RESUMEN

La presente práctica experimental tuvo como objetivo obtener la síntesis del 2.4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol .Asimismo la práctica tuvo como finalidad aplicar todas las nociones y técnicas experimentales obtenidas hasta el momento con el fin de obtener una síntesis exitosa. En el presente informe además de la síntesis se llegara a la verificación teórica experimental mediante el espectro IR con el fin de poder caracterizar el compuesto.

Luego de obtener estos resultados se puede analizar y concluir que se llegó a sintetizar el compuesto esperado, comprobado en la toma de punto de fusión (134-135 º C) y un rendimiento de 58%. El método descrito en esencial es el de knorr.

Tener en consideración que Las porciones de zinc deben ser agregadas dejando ciertos periodos de tiempo para que la temperatura no se eleve violentamente.

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INTRODUCCIÓN

La síntesis orgánica es la construcción planificada de moléculas orgánicas mediante reacciones químicas. A menudo las moléculas orgánicas pueden tener un mayor grado de complejidad comparadas con los compuestos puramente inorgánicos. Así pues la síntesis de compuestos orgánicos se ha convertido en uno de los ámbitos más importantes de la química orgánica.

En la presente experiencia de laboratorio se pondrá en práctica toda la experiencia adquirida en estos años de estudio acerca de la química orgánica, teniendo como objetivo principal la síntesis del 2,4-Dimetil-3,5-Dicarbetoxipirrol ; Detallándose el método y la técnica de cómo se llegó a obtener el compuesto orgánico; como fundamento teórico se expresara basada en que teoría se realiza esta síntesis (Síntesis de knorr) explicando los mecanismos de reacción involucrados; culminando la experiencia con la caracterización del compuesto mediante la medida del punto de fusión, espectro IR y masas.

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FUNDAMENTO TEÓRICO

Síntesis de Paal-Knorr

La síntesis de Paal-Knorr es un método de síntesis orgánica en el que se originalmente se obtenían furanos a partir de 1,4-dicetonas y se extendió su uso a síntesis de pirroles y tiofenos. Se reportó inicialmente de forma independiente por los químicos alemanes Carl Paal y Ludwig Knorr en 1884. A pesar de la síntesis de Paal-Knorr ha tenido un uso generalizado, el mecanismo no se entendió hasta que fue aclarada por V. Amarnath en la década de 1990. La síntesis de furanos requiere sólo la 1,4-dicetona en catálisis ácida:

La síntesis de pirrol requiere además una amina primaria:

Y la síntesis de tiofeno requiere la presencia de pentasulfuro de tetrafósforo:

Mecanismos

Mecanismo de la síntesis del Furano

La síntesis de furanos catalizada por ácidos procede por protonación de un carbonilo el cual es atacado por el tautómero enol del otro carbonilo. La deshidratación del hemiacetal da el Furano resultantes. El mecanismo de la síntesis de Paal-Knorr del furano fue reportado en 1995 por Amarnath y sus colaboradores [3]. El trabajo de Amarnath trabajo mostró que las configuraciones d,l-racémicos y meso de las 3,4-dietil-2 ,5-fenildionas reaccionan a diferentes tasas de variación. En el mecanismo comúnmente aceptado, estas dionas se modifican a través de un intermedio enólico común, lo que significa que los isómeros meso y d,l-racémicos ciclizarían a la misma velocidad a la que se forman a partir de un intermedio común.

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Esto implica que la ciclización tiene que ocurrir en una etapa concertada con la formación de un enol. Así, el mecanismo se propuso de manera de que se produzca un ataque del carbonilo protonado con la formación de enol.

Mecanismo de la síntesis de pirroles

El mecanismo de la síntesis del pirrol fue investigado por Amarnath en el año 1991. Su trabajo sugiere que el carbonilo protonado es atacado por la amina para formar el hemiaminal. La amina ataca al carbonilo para formar un derivado de 2,5-dihidroxitetrahidrofurano que sufre de deshidratación para dar el correspondiente pirrol sustituido. La reacción normalmente procede en condiciones de ácidos próticos o de Lewis, con una amina primaria. El uso de hidróxido de amonio o de acetato de amonio (según lo informado por Paal) da el pirrol sin sustitución en N.

Mecanismo de la reacción en tiofeno

La síntesis de tiofeno se logra a través de un mecanismo muy similar a la síntesis de furanos. La dicetona inicial se convierte en una tiocetona con un agente sulfurante, que luego se somete el mismo mecanismo que la síntesis de furanos. La mayoría de los agentes de sulfuración son deshidratantes fuertes y por lo tanto favorecen la reacción.

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Los primeros postulados hacia el mecanismo de la síntesis de Paal-Knorr de furanos sugieren que el tiofeno se obtuvo mediante la sulfuración del producto furánico. Campaigne y Foye demostraron que el tratamiento de furanos aislados de la síntesis de Paal-Knorr para furanos con pentóxido de fósforo dieron resultados inconsistentes con el tratamiento de 1,4-dicarbonilos con pentóxido de fósforo, lo que descartó la sulfuración de un mecanismo de furano y sugiere que la reacción a través de la sulfuración de un dicarbonilo.

Reacciones relacionadas

También se han reportado una síntesis de pirazoles por medio de 1,3-dicarbonilos e hidracinas, hidrazidas o semibicarbazidas. Esta síntesis se produce a través de un mecanismo de condensación similar a la Paal-Knorr, sin embargo, si una hidrazina sustituida se utiliza, el resultado es una mezcla de regio isómeros. Una reacción similar es la síntesis de pirroles de Knorr. Para sintetizar imidazoles, se utiliza una reacción similar a Paal Knorr por medio de un precursor análogo a una 1,4-dicetona (Síntesis de Robinson-Gabriel).

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DETALLES EXPERIMENTALES

SÍNTESIS DEL 2.4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIIROL

En un balón de tres bocas provisto de un embudo de separación y un agitador magnético, se colocan 9.5 mL de acetil acetato de etilo y 22.5de ácido acético glacial

Enfrié la solución resultante en un depósito a 5°C; agregue una solución fría que contenga 13gr de nitrato de sodio disuelto en 19 mL de agua y agite constantemente a la temperatura de 5 -7 °C.

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Agitar por 30 minutos adicionales y dejar reposar por aproximada tres horas a temperatura ambiente. Reemplazar el embudo por un refrigerante y cierre la 3era boca del balón.

Nota: Asegúrese que el refrigerante este en contracorriente

Agítela mezcla resultante y agregue 5g de cinc en polvo puro en porciones de 0.5g. Mantenga el balón en un baño de agua fría y cubra además con paños húmedos con el fin de controlar la reacción (no se genere una reacción brusca).

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Nota: El zinc siempre esta ene exceso debido a que estequiometricamente debe ser mayor al reactivo. La función del cinc en la reacción además de aumentar la solubilidad del Ester, es junto con el CH3CO2H transformar el grupo nitrito en amino originario de la reacción de Knorr y ciclar el compuesto.

Una vez agregado todo el cinc, caliente a reflujo durante 1 hora; si hay dificultad al agitar agregue ácido acético. En caliente, decante el balón en un vaso que contenga 1250 mL de agua y siga agitando vigorosamente.

Nota: Observamos la formación de una emulsión (debido a que debido hay exceso de cinc en la muestra de color amarillento verdusco oscuro.

Lave el residuo de cinc con 2 porciones de 10 mL de ácido acético caliente y decante también en agua. Dejar

en reposo, filtrar al vacío, lavar con 2 porciones de 62.5 mL de agua y secar al aire hasta peso constante. Se recristaliza con alcohol etílico 85 °C en caliente, dando como resultado el 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipìrrol.

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Nota: Se observan cristales de color amarillo pálido con una estructura cristalina romboédrica.

RESULTADOS

Se obtuvo cristales de color amarillo pálido.

Los cristales obtenidos luego de ser llevados a la estufa para el secado fueron de color amarillo pálido, no varió el color de manera apreciable.

Al realizar este intento de purificación del precipitado, realizando nuevamente una recristianización, se perdió gran cantidad del producto obtenido anteriormente y a pesar de realizado este proceso, el color resultante del nuevo recristalizado fue observado sin alteración alguna.

La prueba de punto de fusión nos indicó que el producto obtenido fue el deseado, ya que los resultados de esta prueba coinciden con la teoría. El punto de fusión obtenido fue de 137°C.

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DISCUSION DE RESULTADO

La síntesis realizada es conocida como la síntesis de Knorr, en la cual se dan las siguientes reacciones:

En esta síntesis se utiliza al zinc y al ácido acético como agente reductor y catalizadores, y la reacción se da a temperatura ambiente.

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Las α-aminocetonas se autocondensan muy fácilmente, por lo que se tuvo que preparar in situ. La forma en cómo se preparó fue de la manera usual, a partir de una Oxima.

Se empleó dos equivalentes de Acetoacetato de etilo, donde uno se convirtió en 2-oximinoacetoacetato de etilo al disolverse en ácido acético glacial y añadiendo poco a poco un equivalente de nitrito de sodio acuoso saturado, bajo un enfriamiento externo. El polvo de zinc que se añadió redujo el grupo Oxima a amina. Esta reducción consume dos equivalentes de zinc y cuatro equivalentes de ácido acético.

CONCLUSIONES

El producto resultante 2,4-dimetil-3,5-dicarbetoxipirrol, también llamado ‘Pirrol de Knorr’, es un compuesto con ciertas propiedades utilizadas en la farmacopea.

La síntesis de Knorr resulta ser es un método practico para obtener un sin número de homólogos y derivados pirrólicos que consiste en la condensación de una α–aminocetona con una β–dicetona o β–cetoéster. 

El control de la temperatura resulto ser un parámetro importante en la síntesis, en un primer momento la temperatura se mantuvo entre 5 –7°C (cuando agregó la solución de nitrito de sodio). Debido a la reacción brusca que se genera se controló la temperatura para evitar complicaciones.

El producto resulto ser estable, por lo que se procedió a secar en una estufa.

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RECOMENDACIONES

Al agregar las porciones de zinc se produce una reacción exotérmica, la cual debe ser contralada con un baño de hielo y mantenerse a una temperatura de entre 5-7°C. Si no se aplica este enfriamiento externo es posible que la mezcla alcance su punto de ebullición.

Las porciones de zinc deben ser agregadas dejando ciertos periodos de tiempo para que la temperatura no se eleve violentamente.

Durante el periodo de calentamiento de la solución se añade una cantidad de ácido acético para que la agitación de la mezcla se dé con normalidad, esta se puede volver un poco espesa.

Al enfriar la solución de acetilacetato de etilo con ácido acético glacial, se debe tener cuidado que la temperatura no descienda hasta 0°C ya que la solución pasa a estado sólido, es decir, se congela.

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BIBLIOGRAFIA

Organic Syntheses. John Wiley. Editorial Edward .Vol. 2 y Vol.5. Mexico 1943. Pag .202

Allinger.N; Jhonson.C; Lebel. N. Química Orgánica. Editorial Reverté S.A. 2 Edición. España. 1986. Pag. 1073-1075.

Idhayadhulla.R; Surendra Kumar.A. Jamal Abdul Nasser and Aseer Manilal, 2012. Synthesis of Some Pyrrole Derivatives and their Anticoagulant Activity. American Journal of Drug Discovey and Development. Editorial Discovey. México 2012.

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APÉNDICE

Cuestionario

1. Proponga la síntesis del derivado de pirrol mediante la síntesis de Knorr.

Mecanismo de Reacción

Paso 1: Formación de la Oxima.

El ácido nitroso es formado in situ por la reacción del NaNO2 y HOAc a 5°C.

Reacciona con el hidrógeno alfa para formar el ion nitronio (NO+). El ion nitronio será atacado por el acetilacetato de etilo en forma concertada.

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Por resonancia del grupo nitrosilo se forma la oxima, que es un grupo más estable.

Paso 2: Reducción de la oxima para formar una amina.

Se sabe que esta no es una reducción de Clemmensen, es sólo una reducción común con Zn. Se obtiene una α-aminocetona.

Paso 3: Formación del compuesto objetivo.

Otro acetilacetato de etilo será atacado, por adición nucleofílica y eliminación, por la α-aminocetona. El compuesto formado sufre un arreglo para formar el compuesto objetivo.

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El ácido acético glacial actúa como catalizador y solvente en esta reacción. El calor que se aplica liberará H2O del compuesto para formar 2,4 –dimetil–3,5–dicarbetoxipirrol.

2.- ¿Cómo se lograría descarboxilar el derivado de pirrol sintetizado en esta práctica?

Para poder descarboxilar se tendría que agregar agua y llevarlo a altas temperaturas para poder quitarle el grupo COOEt y se vuelva OH.

Caracterización

Espectro IR y Masas

2,4-DIMETIL-3,5-DICARBETOXIPIRROL

Información química:

SDBS No: 52960 CAS Registry No.: 2436-79-5Molecular Formula: C12H17NO4 Molecular Weight: 239.3

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Nombre del compuesto:

3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylate1H-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid, 3,5-dimethyl-diethylester2,4-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)pyrrole2,4-dimethyl-3,5-dicarbethoxypyrrole3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylatediethylester3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylic acid diethylester3,5-dimethylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid 4-ethylester 2-ethylester2,4-dimethylpyrrole-3,5-dicarboxylatediethyl 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4dicarboxylate

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Espectro de masas:

SDBS-MASS

MS2011-04551CW SDBS NO. 52960Diethyl 3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylateC12H17NO4 (Mass of molecular ion: 239)

148.0 80.4

164.0 82.2

194.0 63.2

239.0 100.0

210.0 41.0

65.0 23.6 Source Temperature: 240 °C Sample Temperature: 20 °C Direct, 70 eV

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RMN 13C:

SDBS-13C NMR 100.40 MHzC12H17NO4 0.021 g : 0.5 ml CDCl3

diethyl 3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylate

SDBS No. 52960   Spectral Code CR2011-02491NS

RMN 1H:

SDBS-1H NMR 399.65 MHzC12H17NO4 0.021 g : 0.5 ml CDCl3

Diethyl 3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylate

SDBS No. 52960   Spectral Code HR2011-02491NS

////////

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/Espectro IR:

SDBS-IR

Diethyl 3,5-dimethyl-2,4-pyrroledicarboxylate

Molecular Formula: C12H17NO4 SDBS No.: 52960

  Spectral Code: IR2011-88715TK

CAS Registry No: 2436-79-5IR: KBr disk

/

Wave number (cm-1) and Transmittance (T%)

/

Aplicaciones

La reacción de Paal-Knorr es muy versátil. En todas las síntesis casi todos los dicarbonilos pueden convertirse en su heterociclo correspondiente. R2 y R5 pueden ser H, alquilo o arilo. R3 y R4 pueden ser H, arilo, alquilo, o un éster. En la síntesis de pirrol (X = N), R1 puede ser H, arilo, alquilo, amino o hidroxilo. Diversas condiciones se pueden utilizar para llevar a cabo estas reacciones, la mayoría de los cuales son suaves. La síntesis de Paal-Knorr de furanos normalmente se lleva a cabo bajo condiciones ácidas acuosas con ácidos próticos como ácido sulfúrico o ácido clorhídrico, o también en condiciones anhidras con un ácido de Lewis como agente deshidratante. Algunos agente deshidratantes comunes son el pentóxido de fósforo, anhídridos, o cloruro de zinc. La síntesis de pirrol requiere una amina primaria en condiciones similares; también el amoníaco (o sales de amonio) puede ser utilizado. La síntesis de tiofenos requiere un agente sulfurante que suele funcionar también como deshidratante, por ejemplo el pentasulfuro de fósforo, el reactivo de Lawesson o sulfuro de hidrógeno.

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3269 482979 762933 831691 131673 9

1572 821513 751484 581437 551378 74

1280 281198 301132 751091 451027 76

894 91855 90788 65773 74628 90

Tradicionalmente, la reacción de Paal-Knorr ha tenido un alcance limitado por la disponibilidad de 1,4-dicetonas como precursores sintéticos. Los métodos actuales de productos químicos han ampliado en gran medida la accesibilidad de estos reactivos, y las variaciones de la Paal-Knorr permiten ahora una gran variedad de precursores empleados. La reacción de Paal-Knorr es considerada también limitada por las condiciones de reacción duras, como el calentamiento prolongado de ácido, que puede degradar las funciones sensibles en muchos potenciales precursores de furano. Los métodos actuales permiten condiciones más suaves que se pueden evitar por completo el calentamiento, incluyendo ciclizaciones con microondas.

Variaciones

Se han reportado varios sustitutos de compuestos 1,4-dicarbonílicos. Mientras que estos sustitutos tienen diferentes estructuras de un 1,4-dicarbonilo, sus reacciones ocurren a través de mecanismos muy similares a la de la Paal-Knorr.

β-Epoxicarbonilos

Se ha reportado que los β-epoxycarbonilos han ciclizado a furanos. En este procedimiento se puede utilizar un compuesto carbonílico β,γ-insaturado como material de partida, el cual puede ser epoxidado. El epoxicarbonilo resultante puede ser ciclado a un furano en condiciones ácidas o básicas.

1,4-diol-2-inos

Los sistemas alqu-2-ino-1,4-diol también se han utilizado para sintetizar furanos. Utilizando paladio, un 1,4-diol-2-ino puede ser isomerizado a la correspondiente 1,4-dicetona in situ y luego deshidratarlo a su correspondiente furano. La relevancia de esta modificación es que presenta rendimientos significativamente mayores a los del Paal-Knorr y los alqu-2-ino-1,4-dioles son más accesibles de sintetizar.

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Acetales

Los acetales han demostrado su utilidad como materiales de partida para la reacción de Paal-Knorr. Un diacetal a 3 enlaces de distancia (un 2,5-dihidroxioxolano) se puede convertir exactamente en las mismas condiciones que una 1,4-dicetona en el heterociclo correspondiente.

Paal-Knorr asistida por microondas

Otra variación ha sido la introducción de la radiación de microondas para mejorar la reacción de Paal-Knorr. Las condiciones convencionales para la Paal-Knorr implican calentamiento prolongado de ácidos fuertes para impulsar la deshidratación durante un período de varias horas. El empleo de microondas ha demostrado que las reacciones se producen en minutos y en frascos abiertos a temperatura ambiente.

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Aplicaciones sintéticas

En 2000, Trost y sus colaboradores informaron de una síntesis formal del antibiótico roseofilina. La ruta de Trost para sintetizar el núcleo macrocíclico de la roseofilina, como otros, se basó en una síntesis de Paal-Knorr para obtener el pirrol fusionado. El calentamiento de la 1,4-dicetona con acetato de amonio en metanol con alcanfor, ácido sulfónico y 4 tamices moleculares produjeron el pirrol sin N-sustitución. Este pirrol se encontró que era inestable, por lo que fue tratado con cloruro de etoximetoxicloruoro de trimetilsililo (SEM-Cl) para el pirrol protegido antes de su aislamiento.

En 1982, Hart y colaboradores reportaron una síntesis para un macrociclo que contiene dos anillos fusionados de furano utilizando una síntesis de Paal–Knorr. Esto se realizó reflujando ácido p-toluenosulfónico en benceno y se deshidrogenaron las 1,4-dicetonas a sus respectivos furanos para así obtener los furanos deseados.

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