Sistemas de liberación Bioadhesivas

Ars Pharmaceutica, 41:v1; 115-128, 2000

115SISTEMAS DE LIBERACIÓN BIOADHESIVOS

Sistemas de liberación BioadhesivosBioadhesive delivery systems

RODRÍGUEZ, I.C.; CEREZO, A.; SALEM, I.I.

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica, Facultad de FarmaciaUniversidad de Ganada, 18071 Granada.

E-mail: [email protected]

RESUMENLos mucoadhesivos y el fenómeno de mucoadhesividad se han desarrollado en las últimas décadas, particularmenteen Tecnología Farmacéutica, pues al incorporarse a diversas formas farmacéuticas ocasionan incremento en eltiempo de permanencia del medicamento en el lugar de absorción, prolongando la de efectividad del fármaco.También puede formularse como sistemas de liberación controlada.En el trabajo se presenta una visión general de los aspectos más significativos de la mucoadhesión: composición delmucus, interacciones, polímeros y factores influyentes en el fenómeno de muchoadhesión, y se hace referencia a lasvías de administración más relevantes para la aplicación de preparados mucoadhesivos.PALABRAS CLAVE: mucoadhesión, sistemas de liberación.

ABSTRACTThe mucoadhesives and the phenomena of mucoadhesiveness have made great progress over the last decades, particularlyin Pharmaceutical Technology, since they are incorporated into a variety of Pharmaceutical Dosage Forms increasingthe residence time of the drug at the absorption site, extending the efficiency of the drug. Also they can be formulatedas controlled drug delivery systems.In the paper an overview of the most significant aspects of mucoadhesions is presented: mucus compositions, interactions,polymers and the mucoadhesion phenomena most influential factors, making references to the most relevant administrationroutes of mucoadhesives preparations.KEY WORDS: mucoadhesion, delivery systems.

INTRODUCCION

La investigación básica farmacéutica se cen-tra, desde hace muchos años, en la búsqueda denuevas moléculas que den respuesta terapéuticaa las enfermedades aún por resolver y a las deúltima aparición. No por ello olvida a los fármacosclásicos de actividad reconocida y contrastada,ni a los de reciente incorporación al arsenal te-rapéutico, sino que los retoma y por medio demodificaciones estructurales, intenta lograr ac-ciones terapéuticas más selectivas, duraderas y/o con menor intensidad y número de efectos

colaterales no deseables para el organismo en-fermo. De esta manera incide en las propiedadesinherentes del medicamento como: seguridad yeficacia.

De forma simultanea a la investigación denuevas moléculas de fármacos o de su mejora,la investigación y desarrollo galénico lleva a cabotrabajos dirigidos a la búsqueda de novedosasformas de administración; que, también, supo-nen un claro beneficio para el paciente, por cuantooptimizan la actividad terapéutica al:

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—Aprovechar totalmente la cantidad de fár-maco administrada mediante reducción al máxi-mo de la dosis incluida en el medicamento.

—Disminuir o eliminar el riesgo de efectosno deseados (secundarios y tóxicos) de los me-dicamentos.

—Mejorar la pauta posológica buscando lossiguientes objetivos: una vía de administración máscómoda y la reducción del número de tomas/día,en el intento de conseguir una dosis única cadaveinticuatro horas, y tanto mejor cuanto los inter-valos de tiempo sean cada vez más amplios.

Así surgieron las formas farmacéuticas deliberación retardada (el fármaco se libera glo-bal y masivamente, pero no de forma inmediataa su administración sino al cabo de un ciertotiempo prefijado), de liberación prolongada (trasla liberación inmediata de una dosis inicial deprincipio activo continua liberando cantidadesque aseguran niveles plasmáticos terapéuticosdurante al menos 6-8 horas) y formas de libe-ración sostenida (después de la cesión inicialde fármaco la liberación se prolonga durante untiempo relativamente largo, normalmente 24horas).

Hoy se prefiere el término, más general, deformas farmacéuticas o sistemas de liberaciónmodificada donde se incluyen todas aquellas queen su diseño intervienen, de una u otra forma,modificaciones en el proceso tecnológico queson determinantes del lugar de liberación (for-mas o sistemas de liberación diferida, que in-cluyen las formas enterosolubles y las de libe-ración colónica) y del control de la liberacióndel fármaco (formas o sistemas de liberacióncontrolada).

Las formas de liberación controlada permi-ten la prolongación del tiempo de cesión del ac-tivo medicamentoso a partir de la forma de do-sificación, como sucede en la concepción clásica(prolongada o sostenida) y, además, controlan su

liberación para que ésta se realice de acuerdocon una cinética preestablecida y reproducible.En otras palabras, consigue una mayor duraciónde los niveles plasmáticos eficaces y una libera-ción del principio activo perfectamente definiday reproducible.

Hay que destacar que el gran avance en lainvestigación de estas formas de dosificación vaparalelo, por un lado a los adelantos en el cono-cimiento de nuevas sustancias poliméricas queson la base de la formación de sistemas matricialesy reservorio que controlan la liberación y, porotro, a la mayor consideración y profundizaciónen los conocimientos de aquellos factores fisio-lógicos implicados en el funcionamiento de lossistemas de liberación controlada.

Sin considerar el periodo de tiempo de libera-ción del fármaco desde la forma de administración,la magnitud de la absorción está determinada porel tiempo de permanencia del medicamento en ellugar de absorción. De ahí que una de las limita-ciones que presentan las formas de liberación con-trolada se encuentre en su permanencia en el lugarde absorción o de acción durante tiempo suficien-te, es decir, poder localizarlas en un lugar concretodel organismo. Por ejemplo, después de la admi-nistración de una solución oftálmica se dispone demenos de dos minutos para su absorción, ya que esretirada con celeridad por el drenaje ocular. La ca-pacidad de aumentar el tiempo de permanencia dela solución y, por tanto, de contacto fármaco/lugarde absorción mejoraría de forma neta labiodisponibilidad del medicamento. En la adminis-tración oral, la absorción de fármacos esta limitadapor el tiempo de tránsito gastrointestinal de la for-ma farmacéutica. Como muchos fármacos se ab-sorben únicamente en la parte superior del intesti-no delgado, la localización de la forma de adminis-tración oral en el estómago o en el duodeno mejo-raría significativamente la magnitud de la absor-ción del mismo.

BIOADHESION Y MUCOADHESION

El término relativamente nuevo de bioadhesióndescribe la capacidad de ciertas macromoléculas,sintéticas o biológicas, de adherirse a los tejidosdel organismo. Esta definición es probablementesuficiente para identificar el fenómeno de la simpleadhesión. En efecto, todo material puede adhe-rirse a un tejido biológico sobre todo a las mucosas,

gracias a la naturaleza viscosa de la capa que lerecubre sin que en ello intervenga ligazones es-pecíficos propios del polímero y del tejido. Portanto no habrá bioadhesión real sin que se esta-blezca una interrelación entre algunas agrupa-ciones químicas concretas de los polímeros y lostejidos biológicos o interpenetración de cadenas.



Pues bien, teniendo en cuenta que la mayoría delas vías de administración de fármacos están re-vestidas de una capa de mucus, surgió la idea deadaptar el fenómeno de adhesión (unión duranteun tiempo suficientemente prolongado de dossuperficies por fuerzas interfaciales de tipo fí-sico y/o químico) a la fijación de la forma far-macéutica a una zona concreta del cuerpo, des-de donde se liberará el fármaco. Esto corres-ponde a un fenómeno de bioadhesión (una delas superficies adheridas es de naturaleza bioló-gica) y más específicamente de mucoadhesión,dado que una de las superficies es una membra-na mucosa (capa celular), o bien a la capa demucina que recubre esta membrana superficial.A las correspondientes formas de administra-ción que se fijan a las mucosas se les denomi-nan mucoadhesivas, siendo su objetivo mante-nerse fijadas en el lugar donde se realiza laliberación y/o absorción del fármaco prolongandoel tiempo de permanencia, a pesar de las cir-cunstancias naturales que se oponen.

El nacimiento de las formas mucoadhesivassuele situarse sobre 1947 con el uso de la gomade tragacanto y los polvos adhesivos dentalesque incorporaban penicilina para uso odontológico.Posteriormente, se desarrolla el Orahesivo(carboximetilcelulosa sódica, pectina y gelatina)y Orabase (mezcla de carboximetilcelulosa sódica,pectina y gelatina en una base de aceite mineral/polietileno), ambos excipientes mucoadhesivospara la cavidad oral. En los años 70, entre otrosinvestigadores, destacan Chen y Cyr por sus tra-bajos en mucoadhesión. En este periodo ya seconsiguieron preparados mucoadhesivos eficaces.Es en la década de los ochenta cuando se llevaa cabo una amplia y sistemática investigación enel tema, incidiéndose sobre las limitaciones queimponen las variables fisiológicas de los dife-rentes lugares de aplicación, el estudio e incor-poración de nuevos polímeros bioadhesivos res-ponsables de la interacción con las mucosas y setoman en consideración como una posibilidadrelevante para el diseño de formas de liberacióndurante largos periodos de tiempo y cinética decesión de orden cero (liberación controlada).

La investigación actual sobre formas de ad-ministración mucoadhesivas se encuentra en unaetapa relativamente avanzada, si bien quedanaspectos importantes por dilucidar. Son ejem-plos de ello el conocimiento, con exactitud, dela naturaleza de las interacciones que ocurren enla interfase tejido-mucoadhesivo y la especifici-

dad mucoadhesiva en su doble vertiente: a) es-pecificidad del polímero mucoadhesivo por lamucina, lo que contribuiría a limitar su adheren-cia sobre otras superficies, y b) especificidad porel lugar de adhesión, lo que significa reconoci-miento del lugar óptimo que permitiría dirigir ala forma farmacéutica al blanco (estómago, duo-deno, colon, etc.) aumentando al máximo la efi-cacia terapéutica.

La investigación y el desarrollo de las formasbioadhesivas tienen un particular atractivo debi-do a que con ellas se intenta lograr, entre otros,los siguientes objetivos:

—Localización del sistema medicamentoso enuna región determinada del organismo superando,hasta cierto punto, los procesos naturales de eli-minación local y/o evacuación de las cavidades.

—Incremento del tiempo de permanencia delmedicamento en dicha región por disminuciónde la velocidad de tránsito, consiguiendo unaumento neto del tiempo de efectividad delmedicamento.

—Optimización de la absorción por incorpo-ración de promotores de absorción, modificado-res de pH, etc., a la forma de administración.

—Mejoría sustancial en el contacto del fár-maco disuelto con la mucosa a través de la cualse realiza el fenómeno de absorción.

—Pueden formularse como sistemas de libe-ración prolongada o controlada de la sustanciaactiva.

—Posibilidad de administrar sustancias de fácildegradación (péptidos, proteínas) pues al lograrseel contacto íntimo entre mucoadhesivo y mucosa(a través de la cual se efectúa la absorción) seminimizar la alteración de estas sustancias porel medio biológico del entorno.

Las formas mucoadhesivas cuentan con unasventajas más que apoyan su creciente interés:

a) Diversas y abundantes vías de administra-ción desde donde puede obtenerse efectos tera-péuticos sistémicos y/o localizados. Los lugarespotencialmente aptos para la aplicación de losmucoadhesivos incluyen las cavidadesgastrointestinal, rectal y bucal, la nariz y la víarespiratoria, el ojo y la zona vaginal. Todas ellostienen en común ofrecer una capa externa muco-sa tapizada por mucus.

b) En relación con las característicasfisicoquímicas del fármaco es posible presentar-le en variadas formas farmacéuticas bioadhesivasadaptadas a la vía de administración óptima queden respuesta a las necesidades terapéuticas del

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paciente. Con tal motivo se han estudiado y puestoen mercado comprimidos, formas multiparticulares

(pelet, micro y nanopartículas), pomadas, gelesy películas o parches mucoadhesivos.

MUCUS

Queda fuera del alcance de este artículo laconsideración "in extenso" de la estructura y fun-ción de la capa de mucus, sin embargo es nece-sario una breve alusión a ella y a la mucina comocomponente de mayor implicación en los fenó-menos de adhesión.

El mucus es una secreción viscosa, translúcidaque forma una capa continua, delgada y adhe-rente en la superficie de la mucosa epitelial, cuyoespesor varía desde 50 a 450 µm en humanos.Las funciones fundamentales son la lubrificacióny la protección de las células epiteliales subya-centes de agresiones de tipo mecánico o químicoy a la degradación bacteriana. El mucus está enconstante renovación habiéndose establecido unequilibrio dinámico entre la cantidad continua-mente secretada por las células y la perdida poracción mecánica, proteolisis o por solubilizaciónde las moléculas de mucina que, con caráctertemporal, forma capas externas a las de gel ad-herente de mucus.

En su composición destacan las mucinas,glicoproteinas de alto peso molecular (2 x 106 a14 x 106) capaces de formar geles viscoelásticoscon un contenido acuoso que puede superar el95 %. Además, se encuentran sales inorgánicas,proteínas y lípidos. La composición exacta delmucus así como el espesor de la capa mucosavarían considerablemente dependiendo de la es-pecie animal y, a su vez, de la ubicación anató-mica y del estado fisiopatológico de la persona,factores a tener muy en cuenta en el diseño de laforma bioadhesiva.

Las grandes moléculas de glicoproteinas conlas que tiene que interaccionar el preparado es-tán formadas por varias partes. En la figura 1 semuestran dos modelos de estructura de la glico-

proteina del mucus, (tomada de Marriott C. yGregory N.P. 1990). Una unidad fundamental depeso molecular 500000 que consiste en un es-queleto peptídico de alrededor de 800 aminoáci-dos ricos en serina, treonina y prolina. En unaporción importante, y a través de los restos hi-droxílicos (treonina y serina) establece unionesO-glicosídicas con cadenas oligosacarídicas (subu-nidades) de distinta composición y tamaño (en-tre 2 y 20 azúcares, con un promedio de 8).

En su composición el número de azúcares selimita a (figura 2): galactosa, fucosa, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y áci-do acetilneuramínico (ácido siálico) que se agru-pan en diversas combinaciones, terminando enun grupo L-fucosa o de ácido siálico.

El conjunto de cadenas laterales constituye el70-90 % del peso de la glicoproteína debido aque el esqueleto proteico posee aproximadamen-te una cadena de carbohidratos por cada cuatroaminoácidos. La “región desnuda”, que no con-tiene cadenas laterales, comprende el 25 % de laproteína siendo por esta zona susceptible de ata-ques enzimáticos con acortamiento de la molé-cula, y de formación de enlaces reticulados conotras moléculas de mucina o de asociación entreellas por medio de enlaces disulfuro.

Debido al ácido siálico (pKa 2,6) y a los gru-

pos sulfato que llevan algunos azúcares, lasmoléculas de mucina se comportan como unpolielectrolito aniónico a pH neutro. La carga dela mucina en relación con la adhesividad de lasformas farmacéuticas es de crucial importancia;referido a los polímeros de carga aniónica la máxi-ma interacción ocurre cuando ambos no estáncargados, aspecto sobre el que se abundará másadelante.

INTERACCIONES EN BIOADHESION

La dilucidación de los mecanismos de interac-ción entre el substrato biológico y los polímeros bio-adhesivos son fundamentales para el desarrollo deestos sistemas farmacéuticos. La mayor parte de losautores destacan dos tipos de interacciones.

a) Interacciones físicas o mecánicas. Se pro-ducen a través del contacto íntimo entre elpolímero bioadhesivo (A) y la superficie irre-gular del mucus (B), según esquema de la figu-ra 3. En la interfase de contacto se origina una



FIGURA 1.- Estructuras macromoleculares propuestaspara las glicoproteínas del mucus. a) modelo no lineal, b)modelo lineal.

FIGURA 2.- Carbohidratos de la mucina.

FIGURA 3.- Modelo representativo de la interpenetración molecular del polímero bioadhesivo A, con las glicoproteínasdel mucus B. (a) (b) y (c) representan sucesivos estadios de acercamiento, contacto superficial e interpenetración polímeromucoadhesivo/glicoproteínas del mucus.

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interpenetración de las moléculas del polímeroen el gel del mucus y al contrario, dando lugara uniones semipermanentes, no específicas, quesi bien no pueden ser consideradas de impor-tancia en bioadhesión, suponen una primera faseque promueve la posterior interacción químicapropiamente bioadhesiva. Serán factores positi-vos para configurar esta trabazón mecánica, lafluidez y flexibilidad molecular del polímero,la viscosidad del bioadhesivo y la rugosidad delsubstrato. Por otro lado, es tiempo dependienteporque requiere la difusión de las moléculasdel polímero y la formación de entramados entrelas cadenas.

b) Enlaces químicos. El establecimiento deenlaces químicos primarios, tipo covalente oiónico, entre las dos entidades reaccionantes origi-nan enlaces muy estables de interés en camposcomo odontología y ortopedia. Bajo el punto devista de la bioadhesividad los enlaces químicossecundarios, de menor energía, poseen caracte-rísticas más idóneas a la bioadhesión por su tran-sitoriedad. La interacción entre dos de estasmoléculas es el resultado de fuerzas de atraccióny repulsión. La cuantía de estos dos fenómenosdetermina si interaccionan o no. Para que puedaocurrir mucoadhesión, la interacción atractiva debeser mayor que la repulsión no específica. Lasinteracciones atractivas provienen de las fuerzasde Van der Waals, atracción electrostática, enla-ces de hidrógeno e interacción hidrófoba. Lasinteracciones repulsivas ocurren por la repulsiónelectrostática y estérica.

Interacciones atractivas

Las fuerzas de Van der Waals, están siemprepresentes entre las moléculas, incluso cuando sontotalmente neutras. Juegan su papel en un núme-ro importante de fenómenos como adhesión, ten-sión superficial, adsorción, agregación de laspartículas en solución acuosa, etc. Puesto que laenergía de interacción es inversamente propor-cional a la sexta potencia de la distancia entrelas moléculas, la interacción disminuye rápida-mente con la distancia.

Enlaces de hidrógeno. La formación de múl-tiples enlaces de hidrógeno entre dos macromo-léculas acuosolubles aumenta la fuerza de inte-racción intermolecular de forma que podría con-ducir, en algunos casos, a la precipitación desdesu estado de solución.

Los grupos carboxilos de los polímeros enforma no ionizada son responsables de la forma-ción de puentes de hidrógeno, por ello, de acuer-do con su pka, el pH del medio determinará laposibilidad del establecimiento de este tipo deinteracciones. Por ejemplo, el pka del ácidopoliacrílico es 4,9 a fuerza iónica 0,5; el pH dela solución debe ser inferior a 4,9 para que elácido poliacrílico sea efectivo en la formaciónde puentes de hidrógeno. La interacción entre elácido poliacrílico y la capa de mucus es máximaa pH 3 o por debajo de 3, disminuye paulatina-mente conforme aumenta el pH, y no se observaninguna interacción por encima de pH 5. Lapresencia de un número determinado de gruposcarboxilos no disociados es necesaria para laformación de complejos estables mediante puen-tes de hidrógeno.

Atracciones electrostáticas. Las interaccioneselectrostáticas atractivas entre polielectrolitos decargas contrarias en medio acuoso conducen a laformación de complejos insolubles. La interac-ción de las moléculas de mucina con lospolianiones depende del pH del medio.

Interacciones repulsivas

Repulsión electrostática. Dos polielectrolitosde igual carga se repelen. Las moléculas de mucinase cargan negativamente a pH 7 debido a losgrupos ácido del siálico y los sulfato. A pH 7, lamayoría de los polielectrolitos aniónicos, comopor ejemplo el ácido poliacrílico, se ionizan porlo que la interacción con la mucina a pH 7 esfuertemente repulsiva.

Repulsión estérica. En ausencia de interaccionesatractivas fuertes (atracciones iónicas, puentes dehidrógeno, interacciones hidrófobas o combina-ciones de estas) las moléculas de polímero tien-den a repelerse por interacciones estéricas.

En suma, el proceso de mucoadhesión implicaa tres zonas: a) la superficie del sistemamucoadhesivo, b) la superficie de la mucosa bioló-gica y c) la capa interfacial entre las dos superfi-cies, la cual está integrada originariamente por mucus(al menos al inicio). Un íntimo contacto entre elmucus y la sustancia bioadhesiva inicia el procesoque es seguido por interdifusión (enredos) einterpenetración de ambas fases (mucus y sustan-cia adhesiva) formando varios enlaces que com-prenden interacciones electrostáticas e hidrofóbicas,puentes de hidrógeno y fuerzas de Van der Waals.



POLIMEROS BIOADHESIVOS

sano; derivados de la celulosa como metilcelulo-sa (bajo peso molecular), carboximetilcelulosasódica (alto peso molecular), hidroxietil celulo-sa, hidroxipropilcelulosa y otras. Polietilenglico-les (alto peso molecular), alcohol polivinílico,carbopol, polímeros y copolímeros del ácidoacrílico y metacrílico, polialquilcianoacrilatos,policarbofil, etc . Otros han sido sintetizadosespecíficamente para alcanzar óptimos resulta-dos de bioadhesividad y se han formulado preci-sas combinaciones de polímeros cuya composi-ción cuali y cuantitativa ha sido objeto de paten-tes.

Hunt et al. (1987) recogen en su artículo unaserie de polímeros, ordenados en función de lafuerza adhesiva por Smart (1984) (tabla I).

Todo sistema bioadhesivo debe sus propieda-des a la inclusión de uno o varios tipos de mo-léculas poliméricas que, en condiciones apropia-das, son capaces de establecer interacciones conla superficie biológica, reteniendo así la formaliberadora de fármaco. Evidentemente esas con-diciones apropiadas no solo dependen de las ca-racterísticas químicas y estructurales del polímerobioadhesivo sino también de factores fisiológi-cos y variaciones experimentales.

Las moléculas estudiadas como mucoadhesi-vos son numerosas. Se incluyen los clásicas for-madoras de hidrocoloides, de múltiple y variadouso tecnológico: goma de tragacanto (alta con-centración), goma guar, goma de karaya (altaconcentración), alginato sódico, gelatina, quito-

POLIMERO EVALUADO Fuerza Adhesiva DesviaciónMedia (%) Estandar

Carboximetilcelulosa sódica 192,4 12,0

Acido poliacrílico 185,0 10,3

Tragacanto 154,4 7,5

Poli(metilvinileter co-anhidrido maléico) 147,7 9,7

Óxido de polietileno 128,6 4,0

Metilcelulosa 128,0 2,4

Alginato sódico 126,2 12,0

Hidroxipropilmetilcelulosa 125,2 16,7

Metiletilcelulosa 117,4 4,2

Almidón soluble 117,2 3,1

Gelatina 115,8 5,6

Pectina 100,0 2,4

Polivinilpirrolidona 97,6 3,9

Polietilenglicol 96,0 7,6

Alcohol polivinílico 94,8 4,4

Polihidroxietilmetacrilato 88,4 2,3

Hidroxietilcelulosa 87,1 13,3

TABLA I. Ordenación de algunos polímeros en función de su fuerza mucoadhesiva.

La tabla II ofrece una clasificación cualitati-va de la capacidad adhesiva de polímerosbioadhesivos.

La consideración "in extenso" de los factoresinfluyentes en una óptima bioadhesión excede alas pretensiones de este artículo, en todo casosolo haremos un breve comentario. Numerosos

estudios han indicado la existencia de un pesomolecular preferente del polímero al cual lamucoadhesión se muestra máxima. Parece lógi-co puesto que la interpenetración (o difusión) delas moléculas poliméricas se ve favorecida enpolímeros de bajo peso molecular, en tanto queel entramado es propicio a los de alto peso

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molecular. Pero el peso molecular no parece serun parámetro determinante, a no ser en la seriede un compuesto concreto, porque la configura-ción que tenga o pueda adoptar en función de lasotras circunstancias condiciona su grado de hin-chamiento en agua, flexibilidad y movilidad,propiedades implicadas en la aptitud para la in-teracción biológica. La configuración lineal fa-vorece la interpenetración, en la configuraciónno lineal muchos grupos funcionales activos a laadhesión quedan enmascarados o apantallados porel enrollamiento de la molécula, necesitando mayor

BUENO O EXCELENTE Acido poliacrílicoAlginato sódicoCarbopolCarbopol e HidroxipropilmetilcelulosaCarbopol 934 y EX 55Carboximetilcelulosa sódicaCarragenatoGoma guarHidroxietilcelulosaHomopolímeros y copolímeros de ácido crílico y butilacrilatoMetilcelulosa 10 cPsPEG de peso molecular muy altoPoliacrilamidaPolicarbofilTragacanto

MEDIANO Acido poliacrílico reticulado con sacarosaAcido polimetacrílicoCarbopol base con vaselina/parafina hidrofílicaGoma de karayaHidroxipropilcelulosaGelatina

POBRE AcaciaAcido algínicoAgar-agarAmilopectinaCarboximetilcelulosa cálcicaPolihidroxietilmetacrilato (PHEMA)Metilcelulosa, mayor de 100 cPsPectinaPolietilenglicolPolivinilpirrolidonaCarragenato degradadoDextranos

TABLA II. Clasificación cualitativa de la capacidad adhesiva de polímeros bioadhesivos.

peso molecular que le permita disponer de sufi-cientes grupos hidrófilos que formen enlaces conlas moléculas de mucina. Debe tenerse en con-sideración la longitud crítica de la molécula a laque sea más eficiente la bioadhesión.

Estructura química y tipo de grupos funcio-nales. Las moléculas de mucina están cargadasnegativamente a pH neutro por tanto, debido alas fuertes interacciones que se establecen entreelectrolitos de carga contraria, los policatiónicospodrían ser excelentes mucoadhesivos a pH neu-tro; por en contrario, a bajos valores de pH, donde



la mucina no se encuentra cargada, lospolicatiónicos serán poco efectivos.

A pH ácido, los polianiónicos son buenosmucoadhesivos por su capacidad de formaciónde puentes de hidrógeno con numerosos gruposhidroxilos de los carbohidratos de la mucina. Lospolianiónicos débiles, por ejemplo el ácidopoliacrílico, están protonados a pH bajo com-portándose como donadores de protones para lospuentes de hidrógeno. A pH neutro, hasta lospolianiones más débiles están totalmente ionizadosy la interacción con la mucina, electronegativa,es siempre repulsiva.

La flexibilidad de las cadenas de un polímeroes importante para la interpenetración y el entra-mado. Cuando los polímeros hidrófilos seentrecruzan, la movilidad de las cadenas dismi-nuyen. A mayor densidad de enlaces cruzados lalongitud efectiva de la cadena que puede pene-trar en el mucus disminuye reduciéndose la fuer-za mucoadhesiva.

Numerosos investigadores (Chen y Cyr, Parky Robinson, Smart et al., Peppas y Buri, entreotros) han trabajado para poder reseñar las ca-racterísticas moleculares requeridas para la mu-coadhesión, llegando a conclusiones muy simi-lares pero quizás no tan resolutivas como sequisiera: serán moléculas lineales o poco ramifi-cadas por ser estas impedimentos estéricos alestablecimiento de enlaces, de alto peso molecu-lar, con grupos funcionales hidrófilos capaces deformar puentes de hidrógeno (amino, hidroxilo,carboxilo o sulfato, siguiendo este orden la efec-tividad de las uniones), con cargas aniónicasintensas (polianiónicos con preferencia a polica-tiónicos o neutros), flexibilidad suficiente parapenetrar la malla mucosa o hendiduras del tejidoy con adecuadas características de tensión super-ficial para la mojadura del mucus/superficie deltejido mucoso. A este respecto las cargas de lared molecular del polímero facilita la entrada decantidad suficiente de agua, prerrequisito para lamucoadhesión porque este agua debe provocarla hidratación, el hinchamiento y expansión delgel haciendo posible la movilización de las ca-denas del polímero bioadhesivo que expone to-dos los lugares de unión facilitando la interdifu-sión o interpenetración con el mucus (fig. 3).

Concentración del bioadhesivo. La concen-tración del polímero bioadhesivo es importanteen el desarrollo de una intensa unión. Cuando elpolímero se encuentra humedecido, altas concen-traciones del polímero controlan la liberación de

la dosis de fármaco de la formulación, pero ma-nifiesta pequeña adhesión con el mucus porqueel polímero adquiere una conformación replega-da no disponiendo de grupos suficientes para elestablecimiento de interacciones adhesivas. Si laconcentración decrece las uniones se intensifi-can. Sin embargo, una concentración muy bajafavorece la interpenetración pero la unión esinestable debido al escaso número de moléculasque penetra por unidad de volumen. Para formassecas se necesitan concentraciones elevadas delos polímeros para potenciar la fuerza de adhe-sión.

La consideración de factores de tipo fisioló-gico contribuye al éxito del diseño de un sistemamucoadhesivo. La renovación natural de lasmoléculas de mucina de la capa de mucus esimportante al menos por dos razones. a) Se su-pone que la renovación de mucina limita el tiempode residencia de los mucoadhesivos en la capade mucus. Independientemente de la intensidadde la fuerza adhesiva son despegados de la su-perficie a causa de la renovación natural de lamucina. Puede incluso que la cadencia de reno-vación sea diferente en presencia demucoadhesivos, aunque no hay información su-ficiente. b) La renovación de mucina produce unsustancial incremento de moléculas solubles demucina. Estas interaccionan con el sistemamucoadhesivo antes de que tengan la oportuni-dad de realizarlo con la capa de mucus, lo quesupone una contaminación de la superficie y unhecho desfavorable a la mucoadhesión con lasuperficie de los tejidos. La renovación de lamucina puede depender también de otros facto-res como la presencia de alimento.

En estados patológicos se sabe que las pro-piedades fisicoquímicas del mucus se modificanen el curso de la enfermedad. Afectan, por ejem-plo, a diferentes mucosas la úlcera gástrica, co-litis ulcerativa, fibrosis quística, resfriado común,infecciones bacterianas o fúngicas del aparatoreproductor femenino y las infecciones del ojo.Los cambios estructurales exactos que suelen tenerlugar en el mucus no están del todo dilucidados.Dado que los mucoadhesivos han de usarse enestados patológicos las características de losmucoadhesivos han de evaluarse bajo las mis-mas condiciones.

Dependiendo de la vía de administración sepuede o no efectuar una presión inicial sobre lasuperficie de aplicación del mucoahdesivo, lo cualafecta a la profundidad de la interpenetración. Si

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se aplica una presión alta durante periodos detiempo suficientemente largos los polímeros seconvierten en mucoadhesivos aunque no tuvie-ran fuerza de atracción con la mucina. Se haobservado que el ácido poliacrílico reticulado yel ácido polimetacrílico se adhieren al tejidogástrico incluso en ausencia de presión, pero elpolihidroxietilmetacrilato es repulsivo si no seaplica presión, su interpenetración en la capamucosa del tejido gástrico es escasa en ausenciade presión (Park y Robinson 1985).

Junto con la presión, el tiempo de contactoinicial entre los mucoadhesivos y la capa muco-sa pueden afectar de forma decisiva lafuncionalidad del sistema. El tiempo de contacto

inicial determina la extensión de la hidratación ydel hinchamiento de los polímeros de alto pesomolecular con estiramiento de las cadenaspoliméricas y la interpenetración con la mallaformada por las cadenas glicoproteicas de lamucina, por ello la fuerza adhesiva se incrementaa medida que el tiempo de contacto inicial au-menta. No obstante, este tiempo tiene que estarbasado en la viabilidad del tejido. Es fácilmentecontrolable cuando los mucoadhesivos se admi-nistran a zonas como ojo, boca y nariz pero cuandoel mucoadhesivo se destina al tracto gastrointestinalel tiempo inicial de contacto no se puede contro-lar, siendo uno de los problemas de la aplicaciónde los mucoadhesivos en esta zona.

FORMAS FARMACEUTICAS

Conceptualmente la forma farmacéuticabioadhesiva (o sistema bioadhesivo) se concibecomo la inmovilización de un sistema portadordel fármaco sea en su lugar de acción, o a nivelde la membrana biológica que permite su absor-ción óptima. En el caso de que esté destinado aejercer una acción local, el aumento de la con-centración del principio activo durante un tiem-po prolongado conlleva un crecimiento de laeficacia terapéutica. Cuando esté previsto queejerza una acción sistémica, la inmovilizaciónprolongada de una concentración adecuada defármaco permite el paso de cantidades importan-tes de principio activo a través de la membrana,evitando perdidas propias de ciertas vías de ad-ministración. Además, modificándose la formu-lación puede controlarse el tiempo de liberacióndel principio activo desde la forma de adminis-tración.

En términos genéricos, el concepto de inmo-vilización de las formas galénicas puede aplicar-se a diferentes membranas susceptibles de serfranqueadas por el principio activo después desu administración. Numerosos investigadores handirigido sus trabajos al desarrollo de formasmucoadhesivas destinadas a la administraciónsobre la mucosa bucal, gingival, rectal, nasal yocular, especialmente.

Las formas farmacéuticas bioadhesivas ge-neralmente se aplican en seco por tanto con elpolímero en forma no hidratada (en estado ví-treo); al ir absorbiendo agua del lugar de fija-ción reducen por debajo de la temperatura am-

biente la de transición del estado vítreo al go-moso Tg, manifestándose la plastificación delhidrogel. En estas condiciones de hidrataciónse efectúa la adhesión a las superficies bioló-gicas.

Administración bucal

Es una de las vías de administración alter-nativas más estudias debido a sus ventajosaspeculiaridades: escaso contenido de enzimasdegradativas, permeabilidad muy aceptable, al-tamente vascularizada y ausente de efecto deprimer paso. Todo ello ha llevado a que se rea-licen numerosos estudios de biodisponibilidadcon fármacos de naturaleza peptídica, comoinsulina y oxitocina, entre otros. Para esta zonaresultan interesantes las formas de administra-ción mucoadhesivas: parches, comprimidos ygeles.

Los parches mucoadhesivos (formas de libe-ración bucal), se presentan como sencillos dis-cos adhesivos o bién sistemas compuestos porláminas superpuestas, que serán convenientementefijados a la membrana mucosa durante un tiem-po prolongado. La tecnología de los parchesbucales es relativamente reciente y su diseño estámuy vinculado a la tecnología de los polímeros.

El sistema puede estar concebido de modoque el fármaco que se va liberando sea simultá-neamente absorbido a través de la mucosa bucal.Este tipo, denominado sistema de liberaciónunidireccional, libera el producto activo solo hacia



la zona de mucosa bucal a la que este adheridaconsiguiendo así una actividad sistémica. Lossistemas de liberación bidireccionales permitenla liberación del fármaco en dos sentidos, es decirhacia la zona mucosa ocupada por el bioadhesivoy en dirección opuesta, hacia la cavidad oral o lasaliva, permitiendo una acción localizada. La in-corporación del fármaco a la saliva puede con-ducir a pérdidas sustanciales debido a lainvoluntaria deglución de la saliva, aunque tam-bién es cierto que de esta manera toda la super-ficie de la cavidad oral esta disponible para laabsorción. Los sistemas unidireccionales dismi-nuyen la pérdida de fármaco en saliva mediantecapas protectoras adhesivas o impermeables (fi-gura 4, b y d).

Los esquemas de la figura 4 muestran dife-rentes disposiciones de parches adhesivos bucales,propuestos por Merkle et al. para liberación depéptidos. El tipo a, es un disco de polímero conel péptido, de liberación bidireccional desde elparche adhesivo por disolución o difusión. Eltipo b, libera unidireccionalmente desde el depó-sito de fármaco que se encuentra encastrado enla capa protectora adhesiva. En el tipo c, cons-tituido por la superposición de dos capas, laadhesiva que lo fija a la mucosa y la capa exter-na portadora de fármaco, su liberación esbidireccional. Tipo d es una bicapa que adhierela cara polimérica que sustenta el péptido a lamucosa y por medio de una lamina protectora osoporte impermeable convierte al parche en unsistema de liberación unidireccional.

El polímero adhesivo puede desempeñar lafunción de portador de fármaco (tipo a y d), actuarcomo vínculo adhesivo entre la capa cargada defármaco y la mucosa (tipo c) o, bien, el discoque contiene el fármaco puede estar fijado a lamucosa por medio de una capa protectora adhe-siva (tipo b). El polímero utilizado como mu-

coadhesivo puede ser alguno de los habitualespara comprimidos o geles (hidroxipropilcelulo-sa, ácido poliacrílico, combinación de ambos,polimetacrilatos, otros derivados de la celulosa,etc.).

El tamaño del sistema es variable oscilandodesde 10–15 cm2, prefiriéndose la forma elipsoidalque se coloca únicamente en posición central dela mucosa bucal, hasta de 1-3 cm2 mucho másconvenientes y confortables, de aplicación endiversas zonas: labial, bucal, sublingual y gingival.La aceptación por el paciente se mejora si altamaño moderado se añade una alta flexibilidad,prerrequisito para perfeccionar la adhesión yprevenir molestias locales. El límite de tamaño ygrosor determina que el fármaco a formular enparche mucoadhesivo tenga alta actividadfarmacológica o bajo requerimiento de dosis, hasta25 mg/día. Además de las condiciones de dosis,las siguientes propiedades harán que un fármacose convierta en un candidato apropiado para losparches bucales: vida media biológica relativa-mente corta (2-8 horas), disolución/absorciónlimitada en la zona estomacal o intestinal y sus-ceptibilidad a la degradación por encimas diges-tivo/intestinales.

Bajo forma de comprimidos bioadhesivos sehan diseñado diferentes modelos. La mayoría con-cebidos como comprimidos de liberación contro-lada, modificados en su formulación para permi-tir la bioadhesión. Dado el fácil acceso al lugar,la fijación puede ayudarse con presión temporaldel comprimido contra la mucosa. Los modelosmatriciales incluyen el producto activo en unpolímero bioadhesible que una vez adherido li-bera el fármaco por hinchamiento y erosión. Com-primidos bicapa han sido desarrollados por Nagaiy Mashida (1985) para tratamiento de estomatitisaftosa . En la capa adhesiva formada por carbopol934 e hidroxipropilcelulosa, se encuentra incor-

FIGURA 4.- Esquema de cuatro tipos de parches adhesivos para liberación bucal de péptidos. M, mucosa. P, polímerocon péptido. D, deposito de fármaco. S, protector adhesivo. A, capa adhesiva. B, capa impermeable de refuerzo.

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porado el activo acetónido de triancinolona; lasegunda, inerte, se elabora con hidroxipropilcelulosay lactosa. El comprimido se coloca con el estratoactivo sobre el afta. Utilizando el mismo soportebioadhesivo Ishida et al. (1982) idearon a mane-ra de un comprimido nucleado que por una caradeja al descubierto el núcleo. Este está compues-to por lidocaina y una mezcla 1:2 dehidroxipropilcelulosa y carbopol 934; la cubiertaañade estearato magnésico a partes iguales conla mezcla anterior de polímeros. Los comprimi-dos tienen 2 mm de espesor por 10 mm de diá-metro externo, el núcleo centrado alcanza 6 mm.A diferencia de los comprimidos convencionaleseste tipo de comprimidos permite la ingesta delíquido así como el habla sin mayor dificultad.

Usando ácido poliacrílico y polimetilmetacrilatose han formulado geles mucoadhesivos para lamucosa sublingual o gingival, con el fin de in-crementar el tiempo de permanencia en la muco-sa oral y mejorar la absorción, al tiempo se con-sigue un cierto grado de liberación sostenida delfármaco. Es un ejemplo el gel de polimetilme-tacrilato con 0,1 % de tretinoina para mejorar elliquen plano.

Administración oral

Las formas mucoadhesivas de administraciónpor vía oral tienen como finalidad fijarse a lamucosa estomacal o intestinal y suministrar deforma continua dosis de fármaco para que seaabsorbido en el intestino durante periodos pro-longados de tiempo. El desarrollo de comprimi-dos bioadhesivos, en particular para la fijaciónen el estómago esta asociado a numerosos pro-blemas: a) la motilidad gástrica puede dificultarla adhesión u originar un desprendimiento delsistema; b) el pH estomacal, normalmente 1,5 a3, no resulta el más conveniente para labioadhesión, aunque este no es el caso de lospolímeros poliácidos como el ácido poliacrílicoreticulado, cuyo mecanismo predominante debioadhesión tiene lugar mediante la formaciónde puentes de hidrógeno; c) la renovación de lacapa de mucina en el estómago provoca el des-prendimiento del mucoadhesivo que queda inha-bilitado para una posterior fijación por la mucinaarrastrada; d) la zona de adhesión no es directa-mente accesible para conseguir, mediante pre-sión, una primera adhesión.

Estos inconvenientes van siendo minimizadosusando uno o la combinación de varios polímeros

que establecen adhesiones suficientemente po-tentes. También, mediante la administración deformas multiparticulares que quedan retenidas enlas vellosidades intestinales, desde donde cedende forma controlada el medicamento. Evidente-mente la retención física por las vellosidadesintestinales no es suficiente, sino que beben seradheridas a través de la cubierta adhesiva querecubre a la micropartícula que incorpora la sus-tancia activa en un núcleo matricial de un polímerohidrófilo. Se dosifican en cápsulas de gelatinaque las deja en libertad en el intestino o estóma-go según esté previsto por recubrimiento entéricoo no.

Administración Nasal

En los últimos años se está prestando espe-cial atención a la vía de administración nasalpara fármacos de acción sistémica como unaposible alternativa a la vía parenteral. El interésse centra en las excelentes características deabsorción de la mucosa nasal: área superficialaproximada de 150 cm2, altamente vascularizada,con una estructura muy permeable para la absor-ción, careciendo de efecto de primer paso. Laeficacia de la absorción nasal de fármacos puedeverse afectada por algunos factores como el métodoy la técnica de administración, el lugar de depo-sición y la rápida eliminación de los fármacosdesde la mucosa nasal.

Las óptimas características fisiológicas hanalentado a investigadores a estudiar su viabili-dad para los fármacos peptídicos (insulina,calcitonina de salmón, hormona de crecimiento)u otros de indicación en enfermedades crónicasy con posibles situaciones de urgencia(antihipertensivos). Bien es cierto que los requi-sitos importantes para el uso de la vía nasal sondosificaciones muy pequeñas y la exigencia, parala forma de administración, de no interferir en elmovimiento de los cilios de las células epiteliales.Por ello, debe pensarse en la administración depequeñas partículas sólidas (polvo y, en general,micro y nanopartículas) o bien líquidos acuososde baja viscosidad, finamente dispersados(aerosolizado o nebulizado).

La permanencia en la zona mucosa para laabsorción se encuentra en vías de solución conel desarrollo de formas mucoadhesivas quepermitan reducir la eliminación nasal, dismi-nuir la dosis y los efectos colaterales, asegu-rando el cumplimiento terapéutico. Con tal fin



se utilizan los polímeros hidroxipropilcelulosa,ácido poliacrílico, carbopol 931 y PEG 400. Sehan estudiado microesferas bioadhesivas de 40-60 µm de diámetro que contienen almidón, al-búmina y Sephadex, resultando que provocanmayor reducción de la eliminación de la cavi-dad nasal, en comparación con las preparacio-nes en polvo o solución. Se atribuye al hin-chamiento de las microesferas y consecuenteformación de sistemas de liberación muco-ad-hesivos.

Administración vaginal

En general los sistemas vaginales puedenpresentar ventajas sobre otra vías de adminis-tración, en especial para aquellos fármacos queson sensibles al metabolismo intestinal o hepá-tico, o bien causan efectos colaterales en el tractogastrointestinal. No obstante, como en otrasmucosas, bucal, nasal, rectal, la biodisponibilidady la acción local de los fármacos allí adminis-trados no es muy alta, se han buscado formasbioadhesivas a efecto de conseguir un incre-mento de la efectividad de la forma de dosifi-cación.

En los últimos años se han aplicado prepara-ciones vaginales mucoadhesivas como nuevasformas que controlan la liberación de fármacostanto para enfermedades tópicas como sistémicas.La ventaja principal radica en la posibilidad demantener en la vagina el medicamento duranteprolongados periodos de tiempo reduciendo lafrecuencia de la administración

Se han realizados estudios con comprimidosmatriciales, discos y micropartículas, estas últi-mas con distribución homogénea en la vagina.Hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrílico ycarbopol 934 se consideran excipientes idealespara la preparación de formas vaginalesbioadhesivas por su alta fuerza de bioadhesión.Se han obtenido resultados alentadores con clor-hidrato de bleomicina para el carcinoma colli, ypara otras afecciones con formas bioadhesivasde prostaglandina F2 y metronidazol.

Administración ocular

La aplicación tópica de solucionesmedicamentosas convencionales en el ojo llevaimplícita una perdida sustancial de dosis porvertido desde el ojo o por drenaje lacrimal. En lapráctica, solo pequeñas cantidades (1-3 %) pe-netran la córnea y alcanzan tejidos intraoculares,Por ello parece lógico que se hayan barajadodistintas posibilidades para disminuir o evitardichas perdidas. A tal efecto, en el campo de lasformas farmacéuticas clásicas, se formulan solu-ciones viscosas, suspensiones, pomadas y geles.Más recientemente se puede contar conmicroesferas, liposomas, nanopartículas, sistemasde gelificación “in situ” y otras formas, que aligual que los sistemas mucoadhesivos, tienen comoobjetivo prolongar el tiempo de residencia en elárea para, liberación, para acción tópica o bienpara absorción ocular.

El ojo y la zona precorneal son un sistemaideal para la evaluación de la liberación de for-mas bioadhesivas “in vivo”, dado su accesibili-dad directa a la superficie mucosa.

Muchos estudios han evidenciado el papel delos polímeros mucoadhesivos en el control y man-tenimiento de la liberación de fármacos en losojos como pilocarpina, fluoresceína, timolol,betaxolol, gentamicina en relación a las caracte-rísticas de bioadhesividad de polímeros hidrofílicoscomo: ácido poliacrílico, policarbofil, carbopol,carboximetilcelulosa sódica y combinaciones deellos o del hialuronidato sódico, polisacárido li-neal de alto peso molecular , biocompatible queforma parte de las estructuras del ojo.

Los hidrogeles mucoadhesivos llevan el fár-maco en forma de solución o suspensión y, ha-bitualmente, son comparados “in vivo”, en hu-manos o animales de experimentación (frecuen-temente conejos), con vehículos de igual visco-sidad pero elaborados con productos nobioadhesivos. Han puesto de manifiesto una len-ta liberación del fármaco y una retención pro-longada del vehículo en el saco conjuntival, porfenómenos de mucoadhesión y no de viscosidad.

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Sistemas de liberación Bioadhesivas

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