SINTESIS DE TRIGLICERIDOS

Ocurre en múltiples tejidos de la economía corporal Ej.: hígado, tejido adiposo o glándula mamaria activa. Esta síntesis ocurre a nivel del retículo endoplasma tico liso de estos tejidos.El sustrato para la síntesis de triglicéridos es el glicerol 3 fosfatos, el origen de este puede ser iendo de dihidroxi acetona 3 P o PARTIENDO de un glicerol que haya llegado a un tejido en el cual haya una actividad adecuada de glicerolquinasa y este tejido lo pueda fosforilar.De este sustrato puede proceder la glucosa q entra en el tejido y esto puede producir DHA- P dihidroxi acetona fosfato y esta DHA-P puede convertirse en glicerol 3 P por la glicerol 3 p deshidrogenada, entonces la insulina (es secretada en estado de hiperglucemia) esta facilitando en el tejido adiposo la entrada de glucosa por un lado favorece la lipogenesis y por otro lado favore la producción de DHA-P para que ella se convierte en glicerol 3-P. Pero este glicerol 3-P puede proceder de glicerol que esta entrando a un tejido que tenga actividad de glicerol quinasa en caso del higado entonces el glicerol se fosforila y se convierte en glicerol 3-p de tal manera q en el higado el glicerol 3-P o procede la DHA-P o procede de un glicerol que le llego por el plasma, este glicerol se pudo generar en un evento lipolitico o glicerol que pudo producirse mediante la deslipidacion plasmatica de lipoproteinas ricas en triglicéridos como los quilomicrones o las VLDL.En el tejido adiposo es distinto porque este tejido tiene una actividad muy baja de glicerol quinasa esto hace que la principal fuente de glicerol 3-p en el tejido adiposo sea partiendo de la DHA-P proveniente de la glucosa. Entonces ese glicerol 3-P se va esterificando progresivamente usando a los acidos grasos, pero para que estos se estefiquen previamente los acidos grasos deben ser activos.Entonces a la llegada de un acido graso activado este va a entrar a esterificar la posición 1 de glicerol 3 P y se forma el acido glisofosfatidico, glicerol 3-P acil transferasa esta seria la actividad enzimatica responsable de esterificacion en posición 1 de ese glicerol 3-P, pero resulta que este acido glisofosfatidico en el C 2 tienes unos hidroxilos que es susceptible de activacion tambien, entonces a la llegada de otro acido graso activado este esterificara la posición 2 este se llama acido fosfatidico y la enzima RESPONSABLE es 1 acil glicerol 3-P acil transferasa, entonces tengo 2 posiciones del glicerol 3-P y 2 acidos grasos, pero la posición 3 ya esta esterificada con acido fosforico y hay que incorporar un acido graso, entonces esto hace que las celulas tengan que eliminar este grupo fosfato en forma de fosfato inorganico utilizando la fosfatasa, entonces tenemos fosfatidasa y fosfatasa eso elimina el grupo fosfato en forma de fosfato inorganico y se produce entonces 1,2 diacil glicerol, entonces la posición 1 es nuevo mante un alcohol y puede ser esterificado a la llegado de otro acido graso este 1.2 diacil glicerido acil transferasa entonces se produce un triacilglicerol (las tres posiciones del glicerol estan esterificadas).(Lo primero que la célula hace es producir glicerol 3-P (ya sea por DHA-p) posteriormente lo que hace es esterificarlo gradualmente).Estos triglicéridos producidos por nosotros desde le punto de vista de acidos grasos normales son mixtos, entonces por lo general el que esterifica la posición 1 es saturado, el que esterifica la 2 es insaturado y el de la 3 es indistinto es decir puede ser saturado o insaturado. Entonces esto obedece a la especificidad de estos sistemas enzimaticos (1 para saturados, 2 insaturados, 3 indistintos).

Los triglicéridos que se estan sintetizan en reticulo endoplasmatico liso y el hepatocito migran ahora al reticulo endoplasmatico rugoso del hepatocito y alli producen la apolipoproteina va ensamblarse entonces una particula lipoproteica para producir lipoproteínas de muy baja densidad, por eso es estas lipoproteínas de baja densidad el liquido mayoritario que ellas transportan son los triglicéridos de origen hepatico y por eso se dice que las VLDL son importantes transportadores de triglicéridos pero de origen endogeno distinto a los quilomicrones que tambien son lipoproteínas plasmaticas pero sintetizadas en el intestino y transportan de triglicéridos de origen exógeno porque viene con la DIETA. Esas VLDL que esta produciendo el higado pasan luego a golgi se glicosidan y luego se secretan al plasma para ser metabolizadas a nivel plasmatico por los mismo sistemas enzimaticos que metabolizan a los quilomicrones.En el tejido adiposo donde esta ocurriendo la síntesis esos triglicéridos van a formar parte de la reserva grasa de nosotros porque la principal reserva grasa de los humanos son los triglicéridos, que obviamente están en permanente movilización porque el tejido adiposo es un tejido metabolitamente muy activo.(VLDL o lipoproteínas de muy baja densidad).En el higado puede haber tambien síntesis de triglicéridos mediante una aspiracion directa que puede sufrir esta DHA-P, acil transferasa. Entonces por eso se produce 1 acil DHA-P y ahora una reductasa lo transforma y terminamos sintetizando triglicéridos. Esta es una ruta alterna del higado para hacer síntesis de triglicéridos, el tejido adiposo NO PUEDE HACER ESTO.

SINTESIS DE GLICEROFOSFOLIPIDOS

El acido fosfatidico es un metabolito comun tanto para hacer síntesis de triglicéridos como para síntesis de glicerofosfolipidos.Cuando se consumen calorias se estimula en el organismo el almacenamiento en forma de grasas, cuando me someto al ayuno se estimula la degradación de estas grasas glucolisis.

Entonces la síntesis de los glicerofosfolipidos se inicia con la base nitrogenada porque todo fosfolipido tiene una base nitrogenada.

Síntesis de fosfatidil colina: parte con la base nitrogenada que es colina (colina es un amino alcohol) esta se fosforila reaccionando con el ATP y con una colina quinasa y de aquí se forma fosfato de colina o fosfocolina + ADP (entonces ya esta fosforilada la base nitrogenada). En una segunda reaccion la fosfocolina reacciona con el GTP (GTP es un nucleótido, base nitrogenada citosina) con la enzoma colina fosfato citidil transferasa produce CDP colina + PPi.En la tercera reaccion el CDP colina reacciona con 1,2 DAG (este tuvo como precursor al acido fosfatidico) ahora actua una transferasa que es la colina fosfotransferasa hace que el residuo de fosfocolina sea transferido al otro lado y se sintetiza asi el fosfotadilcolina + CMP. (La celula sintetiza fosfolipidos para contituir sus membranas ya que es una bicapa lipida). No puede ser este proceso directo (o sea que no es que el acido fosfatidico que viene de la síntesis de triglicéridos se va pegar a la colina) porque primero debe activarse la colina y para activarla hay que fosforilarla y pegarla a un nucleotido. fosfatilcolina una de las principales.

De manera analoga se sintetiza fosfatidil etanol amina, entonces la base nitrogenada ahora es la etanol amina tendra que fosforilarse, entonces fosfaetanol + ADP.En la segunda el fosfato de etanol amina tendrá que reaccionar con el nucleotido +CTP se da CDP etanol amina + el pirofosfato PPi.Luego tenemos CDP etanol amino + 1.2 DAG se forma fosfatidil etanol + CMP.La fosfatidil serina se sintetiza mediante reaccion de intercambio de bases se intercambia la etanolamina por serina el higado intercambia esto. Al incorporar la serina se llama ahora fosfatidil serina esta puede resultar ahora descarboxilada, cuando esto ocurre fosfatidil serina se convierte en fosfatidil etanol amina, esta puede ahora reaccionar con sulfoadenosin metionina, este es el dador de grupos metilos, entonces al poner a reaccionar la fosfatidil etanol amina con 3 moléculas de SAME y utilizo una metil transferasa estos grupos metilos van a sustituir hidrógenos, entonces la etanolamina es convertida en fosfatidilcolina entonces entra SAME y sale SAHO (sulfoadenosin homocisteina).Nosotros tambien sintetizamos fosfatidilinositol. Entonces fosfotidilinositol tenemos acido fosfatidico y (este fosfolipido esta en la bicapa lipidica) sobre este actua la fosfolipasa C se hidroliza produciendo inositol trifosfato IP3 y dando del otro lado diacil glicerido DAG este DAG tiene que ver con la proteinquinasa C, y estos son segundos mensajeros.Resuslta que estos fosfolipidos que se estan sintetizando lo estan haciendo de acuerdo con el patron de síntesis endogenas de los triglicéridos. Suponiendo que la celula haya sintetizado una fosfatidilcolina o lecitina. Suponiendo que la posición 1 este el palmitato y en la 2 el acido leico, pero resulta que la celula necesita que el acido de la posición 2 sea acido araquidonico que es esencial ya que no lo sintetizamos adecuadamentey debe ser suministrado en la dieta, entonces sucede que una vez los fosfolipidos son sintetizados por la celula esta tiene que adecuarlo a sus necesidades y para esto se de la reacción de remodelación de estos glicerofosfolipidos con las que buscan la adecuación. Las reacciones de remodelación en glicerofosfolipidos ocurren mediante ciclos de desaminacion y reaminacion.La desaminacion es la salida del grupo acilo que estaba en la posición 2 y la reaminacion es la entrada del nuevo grupo acilo.La desaminacion es catalizada por fosfolipasas de tipo A 2 (si fuera la posición 1 seri A1) hace que se retire el acido graso en este caso el acido oleico se produce momentáneamente un lisofosfatidilcolina, viene ahora la reaminacion entrada del acido araquidonico, la enzima es una acil transferasa que se pude llamar 1 acil glicerofosforilcolina acil transferasa, esta es responsable de la reaminacion (de la desaminacion fue la A2) entonces la celula remodelo esto para adecuarlo a sus necesidades ya que este fosfolipido esta en bicapa lipidica. La respuesta fisiologica a un trauma (injuria, loxa) se llama inflamación, para que se de la inflamación se necesitan que los tejidos generen mediadores de respuestas inflamatorias y dentro de estos mediadores están los derivados del araquidonato (lipoxinas, prostaglandinas) entonces lo que hace la celula es que con la fosfolipasa A2 hidroliza el acido graso que esta en la posición 2 el acido araquidonico, cuando este acido se libere al citosol entrando al sistema, la prostaglandin sintetasa sintetisa la prostaglandina y los tromboxanos y por la via de las lipoxigenasas estan los leucoxenos y las lipoxinas entonces estos son mediadores de respuestas inflamatorias. En el ensamblaje de la VDL las fosfatidilcolina es importante, la fosfatidilcolina también es parte de la bilis.

REGULACION DE LA VELOCIDAD DE SINTESIS DE ACIDOS GRASOS, TRILICERIDOS Y FOSFATIDILCOLINA

Cuando hablamos de lipogenesis planteamos la participación de dos sistemas enzimaticos el acetil Coa carboxilasa y la sintasa de acidos grasos.La acetil CoA carboxilasa es una enzima alosterica y lo mas importante que sus efectores alostericos +…. y sus efectores alostericos – los acil CoA de cadena larga, pero resulta que la acetil CoA carboxilasa tambien esta regulada por un mecanismo covalente vamos a ver en que consiste.La acetilCoA carboxilasa con una forma carente de fosfato que es la activa y una forma con fosforilada que es la inactiva, entonces que pasa que sea fosforilada se da por una protein quinasa que a su vez es dependiente de AMPc pero tambien esta acetil CoA carboxilasa puedeser fosforilada por una acetil CoA carboxilasa quinasa 2, cuando la enzima es fosforilada es inactiva, la desfosforilacion de la enzima catalizada por las fosfoproteina fosfatasas conduce a la activacion. Entonces el glucagon al elevar el nivel de AMPc conduce a la activacion de proteinquinasa y favorece la fosforilacion de la acetil CoA carboxilasa con lo que queda inhibida, entonces cuando la acetil CoA carboxilasa se inhibe como ella cataliza la reaccion: acetil CoA + CO2 + ATP producen malonil CoA entonces el nivel de malonil CoA va a disminuir y si este disminuye entonces la actividad de la carnitina acil transferasa 1 aumenta se va a favorecer en higado la beta oxidación y va a inhibir la lipogenesis y la síntesis de triglicéridos. Entonces cuando se tiende a la hiperglucemia secreto es insulina y esta domina al glucagon, la insulina activa la fosfodiesterasa y el nivel de AMPc cae, pero concomitantemente la insulina activa a las fosfoproteinas fosfatasas para que se active el acetil CoA carboxilasa aumente la producción de malonilCoA se favorezca la lipogenesis y síntesis de triglicéridos y se ihiba la oxidación de….Entonces en la síntesis de triglicerios en la primera reaccion la cataliza glicerol 3-P ACIL transferasa que es un punto regulador porque resulta que ahora la glicerol 3-P deshidrogenasa tambien existe en los 2, la forma difosfato es activa, y la fosforilada es inactiva entonces esto produce tambien una proteinquinasa dependiente de AMPc la desfoforilacion de la enzima con fosfoproteinas fosfatasas conduce a la activacion, entonces cuando el nivel de AMPc aumenta…(sucede lo mismo de arriba estimulado por el glucagon en respuesta a la tendencia a la hipoglicemia)Entonces el acetilCoA carboxilasa puede ser regulado a corto plazo a largo plazo, a corto plazo es regulada por el citrato que es efector alosterico +, los acilCoA de cadenas largas que son efectores alostericos -, la fosforilacion de la enzima mediado por glucagon la inactiva, la desfosforilacion de la enzima la activa. Los azucares fosforilados son efectores alostericos + para ella y para la sintasa de acidos grasos. A largo plazo cuando tengo una dieta rica en hidratos de carbono hay activacion, cuando hay una dieta rica en grasas hay inhibición, cuando hago ayuno hay inhibición ya que necesito degradar las grasas. Todo lo que implique el exceso de caloría estimula todo lo que implica el efecto calórico inhibe.

REGULACION DE LA SINTESIS DE FOSFATIDIL COLINA

El punto regulador esta en colina fosfato citidil transferasa esta es la enzima que regula la velocidad de síntesis. Esta enzima tiene dos opciones 1 estar unida a la membrana cuando esta unida esta activa osea procede la síntesis de fosfatidil colina, cuando la enzima esta libre en el citosol es inactiva, de que depende que se una o libre de un mecanismo de fosforilacion o desfosforilacion. Cuando la enzima es foforilada por una

proteinquinasa que es dependiente de AMPc entonces la enzima es liberada al citosol y la síntesis de fosfatil colina baja, cuando la enzima se desfosforila fosfoproteina fosfatasa el cambio conformacional que sufre que le permite la union a la membrana entonces se activa y procede la síntesis.