Sistema FGF23 –KLOTHO y metabolismo mineral en salud y en ... · Klotho secretado estimula TRPV5...
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Sistema FGF23 – KLOTHO y metabolismo mineral en salud y en la ERC
Elisa del Elisa del ValleValle
IDIMOctubre 2011
GEN KLOTHOGEN KLOTHO
◊ Fue identificado como un gen mutado en el ratón klotho en 1997 por Kuro-o
◊ Gen Klotho funciona como un gen supresor de envejecimiento
◊ En ratones cuando está sobreexpresado aumenta la sobrevida
◊ Su supresión acelera el envejecimiento
◊ Estaría implicado en la regulación de los procesos de envejecimiento en los humanos, pudiendo tener una actividad antienvejecimiento
Ratones Klotho-/-
• Corta vida• Retardo de crecimiento • Hipogonadismo• Atrofia de piel y músculos
Ratones FGF 23-/-
• Corta vida• Retardo de crecimiento • Hipogonadismo• Atrofia de piel y músculos
Fenotipo de ratones Klotho-/- y FGF 23-/-
• Atrofia de piel y músculos• Enfisema pulmonar• Hipoglucemia• Arteriosclerosis • Osteoporosis• Calcificación de tejidos blandos• Hiperfosfatemia• Hipervitaminosis D• Hipercalcemia
• Atrofia de piel y músculos• Enfisema pulmonar• Hipoglucemia• Arteriosclerosis • Osteoporosis• Calcificación de tejidos blandos• Hiperfosfatemia• Hipervitaminosis D• Hipercalcemia
Factor de Crecimiento Fibroblástico 23
Fosfatonina (factor regulador del metabolismo del fósforo)Miembro de la familia de factor de crecimiento fibroblástico
Sintetizada en el hueso (osteoblastos/osteocitos) inhibe el transportede P en TCP
Controla los niveles de 1,25 D3
Dominio característico de FGF
1 25 176-179 252
Sitio de clivaje
N terminal C Terminal
Se encuentra aumentado en desórdenes hereditarios hipofosfatémicosy en la osteomalacía inducida por tumores. Fue identificado originalmente como gen mutado en el ADHR
RXXR
Inhibe síntesis PTH
-FGF 23
1,25(OH)2D↑ P
Regulación y acción de FGF 23
+ ???
NaPi 2a y Napi2c
↑Excreción de P
-
1 α hidroxilasa 24 hidroxilasa
- +
↓1,25 dihidroxivitamian D
Inhibe síntesis PTH
Mantiene niveles normales de P en sangre
↓Absorciónintestinal P
Klotho: Factor indispensable para la señalización del FGF23
Cheng C et al Adv C Kidney Dise, 18: 91-97,2011
KLOTHOKLOTHO
Proteína transmembrana que se expresa principalmente en riñón, glándula
paratiroidea y cerebro
Se une a múltiples receptores de FGF aumentando la afinidad al FGF23◊ Se une a múltiples receptores de FGF aumentando la afinidad al FGF23
◊ Funciona como cofactor obligado de FGF 23 y la expresión de Klotho
en un tejido determina si ese tejido es órgano target de FGF 23
Inhibición de la expresión del gen de PTH por FGF 23 in vivo e in vitro en cultivo de células PT de ratas
Ben-Dov I,JCI 2007;117:4003
MAPK
pathway
El eje hueso-riñón-paratiroides mediado por FGF23 y Klotho
InhibitsInhibits ParathiroidParathiroidfunctionfunctionfunctionfunction
Kuro o M Nephrol Dial Transplant 2009, 24: 1705-08
Si se inhibe FGF23 o Klotho no hay feed back neg y ↑ P y Vit D
Regulación homeostasis del P
Antes
Disregulación del sistema FGF23–Klotho puede inducir disbalance de P
Ahora
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
Rol del FGF23 en la patogénesis del HPT 2rio
Patogénesis de las alteraciones del metabolismo mineral en ERCIsakova T & Wolf M Kidney Int 2010, 78: 947 – 949
Visión tradicional de los mecanismos que
mantienen HPT 2° en ERC avanzada
Visión actual de los mecanismos que
inician HPT 2° en ERC
iPTH (pg/mL) 1,25 D (pg/mL) 25D (ng/mL)
†200
250
300
iPTH
leve
l (pg
/mL)
30
35
40
45
50
D3
3
13%
Valores 25(OH) D3 - 1,25(OH)2 D3 y PTH por niveles de FG
Levin A et al. Kidney Int 2007;71:31–8
n=1814†p<0.001
n=61 n=117 n=230 n=396 n=355 n=358 n=204 n=93
0
50
100
150
79–70 69–60 59–50 49–40 39–30 29–20 <20
eGFR Interval (mL/min/1.73 m 2)
iPTH
leve
l (pg
/mL)
0
5
10
15
20
25
30
1.25
(OH
) 225
(OH
)D3
≥80
†
60%
125
150
175
200pg/mL
� �
�5
6mg/dL
Calcio
� � � �� � � � �
�
Cálcio y fósforo PTH
Evolución de P Sérico en ERC Estadios 1-5
Martinez I Am J Kidney Dis. 1997 29: 496-502
0
25
50
75
100
125
20406080100
GFR mL/min/1.73m2
� � ��
� ��
� �
2
3
4
20406080100
� � � � � � ���
�
Fósforo
GFR mL/min/1.73m2
Fósforo sérico generalmente aumenta cuando TFG < 30%.
r -0.51; P< 0.001
80 pacientes con ERC estadios 1 a 5
Excreción fraccional de P en relación al FG P sérico en relación al FG
r - 0.31; P < 0.001
Excreción fraccional de P en diferentes estadios de FR
Gutierrez O et al JASN 16: 2205-15, 2005
HIPERPARATIROIDISMO Y FGF 23
FGF 23 Cuál es su rol en el HPT secundario?
125 pacientes con ERC estadios 1 a 3FG x 56ml/min 80 pacientes con ERC estadios 1 a 5
n = 11 n = 7 n = 19 n = 43
Evenepoel P et al Clin J Am Soc Nephrol 5: 1268–1276, 2010 Gutierrez O et al JASN 16: 2205-15, 2005
A medida que ↓↓↓↓ FG, sus niveles séricos aumentan aún antes del desarrollo de hiperfosfatemia y ↓ de 1,25(OH)2D
FGF 23 Cuál es su rol en el HPT secundario?
Factors associated with calcitriol multivariate reg ression analyses using calcitriol as the dependent variable ↑FGF23 y ↓ 25 (OH) D
predictores independientesde la ↓ de calcitriol
El efecto de la ↓FR e hiperfosfatemia no
FGF23 Mitiga la hiperfosfatemia pero acentúa la deficiencia de calcitriolen ERC
Gutierrez O et al JASN 16: 2205-15, 2005
e hiperfosfatemia no afectaron los nivelesluego de ajustar por FGF23
FGF 23 ↓ 1α (OH)asa ↓↓↓↓ Síntesis de 1.25D3
↑↑↑↑ PTH
Expresión de Klotho y FGFR1 en tejido PT de pacientes urémicos
80 GPT hiperplásicas de pacientes con ERC 5D y 7 GPT de sujetos normales
* p<0.1, ** p<0.05, *** p<0.01, **** p<0.001
Komaba H & Fukagawa M Kidney Int ,77:232-238 2010
Acción de FGF23 , Calcio,P y 1,25 D sobre la síntesis y secreción de PTH en GPT
Silver J &Naveh-ManyT Kidney Int 75, 898–905,2009
Excreción deFósforo
↓ la actividad de 1α (OH)asa renal
ERC
1,25 (OH)2D3 Retención de PFGF23FGF23
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO
Klotho/-FGFR1
Receptor Sensor calcioVDRKlotho-FGFR1
PTH síntesis y secreción
Ca ++
KLOTHO
Calcitriol, PTH y FGF-23 en la ERC
Gal-Moscovici A et alKidney International (2010) 78, 146–151
Proteína Klotho: membrana y secretada
Con la regulación de canales iónicos
Funciones
Con la regulación de canales iónicos
Función vascular
Metabolismo P-Ca
Relación Klotho secretado
GEN KLOTHOGEN KLOTHO
El dominio extracelular de la proteína KLOTHO es secretado y funcionaEl dominio extracelular de la proteína KLOTHO es secretado y funcionacomo factor humoral y regula como factor humoral y regula múltiples canales iónicos y receptores de múltiples canales iónicos y receptores de factores de crecimiento factores de crecimiento Proteína Klotho también protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo,Proteína Klotho también protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo,el mecanismo exacto no está determinadoel mecanismo exacto no está determinadoConocer la función de la proteína Klotho proporcionará nuevos conocimientos Conocer la función de la proteína Klotho proporcionará nuevos conocimientos sobre las bases moleculares del envejecimiento, metabolismo P y vitamina Dsobre las bases moleculares del envejecimiento, metabolismo P y vitamina D
Estructura Klotho humano
Klotho proteína extracelular
El dominio extracelular que consiste enKL1 y KL2 es escindido por metaloproteinasas y liberados en la orina, sangre o líquido cefalorraquídeo
Funciones proteína Klotho membrana
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
El absoluto requerimiento de Klotho para la para la señalización del FGF23explica porque presentan el mismo fenotipo cuando están deficientes
Funciones proteína Klotho secretado
Klotho secretado actúa como un factor paracrina y hormona
Acción paracrinaKlotho es secretado por los túbulos renales y regula el canal de Ca TRPV5 y el canal de K ROMK desde el lado luminal.Conserva el calcio sérico y reduce calciuriaEjerce efecto fosfatúrico, inactiva NaPi2a en TCP independiente de FGF-23
Como hormona, Klotho se libera a la circulación y regula la señalización intracelular de la insulina y factores de crecimiento como insulin/IGF-1
También protege a las células y los tejidos del estrés oxidativo, el mecanismo exacto no está determinado
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
Endotelio
Luz
KLOTHO y función vascular
Confiere actividad antiapoptóticaa las células endoteliales
Regula liberación de ON
Endotelio
Media
Protege contra el Stress Oxidativo
Necesario para adecuadaAngiogenésis y vasculogénesis
KLOTHO
Nagai T et al FASEB J 17:50–52,2003
Ikushima M,et al Biochem Biophys Res Commun 339:827–832, 2005
Shimada Tet al Circulation 110:1148–1155,2004
Probables mecanismos por los cuales KLOTHO protege la vasculatura en ERC
Pit1
PNa
En KLOTHO -/-↑ Pit1 y 2↑ Cbfα1/Runx2
FALCbα1
GenesCel musc Liso
Pi
Pit1
VesículasDe Matrix
Proteínas binding Ca
Colágeno
Klotho bloquea la diferenciación delas cel musc lisas inducida por el P
Hu M et al J Am Soc Nephrol 22: 124–136, 2011.
Posible relación entre el efecto de Posible relación entre el efecto de KlothoKlotho en el metabolismo Pen el metabolismo P--Ca y susCa y susbeneficios en la salud vascular y óseabeneficios en la salud vascular y ósea
Los efectos del Klotho de descender el P protegen contra la calcificación vascular (y envejecimiento celular )
Klotho secretado estimula TRPV5 y la reabsorción de Ca, esto promueve balancepositivo de Ca y previene el efecto de un bajo balance de fosfato en los huesos(ausente en FGF23) permitiendo los efectos beneficiosos del balance bajo de P en los procesos de envejecimiento
Huang C Kidney International 2010, 77: 855–860
Estudios histomorfométricos mostraron que los ratones con deficit de Klotho
J. Clin. Invest. 104:229–237 1999
Presentaron
Osteopenia con bajo recambio óseo
↓ Osteoblastogénesis y osteoclatogénesis
KLOTHO – P Y ENVEJECIMIENTO
Evidencia genética de la toxicidad del P
Defectos en FGF23 y/o Klotho
↑P, Ca y vitamina DAsociado a síndrome de envejecimiento prematuro
Esto implica que
P, Ca y vitamina D pueden ser tóxicos cuando son retenidos y aceleran envejecimiento
Kuro-o M Mech Ageing Dev. 2010 , 131: 270–275
Evidencia genética de la toxicidad del P
Intervenciones para Rescate de los fenotipos de ratones Klotho-/- y FGF 23-/-
Ablación de la actividadde vitaminaD
Rescata hipercalcemia, hiperfosfatemia yEl síndrome de envejecimiento prematuro
Dieta baja en P
de vitaminaD El síndrome de envejecimiento prematuro
Pero sólo la dieta baja en P rescató el fenotipo deficiente de FGF23 a pesar quepersistieron elevados los niveles de Ca y vitamina D
Sugiriendo que el P es primariamente el responsable por el fenotipo de envejecimiento
Kuro-o M Mech Ageing Dev. 2010 , 131: 270–275
Un ↑ en el ingreso de P a la célula
-↑el potencial de membrana mitocondrial
- ↑ estrés oxidativo celular
Ambos están asociados con la envejecimiento celular
P y envejecimiento
Evita retención de P
Inactiva el cotransporte NaPi-3 que interviene en la captación de Pen tejido periférico
Klotho
Huang C KI, 77: 855–860, 2010
Deficiencia de Klotho acelera envejecimiento por la retención de P
Sobre expresión de Klotho suprime envejecimiento por contrarrestar retención de P
Klotho y FGF23 en ERC N
ivel
es s
éric
os
FGF23
P
Agonista PPARδ(TZDs)
Ang II
Klotho
ERC podría ser considerada como un envejecimiento aceleradoque está asociado al déficit de KLOTHO y al aumento del fósforo
Niv
eles
sér
icos
Klotho
1 2 3 4 5
ERC
FGF23↑
Vit D ↓
Vit D
La vit D es un potente activador de la expresióndel gen Klotho, por lo tanto su ↓ favorece los bajos niveles de Klotho
PTHPTH
John, Cheng, and Kuro-o AJKD, 58:127-34,2011
RESUMEN
El sistema FGF23/Klotho es esencial para la homeostasis del P
Su deficiencia causa retención de P y acelera el envejecimiento
Adecuada restricción de P puede retrasar el envejecimiento
El aumento de FGF23 como la disminución de Klotho intervienen enetapas tempranas en la patogénesis del HPT secundario de la ERC
La ERC es probablemente un estado de envejecimiento acelerado asociadoa deficiencia de Klotho y retención de P
MUCHAS GRACIAS