios bastante sorprendentes que lanzan sospechas sobre la implicación de los conser-vantes en la alteración de las estructuras oculares (conjuntiva, córnea, cristalino). Asimismo,también se describirán los mecanismos implicados en esta toxicidad (la reacción inmu-noinflamatoria, la fibrosis subepitelial subyacente y la alteración de la película lagrimal).

ELEMENTOS DE PRESUNCIÓNEl uso prolongado de colirios con conservantes puede provocar reacciones alérgicas o infla-matorias, inmediatas o retardadas, frecuentemente benignas: picor tras la instilación, pru-rito, sensación de cuerpo extraño, hiperemia conjuntival, disminución del tiempo de rup-tura de la película lagrimal, queratitis punteada superficial, principalmente inferior, res-pecto al flujo lagrimal. Su función se ha relacionado con reacciones más graves, que puedendar lugar a lesiones intraoculares: fibrosis conjuntival crónica (pseudopenfigoide), altera-ciones trabeculares, cataratas, edema macular cistoide, trabeculectomías fallidas.

4

Desestabilización de la películalagrimal

1.CONSERVANTES E INFLAMACIÓNDE LA SUPERFICIE OCULAR

La toxicidad de los colirios con conservantes puede traducirse en una alteración de la pelí-cula lagrimal, una lesión del epitelio córneo-conjuntival y un aumento de la permeabili-dad epitelial [30]. Más profundamente, se observa una reacción inflamatoria crónica y unafibrosis subconjuntival que también pueden encontrarse a la altura de la trabécula enpacientes tratados a largo plazo con asociaciones de colirios antiglaucomatosos [5].

Todo hace pensar que el desarrollo de la reacción inflamatoria infraclínica genera la fibrosissubyacente, las lesiones de las células epiteliales y la sequedad ocular. La inflamación consti-tuye el mecanismo común de las complicaciones oculares inducidas por los colirios [30].

La ausencia de un efecto específico del principio activo, la relación con la duración deltratamiento y la fuerte correlación con el número de colirios utilizados, notificadas enalgunos estudios, conforman la implicación de los conservantes, presentes en la mayo-ría de colirios. Esto es tan verosímil como que estos conservantes poseen efectos citotóxi-cos descritos ampliamente in vitro o en animales [17].

1.1. Inflamación y película lagrimalLa película lagrimal ejerce una función protectora y nutritiva esencial para una buena tro-ficidad de la superficie ocular. La ruptura de su componente lipídico, la disminución desu estabilidad y su solubilización son los primeros efectos indeseables producidos por loscolirios que contienen un conservante, especialmente el amonio cuaternario.

Este efecto detergente puede generar una mayor evaporación de las lágrimas y sequedadlagrimal, de lo que a menudo se quejan los pacientes, y puede dar lugar a un posible sín-drome seco.

La alteración de la película lagrimal está estrechamente relacionada con los mecanismos detoxicidad originados por los colirios con conservantes, particularmente una reacción infla-matoria conjuntival y una metaplasia epitelial [30] que alteran las células mucosas y lasmucinas transmembranales.

La alteración cualitativa de la película lagrimal fue sugerida por Garcher et al. [21], quie-nes notificaron una modificación de la estructura de las cadenas mucosas en pacientes quepresentaban glaucoma tratado con un betabloqueante con conservantes.

La pérdida de células mucosas y la modificación de la calidad de la película lagrimal seasociarían al desarrollo de la fibrosis subconjuntival producida por los colirios con con-servantes [30]. Se observó una disminución de aproximadamente el 50% de la densidadde estas células en las biopsias realizadas en pacientes glaucomatosos tratados a largoplazo [37]. Basándose en la impresión conjuntival, Yalvaç et al. [42] notificaron una dis-minución superior al 60 % de la densidad de las células mucosas en pacientes tratados alargo plazo con monoterapia (timolol) o biterapia (timolol/dipivefrina), en comparacióncon sujetos sanos sin ninguna anomalía ocular.

Yalvaç et al. [42] también notificaron una disminución significativa de la prueba deSchirmer y una reducción del tiempo de ruptura de la película lagrimal en pacientes quepresentaban glaucoma primitivo de ángulo abierto en comparación con sujetos de controlsin ninguna afección ocular (Tabla 1).

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Tabla 1. Alteración de la película lagrimal en pacientes glaucomatosos tratados con monoterapia (timolol) o biterapia (timolol + dipivefrina) frente a sujetos sin anomalía ocular no tratados

Medias (+/- desviación estándar)Tiempo de ruptura de

Prueba de Schirmer (mm)* la película lagrimal* (s)Sujetos de control (n = 20) 12,70 (2,21) 14,40 (2,67)Monoterapia (n = 20) 10,40 (1,58) 8,00 (1,89)Biterapia (n = 20) 8,20 (1,55) 6,90 (1,97)

* Análisis de varianza, p < 0,001. Según Yalvaç et al. [42]

Nuzzi et al. [35] confirmaron la alteración de la superficie ocular debido a colirios anti-glaucomatosos e indicaron que la duración del tratamiento está relacionada con la gra-vedad de la reducción de la secreción lagrimal. Esta reducción observada en la monote-rapia con timolol se ve aumentada en caso de asociación con pilocarpina. La alteraciónafecta al mismo tiempo a los niveles de secreción basales y reflejos.

La sospecha de los conservantes, en especial los amonios cuaternarios, se explica por laspropiedades detergentes de estos compuestos [17], que pueden incorporarse fácilmente enla película lagrimal y reducir su estabilidad. La instilación de una gota de cloruro de ben-zalconio (0,01%) en voluntarios sanos produce una reducción del 50% del tiempo de rup-tura de la película lagrimal [41].

Nuzzi et al. [35] demostraron que el cloruro de benzalconio instilado durante tres mesesen sujetos de control sin ninguna afección ocular podría producir alteraciones lagrima-les y conjuntivales de igual intensidad que las observadas en pacientes que presentabanglaucoma primitivo de ángulo abierto tratados a largo plazo con monoterapia (timolol)o biterapia (timolol y pilocarpina).

En un estudio cruzado aleatorizado en pacientes glaucomatosos, Costagliola et al. [18] des-tacan que latanoprost al 0,005% (1 gota al día durante dos semanas) con una concentra-ción doble de cloruro de benzalconio (0,02%) generó modificaciones conjuntivales y unadisminución de la calidad de la película lagrimal (prueba de Ferning) más importantes quetimolol al 0,5% instilado dos veces al día durante dos semanas y con una concentraciónmenor de cloruro de benzalconio (0,01%).

Strempel [38] también señala que el colirio betabloqueante menos tóxico respecto al tiempode ruptura de la película lagrimal, determinado 20 minutos después de la instilación en volun-tarios sanos, es el que posee la concentración de cloruro de benzalconio más baja (0,004%).

Recordatorio:Los conservantes disminuyen la estabilidad de la película lagrimal:- debido a su efecto detergente en la capa lipídica- debido a la destrucción de las células mucosas.La alteración de la película lagrimal genera una mayor evaporación de las lágri-mas y sequedad ocular.Los efectos de los conservantes en la película lagrimal están estrechamente rela-cionados con la aparición de inflamación y metaplasia conjuntival.

6

tratadosno tratados

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

** **

*

**

Macrófagos Linfocitos Fibroblastos Mastocitos

Densidad celular(número de células por 14 campos)

*p < 0,05**p < 0,001

Figura 1. Comparación de la densidad de las células inflamatorias en la sustanciapropia de la conjuntiva de pacientes glaucomatosos no tratados (cirugía primaria)o tratados con una asociación de colirios con conservantes

1.2. Los marcadores de inflamaciónrelacionados con los conservantes

En pacientes tratados a largo plazo con antiglaucomatosos con conservantes se notificóinfiltración de células inmunocompetentes (células de Langerhans, macrófagos, linfocitos)en las capas más superficiales del epitelio [7, 13].

Sherwood et al. [37] notificaron un aumento significativo, de un factor 3 a 4, de la den-sidad de los linfocitos y macrófagos en la conjuntiva (Figura 1) y las capas de la cápsulade Tenon en pacientes tratados a largo plazo con una asociación de diferentes colirios anti-glaucomatosos.

La reacción inflamatoria es más pronunciada cuando el tratamiento es prolongado ocuando se asocian varios colirios antiglaucomatosos [1]. Asimismo, también se obser-va un aumento significativo del número de mastocitos; estas células pueden interveniren las reacciones inflamatorias, en la reparación tisular y en el control del flujo sanguí-neo local [30]. La reacción inmunoinflamatoria se demostró principalmente por laexpresión de los antígenos HLA-DR, indispensables para la reacción inmunitariacelular [8].

Más recientemente, Baudouin et al. [5] estudiaron la expresión de marcadores inmuni-tarios de la inflamación. Basándose en las biopsias de la conjuntiva de pacientes tratadosa largo plazo con antiglaucomatosos en monoterapia (30 pacientes) o multiterapia (6pacientes), estos autores observaron una discreta expresión de linfocitos auxiliares (CD4)y linfocitos B (CD22) en el estroma conjuntival, a una concentración comparable a laregistrada en cinco pacientes que no se habían tratado nunca. Pero sobre todo, los mar-cadores inmunocitológicos mostraron un aumento significativo de la expresión de antí-genos HLA-DR, moléculas de adhesión, especialmente ICAM-3, así como integrinas β2(CD11a y CD11b) y CD45RO (fosfatasa membranosa expresada por las células inmu-nitarias) en la sustancia propia de pacientes tratados en monoterapia o pluriterapia, encomparación con pacientes no tratados nunca.

Baudouin et al. [3, 4] también detectaron una expresión anómala de antígenos HLA-DRy CD23 (receptor IgE de baja afinidad) en la superficie de las células epiteliales según laimpresión conjuntival de pacientes tratados con antiglaucomatosos desde hacía al menosseis meses y que no presentaban ninguna lesión córneo-conjuntival. Esta reacción infra-clínica se observó en aproximadamente un 50% de los pacientes tratados con uno ovarios colirios que contienen con cloruro de benzalconio (Tabla 2). En comparación, nose pudo detectar ningún marcador en la impresión conjuntival de los sujetos normales ocon hipertonía no tratada.

Este resultado fue confirmado recientemente por otro equipo [19] que observó una sobre-expresión de las moléculas HLA-DR en la superficie de los linfocitos T en pacientes trata-dos a largo plazo con colirios antiglaucomatosos en monoterapia y sin ningún signo deinflamación clínica.

Otro estudio [8] demostró que el grado de sobreexpresión de los antígenos HLA-DR enla superficie de las células epiteliales fue más importante en pacientes que recibían una aso-ciación de colirios con conservantes. En cambio, la expresión de las moléculas HLA-DR

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no aumentó de forma estadísticamente significativa en pacientes que recibían un beta-bloqueante sin conservantes con respecto a sujetos sanos sin problemas oculares, lo queindica directamente la función del conservante en la infiltración inflamatoria. La presen-cia de IL-6 e IL-8 en las células epiteliales conjuntivales que expresan los antígenos HLA-DR destaca la función proinflamatoria de estas células.

8

Tabla 2. Expresión de los antígenos de membrana HLA-DR y CD23 según la impresión conjuntival de pacientes glaucomatosos sometidos a un tratamiento a largo plazo en monoterapia o biterapia (colirios de betabloqueante, pilocarpinao dipivefrina con conservantes).

Número de impresiones % medio de células reactivaspositivas (+/- desviación estándar)

HLA-DR CD23 HLA-DR CD23

Pacientes tratados43/88 26/68

70 (28) 52 (28)(49%) (38%)Pacientes no tratados 0/19 0/19Pacientes sin

0/30 0,29anomalía ocular

* Porcentajes calculados para las citologías positivas, desviación estándar. Según Baudouin et al. [3]

Recordatorio:El conservante en la superficie ocular induce a una infiltración de la conjunti-va por parte de las células inflamatorias (linfocitos y macrófagos).La reacción inmunoinflamatoria es más pronunciada cuando la administraciónde colirios con conservantes es prolongada o cuando el número de dichos coli-rios es elevado.Los pacientes tratados con colirios sin conservantes no presentan inflamación.

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Paciente no tratado: número muy reducido

Monoterapia prologanda: infiltrado inflamatorio moderado

Multiterapia: gran número de células inmunitarias

Las células que expresan los marcadores de la inflamaciónaparecen de color verde

Impresión conjuntival mediante microscopía confocal

A

B

C

D

E

F

Paciente no tratado, numerosas células mucosas

Monoterapia prolongada: rarefacción de las células mucosas

Multiterapia: metaplasia condesaparición de células mucosas

Las células mucosas corresponden a las manchas oscuras

1.3. Consecuencias de la reacción inflamatoriaAlteración del epitelio conjuntival

La impresión conjuntival de pacientes tratados a largo plazo con antiglaucomatosos pre-senta unas características bien determinadas (Tabla 3) [30]. Los estratos conjuntivalesdesorganizados, la pérdida de cohesión tisular, la modificación de la morfología de lascélulas epiteliales, la queratinización y la pérdida de células mucosas son signos de meta-plasia celular.

10

Tabla 3. Modificaciones histopatológicas producidas por antiglaucomatosos con conservantes

Reducción del número de células mucosas (células caliciformes)Queratinización epitelialMetaplasia escamosaPérdida de microvellosidadesAumento del número de desmosomasDistrofia bullosa del epitelioAumento del número de fibroblastos subepitelialesFibrosis subepitelialReducción de los espacios intravascularesAumento de linfocitos y plasmocitos subepitelialesEngrosamiento de la membrana basalInmunomarcaje de inmunoglobulinas en la membrana basal (en la mayoría de casos)

*Según Liesegang [30]

Control(n=19)

PalpebralBulbar

1,8

1,6

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

*p = 0,05**p = 0,001

*

*

Betabloqueante(n=13)

Betabloqueante +simpaticomimético

(n=10)

*

**

Betabloqueante +pilocarpina

(n=22)

*

**

Tratamientomáximo

(n=8)

Grado demetaplasia

Figura 2. Grado de metaplasia conjuntival bulbar y palpebral en pacientes glaucomatosos no tratados (control) y pacientes tratados con colirios con conservantes

Estos pacientes presentan una metaplasia del epitelio conjuntival en comparación conpacientes glaucomatosos no tratados [10] (Figura 2) o con sujetos de control sin ningunaanomalía ocular [42]. La metaplasia epitelial se observa en las conjuntivas palpebrales ybulbares [10].

Las modificaciones histomorfológicas del epitelio pueden aparecer rápidamente al cabode dos semanas del inicio de un tratamiento antiglaucomatoso [18].

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Control Cloruro de benzalconio al 0,01%

Turaçli et al. no encontraron ninguna relación entre el grado de la metaplasia y la dura-ción del tratamiento antiglaucomatoso en pacientes tratados durante más de 3 meses [40].En cambio, varios estudios han establecido claramente una asociación entre el número decolirios antiglaucomatosos utilizados y el grado de la metaplasia epitelial [10, 35].

En un estudio reciente, Baudouin et al. [2] observaron una relación entre el grado de in-flamación infraclínica determinado mediante la expresión de antígenos HLA-DR y laapoptosis de células epiteliales de la conjuntiva de pacientes glaucomatosos. Estos autoresdemostraron que un marcador celular específico de la apoptosis (APO 2.7) era muy dé-bilmente expresado por las células epiteliales de la conjuntiva en sujetos normales, media-namente expresado (10-30% de las células) en pacientes glaucomatosos no tratados y alta-mente expresado por casi todas las células de pacientes tratados.

La pérdida de células mucosas es el primer signo de la metaplasia escamosa y vieneseguido de un aumento de la estratificación celular y, posteriormente, de la querati-nización [30]. Los pacientes tratados a largo plazo con colirios antiglaucomatosos sue-len presentar una disminución significativa de las células mucosas en comparación conlos pacientes glaucomatosos no tratados [37] o los sujetos sanos sin ninguna anomalíaocular [42].

Los conservantes, especialmente el cloruro de benzalconio, son muy sospechosos de pro-vocar o mantener las modificaciones morfológicas epiteliales observadas durante el uso delos colirios antiglaucomatosos.

En sujetos sanos sin problemas oculares, que recibieron instilaciones de cloruro de ben-zalconio (dos veces al día) durante tres meses, el grado de metaplasia es comparable al

Presencia de fenómenos de apoptosisinducidos por el cloruro debenzalconio (cultivo de célulasconjuntivales)

de los pacientes tratados a largo plazo con antiglaucomatosos y superior al de los suje-tos de control [35].

En un estudio cruzado aleatorizado, Costagliola [18] señala que las modificaciones mor-fológicas de la impresión conjuntival producida por la instilación de timolol con conser-vante (2 veces al día) durante 2 semanas fueron inferiores a las alteraciones producidas porla instilación de latanoprost (1 vez al día) con el conservante cloruro de benzalconio a unaconcentración doble (0,02%).

Recordatorio:El conservante provoca una alteración del epitelio conjuntival. La pérdida decélulas mucosas es el primer signo de metaplasia escamosa.La aparición de estas modificaciones histopatológicas es rápida, dos semanasdespués de iniciar el tratamiento con un colirio con conservantes.

Fibrosis subepitelial

También se ha documentado el desarrollo de una fibrosis subconjuntival progresiva enausencia de signos clínicos de intolerancia, y es bastante frecuente en pacientes tratadoscon colirios antiglaucomatosos a largo plazo [36]. La infiltración de células inflamatoriasobservada en estos pacientes se asocia generalmente a un aumento significativo de ladensidad de fibroblastos en la sustancia propia subepitelial [5, 37]. Baudouin et al. [5]analizaron mediante inmunohistoquímica las biopsias conjuntivales y trabeculares depacientes tratados con colirios antiglaucomatosos con o sin conservantes, y demostraronun aumento significativo de la expresión de marcadores fibroblásticos e inflamatorios, máspronunciado en los pacientes multitratados (Tabla 4).

No se halló ninguna correlación con la duración del tratamiento. Los marcadores fibro-blásticos también registraban un aumento en las biopsias de la trabécula (Tabla 5), sobretodo en los pacientes multitratados.

Este resultado indica que la toxicidad de los colirios observada en el epitelio conjuntivalpodría manifestarse en zonas oculares más profundas.

12

13

Tabla 4. Histopatología de la conjuntiva de pacientes glaucomatosos no tratados(cirugía primaria), tratados a largo plazo en monoterapia o multitratados con colirios (betabloqueante, policarpina o simpaticomimético) que contienen un conservante

Pacientes Pacientes en Pacientesno tratados monoterapia multitratados

n = 5 n = 30 n = 26Normal 4/5 (80%) 11/30 (36,6%) 2/26 (7,7%)Inflamatoria 0/5 (0%) 16/30 (53,3%) 22/26 (84,6%)Fibrosis 1/5 (20%) 3/30 (10%) 2/26 (7,7%)Patológica 1/5 (20%) 19/30 (63,3%) 24/26 (92,3%)

La evaluación de la inflamación y de la fibrosis se basó en el marcaje inmunológico de los antígenos HLA-DR, CD45RO,vimentina o integrinas CD11a y CD11b. El aspecto patológico combina al mismo tiempo el aspecto inflamatorio o la fibro-sis. Según Baudouin et al. [5]

Tabla 5. Histopatología de la trabécula de pacientes glaucomatosos no tratados(cirugía primaria), tratados a largo plazo en monoterapia o multitratados con colirios (betabloqueante, pilocarpina o simpaticomimético) que contienen un conservante

Pacientes Pacientes en Pacientesno tratados monoterapia multitratados

n = 5 n = 22 n = 24Normal 4/5 (80%) 13/22 (59%) 3/24 (12,5%)Inflamatoria 0/5 (0%) 3/22 (13,6%) 10/24 (41,6%)Fibrosis 1/5 (20%) 6/22 (27,3%) 11/24 (45,8%)Patológica 1/5 (20%) 9/22 (40,9%) 21/24 (87,7%)

La evaluación de la inflamación y de la fibrosis se basó en el marcaje inmunológico de los antígenos HLA-DR, CD45RO,vimentina o integrinas CD11a y CD11b. El aspecto patológico combina al mismo tiempo el aspecto inflamatorio o la fibro-sis. Según Baudouin et al. [5]

Recordatorio:Paralelamente a la infiltración de la conjuntiva por parte de las células infla-matorias, el conservante induce a un aumento de la densidad de los fibroblas-tos en el subepitelio, que se traduce en una fibrosis subconjuntival.La administración de colirios con conservantes también viene acompañada deun aumento de los marcadores inflamatorios y fibroblásticos en la trabécula.

1.4. Toxicidad corneal grave: casos clínicos

Se han descrito queratopatías tóxicas (queratitis superficiales prolongadas, úlceras cornea-les), atribuidas a conservantes, en distintas situaciones, especialmente en usuarios de len-tes de contacto [22] o sujetos con sequedad ocular [26, 28, 32], glaucoma o tras una inter-vención quirúrgica [43].

Se valora el uso de los colirios, ya sean antiglaucomatosos, corticoides o lágrimas artificia-les con conservantes. Los tratamientos suelen ser prolongados, crónicos o repetidos a inter-valos frecuentes en el caso de las lágrimas artificiales [28]. Las queratitis punteadas soncomplicaciones conocidas producidas por la instilación de colirios.

Algunas exposiciones largas pueden ser peligrosas y crear una pérdida epitelial total,edema estromal, infiltración y opacidad corneal. Los pacientes acuden con enrojeci-miento ocular, dolor y agudeza visual reducida. Los exámenes biomicroscópicos revelanerosiones epiteliales o vascularización de las capas superficiales de la córnea.

Los síntomas mejoran o desaparecen al interrumpir el tratamiento, el uso de lentes decontacto e, incluso, al pasar a utilizar colirios sin conservantes, lo que implica tambiéna los conservantes en estas afecciones corneales.

Parece cierto que durante el uso prolongado de colirios con conservantes, estos últimos alinterferir en el metabolismo celular pueden producir efectos tóxicos que originan la muer-te celular, la descamación prematura de las células epiteliales, la ruptura de los queratoci-tos del estroma e incluso la degeneración de las células endoteliales, y dar lugar a querato-patías ulcerosas importantes [28].

Gasset [22] notificó una úlcera de la córnea en una mujer sometida a extracción extra-capsular de la catarata a quien se le había colocado una lente corneal blanda protectora,previamente limpiada en una solución con cloruro de benzalconio. Los ensayos realizados

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1. Queratitis punteada inferior2. Úlcera de córnea

in vitro demostraron la presencia de cloruro de benzalconio en la lente blanda. Todo pare-ce indicar que el contacto prolongado con el cloruro de benzalconio produjo efectos tóxi-cos en la conjuntiva y la córnea de la paciente, lo que desencadenó una úlcera corneal.

Kilp et al. [26] notificaron el caso de una mujer de 46 años que se instilaba, debido a sín-drome seco, lágrimas artificiales que contenían benzalconio cada dos horas y, posterior-mente, cada 30 minutos; esta paciente desarrolló una queratitis superficial con hiperplasiaepitelial con ondulaciones. Los síntomas empeoraron y, en consecuencia, se aplicó un tra-tamiento sin conservantes. Al cabo de una semana, la queratopatía había remitido. Laspruebas cutáneas realizadas no mostraron alergia al cloruro de belzalconio.

Aunque en la mayoría de estas queratopatías tóxicas el endotelio corneal no se ve afecta-do, Lemp et al. [28] notificaron el caso de una endoteliopatía tóxica grave debida clara-mente al cloruro de benzalconio en un varón que presentaba una queratoconjuntivitis secabilateral, tratada desde hacía varios años con instilación de lágrimas artificiales que conte-nían cloruro de benzalconio. Este paciente presentaba una degeneración avanzada del epi-telio corneal, lo que hacía necesario realizar una queratoplastia.

La histopatología del segmento corneal extirpado mostró fibrosis estromal y edema cor-neal. Tras la operación, los síntomas del paciente persistieron hasta que la medicacióncon conservantes se reemplazó definitivamente por una solución salina sin conservantes.Al cabo de dos semanas, se observó una mejoría espectacular de los síntomas.

Tras la anestesia general, la córnea es muy sensible a la reducción de la producción lagri-mal, a la reducción de la estabilidad de la película lagrimal y a la lagoftalmia. A menudose prescriben lubrificantes oculares. Manecke et al. [32] notificaron una agresión cornealgrave (hiperemia conjuntival, visión borrosa, fotofobia, disminución bilateral de la agude-za visual) acompañada de cefalea tras anestesia en un varón de 47 años de edad que habíarecibido un lubrificante ocular con clorobutanol al 0,5%, un conservante teóricamentemenos tóxico que el cloruro de benzalconio.

El examen oftalmológico mostró una disminución bilateral de la agudeza visual e hipere-mia conjuntival. La tinción con fluoresceína reveló zonas desepitelizadas. Los síntomasmejoraron al cabo de tres días de tratamiento con antibióticos, antiinflamatorios tópicos yun lubrificante sin conservantes. La visión volvió a ser normal transcurridas dos semanas,con la restauración de un epitelio corneal normal.

Schwab et al. [36] notificaron el caso de queratopatías ulcerosas tóxicas en pacientes some-tidos a instilación o que habían recibido un colirio (anestésico, antibiótico o corticoste-roide) con conservantes. La mayoría de los pacientes presentaban una enfermedad de lasuperficie ocular (queratoconjuntivitis seca, cirugía intraocular anterior, herpes o zona).Los defectos corneales se localizaron principalmente en la región inferior o inferonasal.

También se registraron queratopatías graves tras la extracción de catarata [43]. Éstas evo-lucionaron en fases bien definidas: queratopatías epiteliales punteadas (sin molestias ocu-lares para el paciente), seguidas de pseudodendritas transitorias pero recurrentes, que pue-den remitir o progresar rápidamente hacia una úlcera epitelial central y una úlcera centraltórpida del estroma. Dos pacientes presentaron fibrosis axial y un defecto epitelial que diolugar a una pérdida importante de agudeza visual. La causa de estos problemas se atribu-yó al cloruro de benzalconio contenido en los preparados oftálmicos prescritos tras la ope-ración. Por otro lado, estos pacientes presentaban antecedentes de glaucoma crónico de

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ángulo abierto o de distrofia corneal. Es posible que los tratamientos anteriores antiglau-comatosos con conservantes, las deficiencias de la película lagrimal o las anomalías corne-ales hayan predispuesto a esta complicación.

Liu et al. [31] notificaron edemas corneales permanentes debido a lesión endotelial en unaserie de pacientes sometidos a cirugía de catarata mediante facoemulsificación. Los exá-menes realizados después de la cirugía evaluaron la administración accidental de una solu-ción que contenía cloruro de benzalconio al 0,013% en la cámara anterior de los pacien-tes tras la cirugía. La mejora de la agudeza visual sólo se manifestó en un solo paciente alcabo de seis meses. Las alteraciones corneales observadas incluían pliegues de la membra-na de Descemet y un aumento del grosor del estroma corneal [20].

Recordatorio:El uso de colirios con conservantes puede en algunos casos (usuarios de lentesde contacto, pacientes con sequedad ocular, pacientes bajo tratamiento anti-glaucomatoso, tras anestesia general o tras una intervención quirúrgica) gene-rar toxicidad celular grave que se traduce en queratitis superficiales prolonga-das y úlceras corneales.

La administración de un colirio equivalente sin conservantes permite una mejo-ría de los síntomas.

2. CONSERVANTES Y COMPLICACIONESDE TRATAMIENTOS CRÓNICOS

2.1. Conservantes y complicaciones de la cirugía del glaucoma

El tratamiento de glaucomas se basa en el uso decolirios en monoterapia o en asociación. General-mente, la cirugía filtrante sólo se recomienda encaso de fracaso de los tratamientos farmacológicos.Por este motivo, la mayoría de pacientes que debensometerse a una cirugía filtrante a menudo tienenun largo historial de tratamientos antiglaucomato-sos en monoterapia o multiterapia.

La cirugía filtrante (trabeculectomía o esclerecto-mía profunda no perforante) permite el paso delhumor acuoso por debajo de la conjuntiva y la cáp-sula de Tenon, provocando de este modo la forma-ción de una ampolla de filtración. A pesar de losresultados de la cirugía filtrante, el éxito de esta inter-vención quirúrgica es muy variable [15]. En unaserie de 106 cirugías filtrantes, Broadway et al. [14]notificaron una tasa de éxito del 90% en los

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Fibrosis de la ampolla de filtración

pacientes sometidos a trabeculectomía primaria (pacientes no tratados), del 93% en lospacientes tratados con betabloqueante en monoterapia, del 72% en los pacientes quetomaban un betabloqueante y un miótico y del 45% en los pacientes que tomaban unmiótico y un simpaticomimético (Figura 3).

Por otro lado, la tasa de éxito fue significativamente más baja en los pacientes tratados desdehacía más de tres años (55%), en comparación con los demás pacientes (94%, p<0,001), loque indica que la duración del tratamiento antiglaucomatoso y el número de tratamien-tos están relacionados con el resultado de la cirugía filtrante.

Lavin et al. [27] notificaron en un estudio retrospectivo una tasa de éxito bastante eleva-da (97,9%) en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento antiglaucomatoso alargo plazo. En comparación, los pacientes tratados desde hacía al menos un año con unaasociación de varios antiglaucomatosos registraron una tasa de éxito estadísticamente infe-rior (79,1%, p<0,001).

Este estudio también muestra que la asociación de varios tratamientos antiglaucomato-sos multiplica por cinco el riesgo de fracaso de la cirugía filtrante.

El uso a largo plazo de antiglaucomatosos vuelve a someter a debate el éxito de la trabe-culectomía [6, 7, 15]. Sin embargo, no se ha podido demostrar formalmente la implica-ción de ninguno de los principios activos presentes en estos colirios (betabloqueantes, mió-ticos, simpaticomiméticos, análogos de prostaglandinas), por lo menos en monoterapia[14]. Los efectos tóxicos suelen aparecer cuando se asocian dos o tres colirios, incluso enun período corto de tratamiento [6, 7]. Dada la toxicidad ocular de los conservantes,reconocida en los estudios preclínicos, y su omnipresencia en los colirios antiglaucoma-tosos, estos agentes conservantes, especialmente el cloruro de benzalconio, son muy sos-pechosos de ser uno de los factores de riesgo de los fracasos de las trabeculectomías.

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Tasa de éxito 100%

80%

60%

40%

20%

0%

90% 93%

72%

45%

Trabeculectomíaprimaria

Betabloqueante Betabloqueante +miótico

Miótico +simpaticomimético

Figura 3. Tasa de éxito de la cirugía filtrante en pacientes no tratados (cirugía primaria), tratados con un betabloqueante en monoterapia, un betabloqueante y un miótico, o un simpaticomimético y un miótico

Se conoce que la causa principal del fracaso de la cirugía filtrante es el desarrollo exacer-bado de una fibrosis local de la ampolla que impide el paso del humor acuoso [6, 12]. Untratamiento médico intensivo podría favorecer la infiltración de células inflamatorias y laproliferación de fibroblastos, lo que hace aumentar el riesgo de cicatrización fibrosa y elfracaso de la cirugía filtrante. Sherwood et al. [37] mostraron una infiltración significati-vamente elevada de células inflamatorias, fibroblastos y cuerpos hialinos en la sustanciapropia de la conjuntiva y en las capas de la cápsula de Tenon en pacientes glaucomatosostratados a largo plazo (más de un año), en comparación con pacientes sometidos a trabe-culectomía de primera intención.

Baudouin et al. [5] también observaron una infiltración de células inflamatorias y fibro-blastos en las biopsias de la trabécula de pacientes tratados con colirios antiglaucomatosos.En otro estudio, Broadway et al. [14] establecieron una relación directa entre la duracióny la importancia del tratamiento antiglaucomatoso, el perfil celular de la conjuntiva (enparticular las células inflamatorias) y el resultado de la cirugía filtrante. Algunos pacientessin signos evidentes de inflamación conjuntival crónica subyacente [3] presentarían unbuen pronóstico para la trabeculectomía.

Recordatorio:La administración prolongada de colirios antiglaucomatosos conlleva unaumento de los fracasos de la cirugía filtrante. No se ha podido relacionar nin-gún principio activo con estos fracasos a lo largo de los distintos estudios.El conservante aumenta la cicatrización fibrosa. Esta fibrosis local de la ampo-lla impide la correcta secreción del humor acuoso y, en consecuencia, el éxitode la cirugía filtrante.

2.2. Conservantes y cataratasLos pacientes que reciben un tratamiento antiglaucomatoso a largo plazo pueden desarro-llar un edema macular cistoide tras una operación de cataratas. Este efecto se ha observa-do con distintos tipos de colirio (epinefrina, dipivefrina, timolol y latanoprost). Las cau-sas de esta susceptibilidad no están muy bien establecidas. Recientemente, ha indicadocierta relación con un estado inflamatorio [33]. El mecanismo posiblemente implicadoincluye la liberación de mediadores proinflamatorios (prostaglandinas, citoquinas).Miyake evoca la función de los conservantes y pone de manifiesto estos mecanismos envarios trabajos experimentales y los ilustra con el término de maculopatía pseudofáquicapor conservantes (pseudophakic preservative maculopathy) [34].

Un estudio in vitro [23] ha demostrado recientemente que el cloruro de belzalconio ejer-cía de manera dependiente de la dosis un efecto tóxico frente a las células de una línea epi-telial de cristalino humano en cultivo, lo que indujo a la expresión de mediadores infla-matorios solubles (PGE2, IL-1a e IL-6). Este efecto citotóxico fue muy superior al obser-vado con timolol (5 mg/ml) o latanoprost (200 mg/ml). La implicación del cloruro debenzalconio es tanto más verosímil cuanto que esta sustancia posee un grado de impreg-nación de las estructuras oculares bastante importante [17].

Después de estos estudios, se apuntó la implicación del cloruro de benzalconio en la etio-logía misma de la catarata. En el análisis de tres estudios recientes a gran escala realizados

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rigurosamente en distintas poblaciones, Brandt [11] destaca que la incidencia de la cata-rata aumenta de forma significativa en pacientes tratados a largo plazo con antiglauco-matosos tópicos en comparación con pacientes no tratados y sometidos a seguimientodurante varios años.

En el estudio OHTS [25], el efecto parece bastante débil, pero significativo: un 6,4% delos pacientes tratados desarrollaron una catarata frente a un 4,3% de los pacientes no tra-tados (p = 0,006) sometidos a un seguimiento de cinco años. En el estudio EMGT (EarlyManifest Glaucoma Trial), las opacidades nucleares se desarrollaron más rápidamente y seasociaron con más frecuencia a tratamientos antiglaucomatosos [24]. En el estudio llevadoa cabo en Barbados (estudio BISED) [29] se demostró que los tratamientos (principal-mente en asociación) que tienen como objetivo reducir la presión intraocular multipli-can por tres el riesgo de desarrollar opacidad nuclear durante un período de cuatro años.

Recordatorio:El conservante, puesto que induce a la liberación de los mediadores proinfla-matorios, es el origen de un aumento de la incidencia del edema macular cis-toide en pacientes pseudofáquicos, sobre todo aquéllos tratados a largo plazocon colirios antiglaucomatosos con conservantes.Distintos estudios apuntan la implicación del cloruro de benzalconio en la etio-logía de la catarata. De este modo, se observa un aumento significativo de laincidencia de la catarata en pacientes bajo tratamiento antiglaucomatoso conconservantes a largo plazo.

2.3. Cicatrización conjuntival y pseudopenfigoideEl desarrollo de fibrosis subconjuntival durante tratamientos antiglaucomatosos es bas-tante frecuente [37, 30]. Schwab et al. [36] observaron una disminución significativa dela profundidad del fondo de saco conjuntival inferior en pacientes que presentaban unglaucoma tratado con colirios antiglaucomatosos como mínimo durante tres años en com-paración con sujetos sanos.

Este efecto se observó con distintos tipos de coliriosque contenían un conservante (betabloqueante, sim-paticomimético o miótico en monoterapia o asocia-dos) y en ausencia de signos clínicos de intolerancia.

Más raramente, la exposición a colirios antiglau-comatosos es un factor de riesgo de modificacionesestructurales graves de tipo penfigoide cicatricialocular (pseudopenfigoide o cicatrización conjunti-val progresiva crónica).

Estas modificaciones pueden conducir a secuelasirreversibles graves: obstrucción de las glándulaslagrimales y meibomianas, alteración de la pelí-cula lagrimal, triquiasis, queratopatías y, poten-cialmente, ceguera [9]. Pseudopenfigoide

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Por otro lado, todo parece indicar que la exposición a colirios puede acelerar un procesode cicatrización aberrante en pacientes con riesgo que presentan penfigoide [16]. Losmecanismos de acción se desconocen en gran medida.

Una predisposición genética asociada a la alteración del epitelio conjuntival, a una reaccióninmunoinflamatoria y a una fibrosis subconjuntival crónica, frecuentemente observadas trasla instilación de colirios antiglaucomatosos, podrían participar en su desarrollo [30, 12].

Dado su desarrollo crónico, los pseudopenfigoides aparecen tras varios años de exposicióna colirios antiglaucomatosos. No se ha podido demostrar la implicación de la naturalezadel colirio antiglaucomatoso, ya que se han detectado pseudopenfigoides con colirios beta-bloqueantes, mióticos o simpaticomiméticos [12].

La polimedicación parece ser uno de los principales factores de riesgo. En una serie de 145pacientes con pseudopenfigoide, Thorne et al. [39] demostraron recientemente que la expo-sición a colirios antiglaucomatosos era la primera causa de pseudopenfigoide. Casi todos loscasos notificados (97,4%) implicaban una asociación de colirios antiglaucomatosos.

Recordatorio:La administración prolongada de colirios con conservantes es la primera causade pseudopenfigoides.Los mecanismos sospechosos de implicar probablemente una inflamación res-ponsable de una cicatrización aberrante todavía deben demostrarse.

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CONCLUSIÓN

Primum non nocere (Ante todo no hacer daño)

El uso de colirios con conservantes conlleva la aparición de efectos secunda-rios de intensidad e importancia variables, que pueden disminuir la obser-vancia de un tratamiento, e incluso provocar su fracaso (cirugía filtrante).En humanos, la administración prolongada de colirios con conservantes dalugar a una alteración de las estructuras superficiales (conjuntiva, córnea) ymás profundas (trabécula, cristalino).

Los signos y síntomas oculares menos graves se manifiestan mediante unmalestar o dolor tras la instilación: sensación de cuerpo extraño, de picor oquemazón, de ojo seco o de prurito palpebral.

Para los efectos secundarios más graves, se observa una inflamación de inten-sidad variable, que va desde una simple reacción infraclínica hasta el desa-rrollo progresivo de una fibrosis. Esta fibrosis está implicada en los fracasosde la cirugía filtrante o puede dar lugar en algunos pacientes a queratopatíasulcerosas graves o a pseudopenfigoides.

Distintos estudios han objetivado los efectos indeseables de numerosostipos de colirios con conservantes. Por sí solos, los conservantes siempre pre-sentes y, en especial el cloruro de benzalconio, han podido provocar la apa-rición de estos efectos secundarios. La duración y el número de colirios conconservantes aparecen como el factor discriminante, teniendo como ele-mento común la presencia de un conservante. La función deletérea princi-pal de los conservantes se ha confirmado mediante estudios clínicos quecomparan el uso de colirios con conservantes con el uso de formulacionessin conservantes.

De este modo, ante la aparición de efectos secundarios (sensaciones de picor,quemazón, ojo seco, prurito e hiperemia) más o menos graves, parece impor-tante limitar lo mejor posible el uso de colirios con conservantes en benefi-cio de colirios equivalentes sin conservantes exentos de efectos secundariosdebidos al conservante.

Primum non nocere

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BIBLIOGRAFÍA

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