Sistema Inmune y Cáncer

La capacidad del sistema inmune de reconocer y eliminar células tumorales se denomina vigilancia

inmunológica. Este concepto fue propuesto por Macfarlane Burnet en el año 1950, cuando gracias a

sus observaciones y experimentos en ratones, estableció que una de las funciones del sistema

inmune consiste en reconocer y destruir células tumorales antes de que crezcan y formen un cáncer,

así como de eliminar tumores ya formados. En un comienzo los resultados de algunos experimentos

cuestionaron la importancia de la vigilancia inmune, no obstante hoy en día está claro que el sistema

inmune reacciona frente a muchos tumores. Este conocimiento ha llevado a que la respuesta inmune

sea vista como un arma terapéutica en el tratamiento del cáncer.

 

Detección de células tumorales por parte del sistema inmune

Para comprender la inmunidad frente a los tumores es necesario conocer las características que

permiten al sistema inmune reconocer como células extrañas a los tumores. En condiciones

normales, las células de cada individuo expresan proteínas en su superficie llamados antígenos; los

antígenos actúan como marcas de identidad, y en el caso de las células de una persona son

reconocidos como propios por el sistema inmune, evitando que las células propias sean atacadas y

eliminadas. Este proceso de reconocimiento de lo propio se ha llamado tolerancia inmune, o

tolerancia a lo propio. Ahora bien, si el sistema inmune se encuentra con antígenos que no son

propios, como por ejemplo derivados de bacterias o virus, recibe señales de peligro que llevan a que

se active una reacción del sistema inmune contra estos antígenos foráneos, resultando en la

eliminación de todas los agentes que tengan los antígenos extraños. Esta reacción se denomina

respuesta inmune.

Al igual que las células normales, las células tumorales expresan antígenos tanto en su superficie

celular como también secretados por las células. Estos antígenos se han denominado antígenos

asociados a tumor. Los antígenos tumorales son reconocidos como extraños por el sistema inmune,

debido a que cuando las células normales se convierten en células cancerosas, algunos de los

antígenos de su superficie cambian o mutan, haciéndolos reconocibles por el sistema inmune como

antígenos extraños. 

Tanto en animales como en humanos se han identificado diversos tipos de antígenos tumorales que

pueden ser reconocidos por las células del sistema inmune, principalmente por linfocitos T, linfocitos

B y células Natural Killer. La identificación de estos antígenos ha sido fundamental para entender

como ocurre el reconocimiento de los tumores por el sistema inmune, como para desarrollar

estrategias que permitan modular las respuestas inmunes para atacar el cáncer. 

Los antígenos tumorales se clasifican a grandes rasgos en:

(i) Antígenos específicos de tumor, que corresponden a los antígenos expresados por las

células tumorales pero no por las células normales, como por ejemplo los provenientes de

proteínas que se expresan en etapas embrionarias del desarrollo pero que en la etapa adulta

no se expresan y se activan en forma anormal en las células tumorales.

(ii) Antígenos asociados a tumores, los cuales se expresan en tumores y también en

células normales, que en su mayoría son componentes normales de las células pero su

expresión es aberrante, excesiva o presenta una regulación anómala en los tumores

Entonces, el sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las células cancerosas a

través de la detección de estos antígenos tumorales expresados por las células tumorales. Es

así como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para

detectar la aparición de células tumorales anómalas, para destruirlas y eliminarlas antes de

que continúe creciendo un tumor. 

Sistema inmune innato y adaptativo en la respuesta contra tumores

Existen dos tipos de inmunidad, según la especialización de cada una. La inmunidad innata

corresponde a células y moléculas que actúan de manera rapida contra agentes extraños. Son la

primera barrera defensiva, y no generan memoria inmunológica. Forman parte de ésta barreras como

la piel y mucosas, secreciones antimicrobianas de estos tejidos, moléculas que favorecen la

inflamación y células como macrófagos y células Natural Killer (NK). Las células NK son las células de

la inmunidad innata más relacionadas con una respuesta antitumoral, ya que han demostrado la

capacidad de erradicar tumores.

Sin embargo, la inmunidad adaptativa es la más relacionada con la respuesta inmune contra tumores.

La inmunidad adaptativa se desarrolla después de un primer contacto con un agente extraño, y es

mediada por receptores específicos en la membrana de los linfocitos, lo que se conoce como

memoria inmunológica. Luego de este primer contacto, algunas células se especializan en reconocer

y reaccionar rápidamente ante un nuevo contacto con el mismo agente extraño. Las células

principales que componen este sistema son los linfocitos. Los linfocitos son los principales

responsables de la respuesta inmune antitumoral.

Activación de respuestas inmunes contra tumores

En las respuestas inmunes contra tumores participan tanto la inmunidad innata como la adaptativa.

Como mencionábamos, los tumores expresan antígenos que el sistema inmune es capaz de

reconocer como extraño. En una respuesta inmune anti- tumoral, las células presentadoras de

antígenos ubicadas a lo largo de todo el organismo (células dendríticas y macrófagos), son capaces

de detectar y capturar a células tumorales. En ese momento, las células presentadoras expresan

fragmentos de los antígenos de las células tumorales capturadas, presentándolos a los linfocitos T,

células efectoras del sistema inmune. El linfocito T se activa con el contacto con la célula

presentadora, y adquiere la capacidad de reconocer todo lo que tenga el antígeno o marcador

presentado por la célula presentadora como extraño. El linfocito T activado viaja por el cuerpo, y cada

vez que encuentra una célula que tiene el antígeno tumoral, la destruye. Esta respuesta es

específica, ya que el linfocito T sólo puede reconocer un sólo antígeno, y no otros.

 

Si bien este proceso ocurre constantemente en nuestro organismo, muchas veces no ocurre en forma

eficiente. Por un lado la mayoría de los tumores sólo expresan una baja cantidad de antígenos que

pueden ser reconocidos como extraños, de modo que la capacidad de inducir una respuesta inmune

potente tiende a ser escasa. Por otro lado, el rápido crecimiento y propagación de los tumores

muchas veces sobrepasan la capacidad del sistema inmune para erradicar todas las células

tumorales, y para el control efectivo del tumor se requiere que todas las células neoplásicas sean

eliminadas. Además muchos tumores disponen de mecanismos especializados para evitar las

respuestas inmunes del organismo (evasión inmune por los tumores), dentro de los cuales se

encuentran:

Las células tumorales disminuyen o no expresan antígenos en su superficie, impidiendo el

reconocimiento por parte de las células del sistema inmune.

Secreción de sustancias que disminuyen el funcionamiento del sistema inmune,

incapacitando a los linfocitos para cumplir su labor.

El tumor puede crecer sin generar inflamación; esto provoca que no exista ninguna señal de

peligro que indique la presencia de una enfermedad. Cuando ocurre esta situación, la

respuesta inmune es de tipo tolerogénica o permisivas con respecto al tumor. 

Asociado a estos factores de evasión inmune de los tumores, se sabe que también que

estados de déficit severo del sistema inmune (inmunodeficiencias) existe una mayor

probabilidad de desarrollar ciertos tipos de tumores, como por ejemplo la mayor frecuencia

de tumores del tejido linfático (linfomas) en pacientes con inmunodeficiencia por VIH (SIDA).

A modo de resumen, el sistema inmune tiene la capacidad de vigilar la aparición de tumores, debido

a que las células tumorales expresan antígenos detectados como extraños. El sistema inmune vigila y

elimina a estas células tumorales aberrantes, impidiendo así su crecimiento y expansión. Sin

embargo, factores tanto tumorales como del propio organismo alteran el adecuado funcionamiento

de este mecanismo de vigilancia inmune, provocando el desarrollo y crecimiento de un tumor, y su

posterior propagación por el organismo, en forma descontrolada. La manipulación del sistema inmune

para que se active contra los tumores son la base de la inmunoterapia.

 

INFOGRAFÍA

El sistema inmune tiene la capacidad de reconocer a las células cancerosas a través de la detección de estos antígenos tumorales expresados por las células tumorales. Es así como el sistema inmune realiza constantemente una vigilancia en todo el cuerpo para detectar la aparición de células tumorales anómalas, para destruirlas y

eliminarlas antes de que continúe creciendo un tumor. 

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Existen 2 tipos de inmunidad, según la especialización de cada una. La inmunidad innata corresponde a células y moléculas que actúan de manera inespecífica contra agentes extraños. Son la primera barrera defensiva, reaccionando de manera rápida. Forman parte de ésta barreras como la piel y mucosas, secreciones

antimicrobianas de estos tejidos, moléculas que favorecen la inflamación y células como macrófagos y células Natural Killer (NK). Las células NK son las células de la inmunidad innata más relacionadas con una respuesta antitumoral, ya que han demostrado la capacidad de erradicar tumores.

Respuesta inmune frente a células cancerosas

Las células cancerosas presentan una neoantigenicidad al exponer en su membrana antígenos diferentes a los propios. De esta manera, desde un punto de vista de la inmunidad adaptativa, equivalen a un trasplante alogénico. Los antígenos tumorales que provocan un rechazo inmunológico se denominan TSTA e incluyen proteínas tumorales que son presentadas por moléculas MHC clase I presentes en las células cancerosas.

 

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Los antígenos de neoplasias malignas originan respuestas humorales y celulares. Se ha detectado la presencia de anticuerpos contra estos antígenos en el suero de pacientes cancerosos. Su papel en el rechazo inmunológico del tumor, es sin embargo, controvertido. En experimentos in vitro, estos anticuerpos hacen posible la activación del complemento y también el mecanismo ADCC (citotoxicidad mediada por anticuerpos) por parte de células NK. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos (1) parecen ser más efectivos que los anticuerpos en el rechazo inmunológico de células cancerosas. La especificidad de estos linfocitos a un determinado tumor no está bien clara ya que pueden reaccionar también con otras neoplasias malignas que no presentan la misma antigenicidad. Las células " Natural Killer" o NK (2) parecen ser las células efectoras más importantes en la vigilancia inmunológica y en la respuesta inmune efectora a células cancerosas. En el primer caso, las células NK detectan la presencia de células malignas en forma precoz, eliminándolas por un mecanismo citotóxico antes de que constituyan una neoplasias clínicamente detectables. Si las células cancerosas han sobrepasado este rechazo inmunológico y han conformado un tumor, las células NK pueden ejercer citotoxicidad directa de una manera similar a la de los linfocitos T citotóxicos o bien, en conjunto con anticuerpos, pueden lisar células cancerosas por el mecanismo ADCC. En esta respuesta es de vital importancia la presencia de citoquinas que activan la capacidad tumoricida de células NK. Entre estas, se cuentan los interferones, el factor de necrosis tumoral y la interleuquina 2.Finalmente, los macrófagos (3) pueden participar en la respuesta frente a células cancerosas a través del mecanismo ADCC y de la liberación de enzimas lisosómicas y radicales libres. También se ha descrito la participación de oxido nitroso (NO). Sin embargo, la citoquina más importante en la reacción de macrófagos ante células cancerosas, es el factor de necrosis tumoral (TNF) cuya unión a la superficie celular se manifiesta como toxicidad a través de la generación de radicales libres en ella. Además, el TNF produce alteraciones en la circulación sanguínea las que se traducirían en trombosis y necrosis isquémica del tumor.A pesar de la existencia de todos estos mecanismos

inespecíficos y específicos, las neoplasias malignas, una vez alcanzado un tamaño crítico, no son posibles de ser eliminadas por medios inmunológicos.