Sintesis De Inmunoglobulinas
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Síntesis de Síntesis de InmunoglobulinasInmunoglobulinas
Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell
Escuela de MedicinaEscuela de Medicina
UAEHUAEH
ANTIGENO
CL O N
A
B
INMUNOGLOBULINAS
BM
CP
IL-2
IL-13 IL-4
IL-5
Th2
IgE
IgG
IgM
IgA
IgM
IgA
IgG
IgM 900 kDa
IgE
INMUNOGLOBULINAS SÉRICASINMUNOGLOBULINAS SÉRICAS
IgG 150 kDa
IgA 160 kDa
IgE 200 kDa
IgG1, IgG2, IgG3, IgG4
IgA1, IgA2
HISTORIA NATURALENFERMEDAD ENFERMEDAD INFECCIOSAINFECCIOSA
RESPUESTASECUNDARIA
RESPUESTAPRIMARIA
HORIZONTE CLINICO
SEMANASAGENTE AGENTE
Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B
ReRequiere 2 señales para poderse quiere 2 señales para poderse
activar y transformar en célula activar y transformar en célula
plasmática :plasmática :
11aa = = Contacto con el AgContacto con el Ag
22aa = = Ayuda del linfocito T :Ayuda del linfocito T :
IL-4, IL-5, IL-6, TGF-IL-4, IL-5, IL-6, TGF-
Unión CD40 / CD40 ligandoUnión CD40 / CD40 ligando
Linfocito B = CPALinfocito B = CPA
Linfocito B = CPALinfocito B = CPA
Linfocito B = CPALinfocito B = CPA
Linfocito B = CPALinfocito B = CPA
ThAgB
IL-1
TCR/CD3HLA II
IL-2
CD4
AgAg
CD25
IL-2
BBThTh
IL-4IL-4
CD40CD40CD40 CD40
LigLig
Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B
Al recibir estas señalesAl recibir estas señales: :
SSe inhibe su apoptosis (expresa bcl-2) e inhibe su apoptosis (expresa bcl-2)
SSe envía RNAm a partir del DNA del e envía RNAm a partir del DNA del
núcleo para iniciar síntesis de proteínas núcleo para iniciar síntesis de proteínas
(Inmunoglobulinas)(Inmunoglobulinas)
Transformación linfocitos BTransformación linfocitos B
Crece el “aparato productor” y el Crece el “aparato productor” y el
metabolismo celular = aumenta el metabolismo celular = aumenta el
retículo endoplásmico y mitocondriasretículo endoplásmico y mitocondrias
El linfocito B ahora puede producir El linfocito B ahora puede producir y y
liberar liberar proteínas a gran escalaproteínas a gran escala
Linfocito BLinfocito B
Célula PlasmáticaCélula Plasmática
Watson y Crick 1953Watson y Crick 1953
Rosalind FranklinRosalind Franklin
Bases púricas y pirimídicasBases púricas y pirimídicas
Estructura del DNAEstructura del DNA
Duplicación del DNADuplicación del DNA
Replicación del DNAReplicación del DNA
DNA RNA ProteínaDNA RNA Proteína
Traducción RNAm en ribosomasTraducción RNAm en ribosomas
Síntesis de IgSíntesis de Ig• Transcripción de Transcripción de RNAm en los RNAm en los ribosomas del ribosomas del retículo retículo endoplásmicoendoplásmico
• Transporte y Transporte y excreción de Igexcreción de Ig
Selección Clonal
El Ag induce proliferación de la clona B capaz de reconocerlo.
Esta clona produce Ig específicas para unirse al Ag.
Teoría de la DiversidadTeoría de la Diversidad
Existe mayor número de Existe mayor número de
inmunoglobulinasinmunoglobulinas con con
diferente especificidaddiferente especificidad ( 10( 108 8 ) )
que genes para sintetizar que genes para sintetizar
cadenas de cadenas de inmunoglobulinasinmunoglobulinas
Genes de regiones variablesGenes de regiones variables
Región variable:Región variable: Interacción VH y VLInteracción VH y VL
Cadenas pesadas:Cadenas pesadas: 3 genes (V – D – J)3 genes (V – D – J)
Cadenas ligeras:Cadenas ligeras: 2 genes (V – J)2 genes (V – J)
Opciones genes VDJ para VH:Opciones genes VDJ para VH: V = 80V = 80 D = 30D = 30 J = 6J = 6
Teoría de la DiversidadTeoría de la Diversidad
Recombinación Recombinación
MMutaciones somáticas utaciones somáticas
Agregación espontánea deAgregación espontánea de nucleótidos nucleótidos
Especificidad de linfocitos BEspecificidad de linfocitos B
Una vez formada la combinación VDJ se Una vez formada la combinación VDJ se
mantiene esta especificidad para siempre mantiene esta especificidad para siempre
en ese linfocito B : receptor e Ig producidasen ese linfocito B : receptor e Ig producidas
Solo va cambiando el isotipo de cadenas Solo va cambiando el isotipo de cadenas
pesadas pero unidos al mismo VDJpesadas pero unidos al mismo VDJ
Especificidad linfocitos BEspecificidad linfocitos B
Región VH IgM IgDIgG
IgE IgA
Switch de IsotiposSwitch de Isotipos
Los genes que codifican para el isotipo se Los genes que codifican para el isotipo se
encuentran junto al VDJ y van cambiando encuentran junto al VDJ y van cambiando
por proximidad al recibir estímulos del por proximidad al recibir estímulos del
linfocito linfocito TT (IL-4 y CD40 ligando) (IL-4 y CD40 ligando)
Así se logra que siempre se mantenga Así se logra que siempre se mantenga
unida la misma cadena VDJ unida la misma cadena VDJ
(especificidad) sin importar el isotipo de Ig (especificidad) sin importar el isotipo de Ig
que se produzcaque se produzca
Switch de IsotiposSwitch de Isotipos
IgM IgG
Respuesta primaria / secundariaRespuesta primaria / secundaria
Se obtiene así una secuencia en la Se obtiene así una secuencia en la
producción de Ig : primero IgM, después producción de Ig : primero IgM, después
IgG y después IgA o IgEIgG y después IgA o IgE
La primera vez que se encuentra al Ag la La primera vez que se encuentra al Ag la
respuesta es con IgM y las siguientes respuesta es con IgM y las siguientes
veces la respuesta será más eficiente, veces la respuesta será más eficiente,
más rápida y predominantemente con IgGmás rápida y predominantemente con IgG
AgAg ++ B IgM
AgAg ++ B IgG
CD40 L CD40 L
IL-4IL-4
IgA
IgE
Respuesta primaria / secundariaRespuesta primaria / secundaria
Respuestas Primaria / SecundariaRespuestas Primaria / Secundaria
65 27 6
VL DNA CH1 CH3CH2D J b
VL CH1 CH3CH2D J b
RECOMBINACION SOMATICA I NUCLEASA, LIGASA
RECOMBINACION SOMATICA II NUCLEASA, LIGASA
VL CH1 CH3CH2D J b
RNA VL CH1D bJ CH2 CH3
RNA VL CH1D bJ CH2 CH3
TRANSCRIPCION
“SPLICING”
TRADUCCION
VH CH1 CH3CH2
RECOMBINACIÓNRECOMBINACIÓN
Desoxirribonucleotidiltransferasa
REGION VARIABLE
REGIONCONSTANTE
CDR: REGION DETERMINANTE DE LA COMPLEMENTARIDAD
CORRELACION GENES-REGIONES ESTRUCTURALESCORRELACION GENES-REGIONES ESTRUCTURALESIgGIgG
CDR1
CDR2CDR3
CDR1
CDR2
CDR3
RNA PROTEINA
RNA PROTEINA RNA PROTEINA
CADENAPESADA
CADENALIGERA
CADENALIGERA
C1
C2
C3
D
JH
C1
C2
C3
C
CDR1
CDR2CDR3
C
VH
JL
VL
C
JL
VL
C
65
27
6
40
5
30
4
• Recombinación de genes de Recombinación de genes de
región variable en cadena región variable en cadena
pesadapesada
• Unión a cadena Unión a cadena o cadena o cadena
• Recombinación de genes de Recombinación de genes de
región variable en cadena ligeraregión variable en cadena ligera
• Unión a cadena Unión a cadena o cadena o cadena
• Integra cadenas H y LIntegra cadenas H y L
• Receptor de membranaReceptor de membrana
• IgM en respuesta primariaIgM en respuesta primaria
• Cambio de isotipoCambio de isotipo
Durante la Durante la proliferación proliferación
clonal, la clonal, la célula célula
plasmática plasmática producirá producirá diferente diferente isotipo isotipo
dependiendo dependiendo de las de las
citocinas del citocinas del microambientemicroambiente
AgAg ++ B
CD40 L CD40 L
IL - 5 IL - 5 TGF-TGF-
IgA
MucosasMucosas
AgAg ++ B
IgG 4
CD40 L CD40 L
IL - 4 IL - 4 IL - 13IL - 13
IgE
IL - 10 IL - 10