Sindromes Toxicologicos - Ensayos de Colegas

20/1/2015 sindromes toxicologicos Ensayos de Colegas Legendedx

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sindromes toxicologicos

TOXICOLOGÍA VETERINARIA (2013)

PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO

B LOS GRANDES SÍNDROMES

TOXICOLÓGICOS

Aunque generalmente las distintas intoxicaciones se

caracterizan por un particular cuadro sindrómico, con

frecuencia se asocian al mismo un conjunto de

síntomas que constituyen

síndromes tóxicos

inespecíficos, aunque de una importancia en el cuadro

clínico que puede superar el síndrome tóxico del

agente responsable de la intoxicación.

Unas veces tales síndromes responden a mecanismos

patogénicos comunes a grupos de tóxicos, aunque en

otras ocasiones el mecanismo patogénico es distinto

en cada tóxico en particular, aunque den lugar a

resultados iguales. Todo ello justifica que pasemos

revista a los más frecuentes de tales grandes

síndromes

toxicológicos,

que

nos

permitan

familiarizarnos con los distintos aspectos que pueden

ofrecer las intoxicaciones y, sobre todo, estar en

condiciones de realizar un tratamiento de las

intoxicaciones capaz de responder a las circunstancias

de su evolución.

Se estudiaran los síndromes toxicológicos más

frecuentes en la práctica y de peor pronóstico en su

evolución:

1.

2.

3.

4.

23 Páginas

4 Páginas

2 Páginas

4 Páginas

4 Páginas

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5.

6.

7.

8.

Los comas.

Los síndromes hepatotóxicos.

Los síndromes nefrotóxicos.

Los síndromes cardiovasculares.

Los síndromes respiratorios.

Los síndromes hematológicos.

Las neuropatías periféricas de origen tóxico.

Los síndromes dermatológicos.

COMAS

Muchos tóxicos afectan el sistema nervioso central. El

coma es la manifestación de una insuficiencia cerebral

grave, y la identificación de sus causas es el primer

paso para conseguir un tratamiento adecuado que

pueda evitar daños irreversibles. Pensar en una

intoxicación como posible causa de un coma es el

primer paso para poder

diagnosticarla y actuar

adecuadamente.

La disminución del nivel de conciencia clásicamente se

gradúa en los siguientes cuatro estados:

1. Obnubilación. El sujeto tiende a quedarse dormido

cuando no se le estimula, está desorientado, se

distrae con facilidad durante la exploración y

puede sufrir alucinaciones.

2. Confusión. La alteración de los contenidos y la

disminución de la alerta son más marcadas.

Alternan los períodos de lucidez con períodos en

los que el sujeto suele experimentar terror.

3. Estupor. El individuo aparece dormido y sólo se

consigue que abra los ojos con estímulos

dolorosos. Cuando esto se consigue, es difícil que

emita sonidos articulados, y cuando se le deja de

estimular, vuelve a dormirse.

4. Coma. El paciente no se despierta frente a ningún

tipo de estímulo empleado, sea cual fuere la

intensidad con la que lo apliquemos.

Fisiopatología y etiología

Los mecanismos por los que un tóxico puede inducir

un coma o una alteración del estado de conciencia son

diversos y no mutuamente excluyentes. En primer

lugar pueden afectar directamente el sistema nervioso

central, inhibiendo la función de las neuronas de la



central, inhibiendo la función de las neuronas de la

corteza cerebral (barbitúricos y benzodiacepinas, que

mimetizan los efectos de los neurotransmisores

inhibidores) o actuando sobre el sistema reticular

activador ascendente (SRAA). En segundo lugar

puede provocar, como el monóxido de carbono, una

hipoxia cerebral global. También pueden provocar una

insuficiencia respiratoria que acabe en coma actuando

directamente sobre el centro respiratorio del bulbo,

inhibiéndolo o bien bloqueando la transmisión

neuromuscular (toxinas botulínica y tetánica, curares).

Indirectamente, pueden producir una insuficiencia

aguda en un órgano como hígado o riñón

(paracetamol, paraquat), lo que a su vez genera una

alteración metabólica endógena que altera el estado

de conciencia.

Conviene advertir que la existencia de una causa (una

intoxicación) no excluye la participación de otras. Así,

una sobredosis de barbitúricos puede provocar un

shock que produzca un daño anóxico cerebral que

haga el estado de coma inicial del paciente más

prolongado de lo esperable por la vida media del

tóxico.

Debe recordarse también que el síndrome confusional

agudo puede ser consecuencia del síndrome de

abstinencia frente a una droga (p. ej., etanol). Otro

posible efecto de un tóxico sobre el sistema nervioso

central pueden ser las crisis comiciales (efecto directo

por su administración o indirecto por su retirada), que

ocasionalmente resultan difíciles de diferenciar (crisis

sin clínica motora, estado poscrítico).

35

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT

UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA

Anamniesis y exploración

Evidentemente, la anamnesis implica el interrogatorio,

del propietario o persona que conducen ante nosotros

al paciente siempre que ellos puedan poner en nuestro

conocimiento antecedentes médicos y conductuales

del animal.

En la exploración neurológica del paciente con

alteración del estado de conciencia evaluaremos

ordenadamente varios aspectos:

1. Nivel de conciencia. La profundidad de la

alteración del nivel de conciencia puede ajustarse

a las definiciones antes referidas de obnubilación,

confusión, estupor y coma. Sin embargo, es más

útil redactar una descripción concreta de las



útil redactar una descripción concreta de las

respuestas del paciente a las maniobras

exploratorias que realicemos. Además, podemos

utilizar una escala de valoración objetiva.

2. Patrón respiratorio. La depresión respiratoria es

una característica

fundamental de la intoxicación

por opiáceos y otras sustancias sedantes. Otros

patrones respiratorios (respiración de CheyneStokes7, respiración de Biot8,

respiración

apnéusica9, etc.) pueden orientar hacia una

localización anatómica de la causa del coma.

3. Musculatura ocular intrínseca (pupilas). La

normalidad de las pupilas y de los reflejos

pupilares (pupilas isocóricas10 y normorreactivas)

Un tipo común y extraño de respiración

7

caracterizada por períodos alternantes de

apnea e hiperapnea. Por lo general, en 1

minuto, se observa un período de 10 a20

indica que el tronco encefálico está indemne. Hay

que tener en cuenta dos circunstancias al valorar

las pupilas: daño anóxico durante un paro

cardiorrespiratorio (pupilas midriáticas arreactivas)

y los cambios pupilares que provocan los fármacos

y tóxicos por acción local o bien por acción

sistémica (anticolinérgicos: midriasis11; opiáceos:

miosis12, etc.). Unas pupilas puntiformes

arreactivas apuntan a una lesión en la

protuberancia. Una midriasis unilateral arreactiva

indica una lesión sobre el III par craneal

homolateral (herniación uncal).

4. Musculatura ocular extrínseca (movimientos

oculares). Deben observarse la posición y

motilidad espontánea de ambos ojos (reflejan la

indemnidad del troncoencéfalo), así como el

posible parpadeo (que depende de la sustancia

reticular pontina). La desconjugación de la mirada

indica lesión del troncoencéfalo (si no existía un

estrabismo previo, obviamente). Sin embargo, hay

que resaltar que una paresia de la musculatura

extra ocular extrínseca también puede deberse a

efectos tóxicos de ciertas sustancias como

neurotoxinas (curare, pavulón, toxina botulínica) o

fármacos (fenitoína, carbamacepina, barbitúricos).

Si no hay

motilidad espontánea, se explorarán los



motilidad espontánea, se explorarán los

reflejos oculovestibulares y oculocefálicos.

5. Respuestas motoras. Empezaremos observando si

hay motilidad espontánea de las cuatro

extremidades. Si la hubiere, hay que valorar

asimetrías. Si no, utilizaremos estímulos dolorosos

anotando la respuesta obtenida (apropiada cuando

reacciona intentando eliminar el estímulo e

inapropiada cuando no hay respuesta o ésta es de

decorticación o descerebración).

segundos de apnea o hipopnea seguido de

Diagnóstico diferencial del coma

respiraciones de frecuencia y profundidad

Existen una serie de situaciones clínicas relacionadas

con el coma y con las que no debe confundirse.

crecientes. Pese a la apnea, raras veces se

dan

casos

de

hipoxia.

Este

tipo

de

respiración es frecuente en la encefalitis y

alteraciones de la circulación cerebral y

pone de manifiesto una lesión del centro

bulbar de la respiración.

8

Respiración anormal caracterizada por una

respiración irregular con períodos de apnea.

9

Respiración que se caracteriza por una fase

1. El estado vegetativo persistente es un término que

se acuñó hacia 1972. Describe a los pacientes



se acuñó hacia 1972. Describe a los pacientes

que, tras sufrir un coma por un daño cerebral

grave, evolucionarán a un estado en el que no

recuperan la conciencia de sí mismos ni de su

entorno, aunque sí aparecen ciclos de sueñovigilia y se conservan las

funciones hipotalámicas

y del troncoencéfalo. Hoy sus causas se agrupan

en tres categorías:

a. Agudas (traumáticas y no traumáticas. entre

inspiratoria prolongada seguida de apnea

espiratoria.

10

De igual tamaño.

36

11

Dilatación del diámetro de las pupilas.

12

Disminución del diámetro de las pupilas.


PROF. DR.

CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO

2.

3.

4.

5.

las que se incluyen algunas intoxicaciones y

envenenamientos).

b. Degenerativas (en adultos) y metabólicas (en

neonatos).

c. Malformaciones congénitas (anencefalia, etc.).

El síndrome de enclaustramiento: comprende

aquellas situaciones en las que se mantiene el

estado de alerta y los contenidos de la conciencia,

pero el sujeto no puede comunicarse con el medio

por paralización de su musculatura voluntaria.

Suele darse en casos de lesión de las vías

carticoespinal y corticobulbar, pero también con



carticoespinal y corticobulbar, pero también con

tóxicos que afectan la transmisión neuromuscular.

En la demencia, los pacientes muy evolucionados

pueden llegar a alcanzar un estado vegetativo

persistente.

El mutismo aquinético es un síndrome raro en el

que se observa la pérdida casi completa del habla

y los movimientos corporales. Los contenidos de la

conciencia se mantienen, aunque el nivel de las

funciones cognitivas es muy bajo.

Finalmente, también deben citarse algunas

alteraciones psiquiátricas que pueden ser

confundidas con el coma. La catatonía, que es un

síndrome. asociado con psicosis, en el que el

paciente permanece con los ojos abiertos. incluso

parpadeando. sin otros movimientos corporales, y

el seudoma por conversión, en el que el paciente

hace esfuerzos por simular su estado de

inconsciencia.

Diagnóstico de la causa del coma

La afectación difusa del sistema nervioso central es el

mecanismo de alteración del estado de conciencia más

frecuente. Las intoxicaciones, por regla general,

producirán el coma por afectación difusa del SNC, es

decir, no encontraremos datos sospechosos de

focalidad en la exploración neurológica. Dentro de

ellas, a su vez las intoxicaciones exógenas con

diferencia (30 % de los casos

según las series) son la

causa más frecuente de coma. Además, la intoxicación

es un factor asociado habitualmente a otras causas de

alteración de la conciencia de índole focal.

vía venosa adecuada para fluidoterapia, a la vez que

se extraen muestras para la analítica inicial (sangre

para hemograma, glucosa, creatinina, iones, perfil

hepático, coagulación. gasometría arterial, orina para

elementales y sedimento). Mientras se toman las

constantes vitales (T A, frecuencia cardiaca, etc.), se

realizará una inspección y examen general. Si se

detectara

una

emergencia

médica

(paro

cardiorrespiratorio,

shock,

arritmia

1,2 millones

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cardiaca,

convulsiones), se tratará de inmediato. En caso

contrario podremos iniciar una valoración reglada.

Tras realizar anamnesis y exploración física,

previamente comentadas, iniciaremos un estudio

complementario, Debe realizarse rutinariamente

electrocardiograma y radiografía simple de tórax (Se

recogerá muestra de contenido gástrico, orina y sangre

para análisis toxicológico. Según los casos,

ulteriormente se realizará electroencefalograma.

Desde un punto de vista terapéutico empezaremos

administrando glucosa intravenosa en espera de su

determinación analítica y tiamina intramuscular de

manera inmediata. A la vez deben tomarse medidas

generales de enfermería que incluirán: colocar

barandillas en la cama (para evitar la caída del

paciente si se recupera bruscamente del coma),

catéter vesical (para el control de la diuresis y la

recogida de muestras) y sonda nasogástrica

(disminuye al riesgo de aspiración del contenido

gástrico al árbol respiratorio); proteger los ojos; aspirar

secreciones respiratorias, e iniciar los cambios

posturales como prevención de las úlceras de

decúbito. Debemos recordar que la

realización de

lavados por la sonda nasogástrica en individuos con

una disminución importante del nivel de conciencia es

peligrosa si no está protegida la vía aérea (intubación

traqueal). Con los resultados analíticos en la mano

iniciaremos la corrección de las alteraciones

hidroelectrolíticas y del equilibrio ácidobase si fuera

necesaria. El empleo de antídotos específicos como

naloxona (frente a opiáceos) y flumazenil (frente a

benzodiacepinas) puede ser de importancia no sólo

terapéutica, sino también diagnóstica en los casos en

que haya dudas sobre la etiología del coma.

Asistencia inicial del paciente en coma

Agentes específicos

El coma se presenta con frecuencia como una

urgencia médica, por lo que la actuación debe ser

inicialmente automatizada y protocolizada. A la vez

que descartamos un origen psicógeno del cuadro,

comenzaremos

por

comprobar

la

situación

cardiorrespiratoria del paciente y estableceremos la

5.903



permeabilidad de la vía aérea (retirar cuerpos extraños

que pueda haber en la cavidad oral). Se canalizará una

A) Barbitúricos

Ejercen su acción sobre el SNC inhibiendo la actividad

neuronal, en parte al disminuir el metabolismo

oxidativo, pero sobre todo al estimular una

neurotransmisión inhibitoria pre o postsináptica.

Farmacológicamente son agonistas del receptor del

ácido gammaaminobutírico (GABA, neurotransmisor

37



inhibitorio muy ubicuo en el SNC).

La intoxicación aguda cursa con disminución del nivel

de conciencia. Con el paciente aún alerta puede

13

observarse un nistagmus . Afecta también los centros

bulbares

cardiorrespiratorios

provocando

hipoventilación, bradicardia e hipotensión. No es raro

en

casos que llegan al coma que se encuentren

paresias de la motilidad ocular extrínseca, mientras se

conserva la intrínseca (pupilas). Observar esta

situación nos debe hacer sospechar la intoxicación por

barbitúricos. La mayoría de los casos son

intoxicaciones agudas, pero también se observan

intoxicaciones crónicas (pacientes epilépticos en los

que se utiliza el fenobarbital como anticomicial). Se

supone que en ninguno de ambos casos quedan

daños irreversibles, al menos por efecto directo. El

síndrome de abstinencia a barbitúricos puede cursar

con un delirio y crisis comiciales.

B) Opiáceos

La intoxicación por opiáceos tiene efectos sobre la

conciencia, pero quizá llega a ser más importante el

efecto inhibitorio sobre la respiración, lo cual es la

causa de muerte habitual en estos casos. Actúan a

nivel de los receptores de los opiáceos endógenos,

también inhibitorios de la actividad neuronal.

C) Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas son agonistas directos del GABA

y sus receptores están en las terminales polisinápticas

desde las que se libera este neurotransmisor

(principalmente en el sistema límbico y sistema



reticular activador ascendente [SRAA]).

D) Etanol

El alcohol etílico es sin duda la causa más frecuente

en humanos de intoxicación con afectación de la conciencia. Afecta tanto las

neuronas corticales como las

del SRAA.

G) Otros tóxicos

Otros tóxicos que no debemos olvidar son el

etilenglicol, el metanol, el cianhídrico y el monóxido de

carbono, que en dosis suficientes pueden llegar a

producir

un

coma.

La

intoxicación

por

anticolinesterásicos también puede llegar al coma con

miosis, bradicardia y fasciculaciones musculares. Los

metales pesados afectan también el sistema nervioso.

El plomo en adultos produce más

que nada neuropatía

periférica, pero en neonatos puede generar una

13

Movimiento incontrolado e involuntario de

los ojos.

38

encefalopatía grave que llegue al coma. El mercurio

puede inducir alteraciones del comportamiento,

confusión y un síndrome cerebeloso. El arsénico

también provoca una neuropatía periférica, pero

cuando llega a afectar el SNC, puede producir crisis

comiciales y coma.

Además de los citados, merecen mención otros

fármacos como posibles causas de disminución del

nivel

de

conciencia.

Los

neurolépticos

(antidopaminérgicos)

pueden

inducir

un

aletargamiento, que, a veces, es muy prolongado,



dependiendo de la vida media del fármaco concreto;

además, producen un parkinsonismo farmacológico

que nos ayudará a pensar en ellos como factor

causante de un coma. También los anticolinérgicos, a

dosis muy altas, pueden inducir el coma. El

paracetamol afecta sólo el nivel de conciencia tras

haber provocado una insuficiencia hepática aguda. Los

salicilatos, por el contrario, tienen un efecto directo

sobre el SNC; cuando llegan a provocar un coma,

siempre hay asociada una acidosis metabólica

(precedida de una alcalosis respiratoria) que puede

ayudarnos a sospecharlos; en su tratamiento es muy

importante corregir esta acidosis. La digital tiene una

toxicidad fundamentalmente cardiológica, pero no hay

que olvidar que también puede afectar el SNC

induciendo alucinaciones y disminución del nivel de

conciencia.

Aunque no son fármacos propiamente dichos,

debemos recordar que algunos productos de

herboristería pueden tener efectos farmacológicos» tan

potentes como para afectar el nivel de conciencia (p.

ej., infusiones adelgazantes con efecto diurético que

pueden dar lugar a una hiponatremia suficientemente

grave como para provocar un síndrome confusional).

Entre las drogas de abuso debemos citar las

anfetaminas, con efectos estimulantes y de uso muy

frecuente hoy día, que a dosis suficientemente altas

pueden provocar alucinaciones, crisis y coma

(clínicamente difícil de distinguir del cuadro inducido

por los antidepresivos tricíclicos). Los derivados de la

Cannabis

sativa

(fundamentalmente

por

su

componente más activo el tetrahidrocannabinol) y la

dietilamida del ácido lisérgico (LSD) también afectan el

estado de conciencia (en el segundo caso sobre todo

los contenidos de la conciencia). En este apartado

también se cita la fenilciclidina (PCP, polvo de ángel).

Por último, hay que llamar la atención sobre las drogas

denominadas «de diseño» y otras moléculas ilegales

de síntesis usadas en el dopaje de deportistas (tal es

el caso del gammahidroxibutirato

usado por

culturistas, que puede llegar a producir coma).





B) Principales funciones del hígado

SINDROMES HEPATOTÓXICOS

El hecho de que un xenobiótico dé lugar o no a una

lesión hepatocelular depende del balance entre

bioactivación y detoxificación del mismo. Una lesión

hepática de origen tóxico puede aparecer tras la

inhalación, ingestión o administración parenteral de

gran cantidad de sustancias químicas, entre las que

destacan: agentes industriales (tetracloruro de

carbono, tricloroetileno, fósforo amarillo), péptidos

cíclicos de ciertas especies de hongos (Amanita y

Galerina)

y,

más

comúnmente,

sustancias

farmacológicas administradas con fines terapéuticos.

En todo paciente que presente ictericia o alteración del

funcionalismo hepático hay que considerar la

posibilidad de que haya estado

expuesto a sustancias

químicas utilizadas en su hábitat, e incluso haya

ingerido cualquier medicación capaz de producir, a

dosis terapéuticas o tóxicas, lesión hepática por

distintos mecanismos.

Anatomía funcional

A) Organización estructural del hígado

Clásicamente, el hígado se divide en lobulillos

hexagonales centrados por la vena central y en cuyas

esquinas se sitúa el espacio portal, por donde discurre

una rama de la vena porta, una arteriola hepática y un

conducto biliar. El flujo sanguíneo se dirige desde

estos dos vasos hasta la vena central a través de los

sinusoides, flanqueados por hileras de hepatocitos.

Así, en el lobulillo hepático se distinguen 3 regiones: la

centrolobulillar, mediozonal y periportal. Actualmente

se prefiere el concepto de acinus para designar la

unidad funcional hepática. La base del acinus está

formada por las ramas terminales de la vena porta y

arteria hepática, y equivaldría a cada uno de los lados

del lobulillo hexagonal.

El acinus se puede dividir también en tres zonas: la

zona 1 es la más cercana a la entrada de sangre, la

zona 3 es la más próxima a la vena central y la zona 2

es intermedia. Los hepatocitos de la zona 1 están

expuestos a una mayor presión parcial de oxígeno que

los de la zona 3, la cual, en comparación a otros

tejidos del organismo, es hipóxica. Además, los

hepatocitos de la zona 1 son más ricos en



hepatocitos de la zona 1 son más ricos en

mitocondrias (predominan las reacciones de oxidación

de ácidos grasas, gluconeogénesis y ciclo de la urea) y

tienen mayores reservas de glutatión. Por el contrario,

la zona 3 es más rica en citocromos.

Situado entre el sistema gastrointestinal y el resto del

organismo, el hígado ocupa una posición estratégica

que le permite realizar su función principal, el

mantenimiento de

la homeostasis metabólica del

organismo. Toda sustancia ingerida, ya sea tóxica o

no, así como los productos de desecho de las propias

bacterias intestinales tienen que atravesar el hígado

«efecto de primer paso» desde el sistema venoso

portal antes de alcanzar la circulación sistémica. El

hígado realiza una eficaz labor de captación de dichas

sustancias para posteriormente metabolizarlas,

almacenarlas o excretarlas por la bilis. Todas estas

funciones hepáticas pueden alterarse tras la

exposición aguda o crónica a sustancias tóxicas. Hay

que tener en cuenta que este deterioro hepático puede

dar lugar a graves consecuencias en otros órganos de

la economía e, incluso, la muerte.

C) Función excretora del hígado (formación de

bilis)

La formación de bilis es una función esencial para que

las grasas ó lípidos se puedan absorber en el intestino

delgado y para la excreción de compuestos endógenos

y sustancias xenobióticas. En el polo sinusoidal de los

hepatocitos existen unos transportadores que se

encargan de captar ácidos biliares y bilirrubina de la

sangre. Una vez en el citoplasma son posteriormente

liberados a los canalículos biliares por medio de otros

transportadores situados en el polo canalicular.

Numerosos compuestos endógenos y sustancias

tóxicas son transportados también a través de este

último sistema mediante una serie de proteínas

denominadas MOA T (transportador de múltiples

aniones orgánicos) y MDR (Pglucoproteínas

resistentes a múltiples drogas). Por su parte, los

líquidos e iones se incorporan a la bilis bien por

difusión para celular, a través de uniones

interhepatocitarias fuertes a nivel canalicular, o por

transcitosis, es decir, endocitosis por un polo

hepatocitario y posterior exocitosis por el canalículo

biliar.

Clasificación de las sustancias hepatotóxicas

Se han realizado muchas clasificaciones atendiendo a

los más variados criterios. Parece claro que en el



los más variados criterios. Parece claro que en el

término «lesión hepática» se implican tanto diversos

procesos patológicos como diferentes tipos de

sustancias. El problema continuamente se plantea es

si las lesiones son una manifestación de las

propiedades hepatotóxicas de la sustancia en cuestión

o más bien una respuesta idiosincrásica del huésped

39



(hipersensibilidad) o, incluso, respuestas exageradas a

alteraciones menores de la función hepática.

La forma más simple y práctica de clasificar los agentes hepatotóxicos es

incluirlos en dos categorías

diferentes:

transforman

fácilmente

la

isoniacida

a

acetilhidracina,

que

posteriormente

es

metabolizada a un intermediario reactivo en el

sistema microsomal oxidativo, capaz de producir

necrosis hepatocelular.

Mecanismos de hepatotoxicidad

Tipo I. Son los que producen lesiones predecibles,

dependientes de la dosis y del tiempo, que aparecen

en la mayoría de los individuos expuestos y son

reproducibles

experimentalmente.

El

daño

hepatocelular es directo y se produce por

desequilibrios de la función intracelular o por

afectación de la integridad de la membrana. Sería el

caso de la necrosis hepatocelular inducida por el

paracetamol o el tetracloruro, de carbono. La

hepatotoxicidad del paracetamol se produce en dos

circunstancias clínicas diferentes: la sobredosis suicida

intencional y el error terapéutico.

Este último sería el caso de un individuo alcohólico que

para aliviar un dolor toma una dosis mayor de la

terapéutica (es decir, más de 4 g/24 horas). El



terapéutica (es decir, más de 4 g/24 horas). El

resultado es una reacción tóxica directa debida a

mecanismos de inducción enzimática y de depleción

de glutatión [especialmente por malnutrición típica del

alcohólico crónico].

Tipo

II.

Las

lesiones

son

impredecibles,

independientes de la dosis y del tiempo, de aparición

esporádica [después de monitorizar a un gran número

de individuos expuestos] y no reproducibles en

animales. Este tipo puede subclasificarse, a su vez, en

dos categorías:

A. Lesión hepática que aparece como consecuencia

de un mecanismo inmunológico, esto es, una

reacción

de

hipersensibilidad

(p.

ej.,

clorpromacina, sulfamidas,) en la que el agente

químico, o uno de sus metabolitos, reacciona con

un determinado componente de la membrana

celular y le confiere propiedades antigénicas,

dando lugar a sensibilización de linfocitos, de

manera que en exposiciones posteriores se puede

desencadenar una respuesta inmunológica

retardada

capaz

de

producir

necrosis

hepatocelular.

B. Cuando la reacción se atribuye a una idiosincrasia

metabólica individual, que facilita la acumulación

de metabolitos reactivos en los hepatocitos

capaces de interferir en su función o de causar

lesión estructural de los mismos (p. ej., isoniacida).

El efecto tóxico aparece cuando convergen una

serie de influencias genéticas y ambientales para

dar lugar a una cantidad suficiente de uno o más

metabolitos tóxicos. Así, los acetiladores rápidos

40

Al hablar de mecanismos de hepatotoxicidad se suele

centrar la atención en el tipo de lesión producida y en



centrar la atención en el tipo de lesión producida y en

la patogénesis de dicha lesión. Estrictamente debemos

considerar el mecanismo de acción de un tóxico como

la lesión bioquímica inicial responsable de las

perturbaciones fisiológicas y anatomopatológicas

observadas en el curso de la

intoxicación. Según esta

definición, el mecanismo de acción correspondería a la

interacción del tóxico con las dianas celulares

(macromoléculas,

membranas,

etc.)

y

las

consecuencias biológicas derivadas de la reacción

primaria a nivel molecular. Los efectos biológicos de

los agentes químicos se inician por interacciones

fisicoquímicas entre dichas sustancias y moléculas

específicas de los tejidos, como enzimas, proteínas

estructurales, receptores, etc., y se manifiestan en

forma de una alteración más o menos profunda del

metabolismo celular.

De acuerdo con lo anteriormente expuesto se pueden

dividir las hepatotoxinas en 4 tipos según sus posibles

mecanismos de acción:

1. Hepatotoxinas que alteran la composición o fluidez

de las membranas. La consecuencia inmediata va

a ser una alteración de la permeabilidad o una

modificación de la actividad enzimática o de

transporte asociada a las mismas. Por ejemplo,

estrógenos, etanol y tetracloruro de carbono.

2. Hepatotoxinas que generan hipoxia o deficiencias

de metabolitos que son esenciales para la

viabilidad del hepatocito. Sería el caso del etanol,

etionina y tetracloruro de carbono.

3. Hepatotoxinas que generan especies reactivas. La

interacción de un agente químico con un sistema

enzimático determinado puede originar un

intermediario químicamente reactivo (radical libre o

compuesto electrófilo), que tiene gran avidez por

zonas con una gran densidad electrónica

(compuesto nucleófilo), como los dobles enlaces,

produciendo cambios en la función celular que

conducen a lesiones hísticas generalmente

importantes. Estos intermediarios químicos pueden

actuar de dos formas, uniéndose covalentemente a

macromoléculas (ácidos nucleicos, proteínas) o

produciendo peroxidación de

lípidos, con el

consiguiente deterioro de los dobles enlaces de los



consiguiente deterioro de los dobles enlaces de los

ácidos grasas poliinsaturados de las membranas



celulares. Entre los ejemplos más representativos

destacan: paracetamol y tetracloruro de carbono.

4. Hepatotoxinas que actúan por un mecanismo

mixto. Hay ciertas sustancias capaces de originar

lesión hepática por más de uno de los mecanismos

anteriormente expuestos, adquiriendo así una gran

complejidad. Como buenos ejemplos podemos

citar el etanol y el tetracloruro de carbono.

Tipos anatomoclinicos y patogénesis de la lesión

hepatotóxica

Morfológicamente las lesiones inducidas por los

agentes hepatotóxicos se pueden clasificar según sus

distintas formas de manifestación. Teniendo en cuenta,

además, las alteraciones histopatológicas, tipo celular

afectado, así como el cuadro clínico a que dan origen.

I. Lesiones agudas

A) Esteatosis o hígado graso (acumulación de

lípidos). Bioquímicamente consiste en un incremento

del contenido graso del hígado superior al 5 % de su

peso. Aparece como resultado de un desequilibrio

entre la síntesis y secreción de triglicéridos, bien por

un mayor aporte de ácidos grasos no esterificados o

por una excesiva producción de triglicéridos u otras

fracciones lipoproteínas. El depósito de grasa puede

localizarse en la zona centrolobulillar (tetraciclinas,

etanol) o a nivel periportal (etionina, fósforo,

dimercaprol). En las preparaciones histológicas

convencionales se observan múltiples vacuolas vacías

en el interior del hepatocito que no siempre desplazan

el núcleo a la periferia (esteatosis microvesicular; p. ej.,

tetraciclinas, fósforo) o una sola vacuola de gran

tamaño que desplaza el núcleo a la periferia

celular

(esteatosis macrovesicular; p. ej., etanol). La

esteatosis es una respuesta común a la exposición

aguda de la mayoría de las hepatotoxinas, pero no de

todas (una excepción la constituye el paracetamol).

Esta esteatosis de origen tóxico, aunque produce una

importante disfunción celular, suele ser reversible y no

necesariamente conduce a la muerte hepatocelular. La

esteatosis, además de presentarse de forma aislada,

puede aparecer asociada a necrosis hepática

(disolventes orgánicos halogenados, metotrexato),

pero carece de traducción clínica propia.



B) Colestasis canalicular. Algunos agentes tóxicos

producen un descenso del volumen de bilis formado o

una disminución de la secreción de determinados

solutos en la bilis. En cualquier caso se altera la

función excretora del hepatocito y, desde el punto de

vista bioquímico, se produce una elevación plasmática

de aquellos compuestos que normalmente están

concentrados en la bilis, especialmente bilirrubina.

Histológicamente se observa dilatación de canalículos

biliares y presencia de trombos biliares dentro de los

conductos biliares e incluso de los canalículos. La

permeabilidad de la membrana canalicular aumenta,

disminuye la formación de micelas y se alteran las

estructuras filamentosas pericanaliculares. Esta

colestasis de origen tóxico puede ser transitoria o

crónica, y, cuando es importante, se asocia a necrosis

hepatocelular. Entre las principales sustancias tóxicas

que pueden producir colestasis destacan metales,

hormonas (estrógenos), anabolizantes, clorpromacina,

etanol, faloidina, etc. Las colestasis puras suelen

remitir al abandonar la administración del fármaco, si

bien en algunas ocasiones evolucionan hacia la

cronicidad.

C) Lesión de conductos biliares

intrahepáticos.

Esta afectación se conoce también como colestasis

colangiodestructiva. Histológicamente se observa

dilatación del epitelio biliar, restos celulares en la luz

ductal y un infiltrado inflamatorio en los espacios porta.

La exposición crónica a toxinas que producen

destrucción de los conductos biliares puede terminar

produciendo una proliferación ductal y fibrosis, que

recuerda la cirrosis biliar. Bioquímicamente existe un

marcado aumento de la fosfatasa alcalina y de la

gamma glutamil transpeptidasa (enzimas localizadas

en los conductos biliares), mientras que las

transaminasas son normales o están moderadamente

elevadas. Las manifestaciones clínicas de este tipo de

colestasis tóxicomedicamentosa no difieren de las

observadas en otras situaciones. Después de un

tiempo variable de exposición al agente químico,

aparecen prurito, ictericia, coluria14 y acolia15.

II. Lesiones crónicas.

A) Cirrosis. La exposición repetida a una sustancia

tóxica puede terminar produciendo necrosis y

sustitución de las células destruidas por tejido fibroso,

a nivel de la vena central o del espacio porta. Si

continúa la fibrosis, se distorsiona la arquitectura



normal del hígado por la aparición de puentes fibrosos

14

Orina de color obscuro.

15

Cese de la secreción de bilis por la vesícula

biliar a través del colédoco hasta el intestino

delgado.

La

falta

de

bilirrubina

y

sus

derivados en el intestino delgado provoca la

ausencia de color en las heces siendo las

heces blancas su manifestación clínica.

41



que se interconectan. Cuando el hígado se encuentra

subdividido por tejido fibroso rodeando nódulos

hepatocitarios de

regeneración, entonces estamos

ante una cirrosis.

Afortunadamente, la cirrosis hepática de origen tóxicomedicamentoso es

excepcional (p. ej., etanol,

alcaloides de la pirrolidina, metotrexato). En el caso de

la cirrosis alcohólica probablemente intervengan dos

mecanismos: estimulación de la fibrogénesis y síntesis

colágena por parte del etanol, y una mayor formación

de colágeno en el hígado a consecuencia de los

elevados niveles plasmáticos de ácido láctico.

B) Esclerosis hepatoportal. El depósito selectivo de

16

fibras de colágena en el espacio de Disse ,



acompañado por esclerosis fibrosante periportal,

puede conducir a hipertensión portal, una lesión

denominada «esclerosis hepatoportal o hipertensión

portal no cirrótica» que ha sido atribuida a una

exposición crónica a derivados inorgánicos del

arsénico y cloruro de vinilo.

C) Enfermedad venooclusiva. Consiste en una

obstrucción no trombótica de las vénulas hepáticas

terminales por destrucción primaria o secundaria de su

endotelio. Esta entidad recuerda la afectación hepática

producida por la insuficiencia cardíaca derecha crónica

(cirrosis cordial) y puede aparecer tras la ingestión de

alcaloides de la pirrolidina, sustancias capaces de

producir necrosis central y oclusión de las vénulas

hepáticas. La ciclofosfamida y dacarbacina, por su

parte, producen este cuadro por destrucción de los

16

Es un estrecho espacio perisinusoidal que

se encuentra entre la pared de los sinusoides

y las láminas de hepatocitos, ocupado por

una red de fibras reticulares

y plasma

sanguíneo que baña libremente la superficie

de los hepatocitos. En el espacio de Disse se

produce el intercambio metabólico entre los

hepatocitos y el plasma donde se forma la

abundante linfa hepática. En

este espacio

también

se

encuentran

células

sinusoides hepáticos. En el caso de la microcistina17,

se produce una alteración del citoesqueleto de los

hepatocitos, con su consiguiente deformación y

alteración secundaria de la integridad estructural de los

sinusoides. Por el contrario, los estrógenos pueden

producir un cuadro histológico similar, pero en este

caso con trombosis de las venas hepáticas.

D) Tumores. Los tumores hepáticos de origen tóxico



pueden derivar de los hepatocitos (cáncer

hepatocelular) o, más raramente, de los sinusoides

hepáticos (angiosarcomas). Los andrógenos y

aflatoxinas se han relacionado con el primer tipo

mientras que la exposición ocupacional a cloruro de

vinilo, arsénico y dióxido de torio (thorotrast, utilizado

hace años como contraste radiactivo) se ha asociado

al angiosarcoma. Otras sustancias de uso industrial y

que son capaces de producir neoplasias hepáticas son

los derivados del azobenceno y el amarillo de

manteca.

Diagnóstico

No existe ningún criterio positivo que permita

establecer el diagnóstico de hepatopatía tóxica. En la

actualidad, y desde un punto de vista práctico, debe

basarse en los siguientes datos:

1. Epidemiológicos. Exclusión de otras causas de

hepatopatía junto al antecedente de exposición a

un tóxico o fármaco con potencial hepatotóxico.

2. Clínicos. La aparición simultánea de signos de

enfermedad

hepática

con

manifestaciones

sistémicas inducidas también por el tóxico o

fenómenos de hipersensibilidad, tales como fiebre,

erupción cutánea, artralgias o eosinofilia, sugiere

el diagnóstico de hepatopatía tóxica en los

pacientes tratados con fármacos.

3. Evolutivos.

Cuando

la sintomatología

es

indiferenciable de la que se observa en una

hepatitis vírica

aguda o en la colestasis de otra

etiología, se puede recurrir a la readministración

del medicamento y efectuar controles clínicos y

bioquímicos. Si aparece el mismo cuadro clínico o

se comprueba un aumento de las transaminasas o

de la bilirrubina, el diagnóstico de toxicidad

hepática es seguro; sin embargo, en los casos en

que se ha presentado una lesión hepática grave,

tal prueba está totalmente contraindicada.

Hay que seleccionar cuidadosamente las pruebas de

funcionalismo hepático más apropiadas para el

almacenadoras de grasa o células de Ito, de

forma estrellada y con una función aún



17

poco conocida.

crecen en aguas estancadas.

42

Toxina de las algas verdeazuladas que



problema clínico dado e interpretar sus resultados en

relación a los datos clínicos.

2.

3.

SINDROMES NEFROTÓXICOS

4.

5.

La situación de los enfermos con una afectación

hepática de tipo tóxico se complica en ocasiones con

la aparición de una insuficiencia renal progresiva. Esta

entidad clínica ha recibido la denominación de

síndrome hepatorrenal o insuficiencia renal de origen

hepático, y su pronóstico es mortal en gran parte de

los casos. No obstante, en la mayoría de las ocasiones

la nefrotoxicidad es una propiedad de determinados

tóxicos que no afectan el hígado o que afectan tanto

uno como otro órgano de forma primaria, aunque no

siempre simultánea.

Entre los factores que contribuyen a la mayor

sensibilidad del riñón a la acción tóxica de las

sustancias químicas destacan: su importante

perfusión, el hecho de concentrar los compuestos en el

túbulo, la existencia de sistemas de transporte renal de

compuestos en las células del túbulo y la

biotransformación de moléculas originales en

metabolitos tóxicos. Finalmente, la existencia de un pH

relativamente ácido en la mayor parte de la nefrona

afecta las características de ionización de compuestos

potencialmente tóxicos y, por tanto, puede modificar su

concentración y solubilidad.

Exposición a sustancias nefrotóxicas

En países industrializados los seres vivos están



En países industrializados los seres vivos están

expuestos a numerosas sustancias potencialmente

nefrotóxicas, algunas de las cuales están presentes en

el ambiente (pesticidas, PCB, metales pesados), otras

representan un riesgo sólo si se está laboralmente

expuesto a ellas (pesticidas, metales pesados,

disolventes) e incluso, en otras ocasiones, la

nefrotoxicidad se debe a efectos adversos de

medicamentos (antibióticos, analgésicos no narcóticos

tipo

AINE’s,

inmunosupresores,

contrastes

radiológicos). Finalmente, algunas nefrotoxinas

alcanzan el organismo a través de los hábitos

dietéticos, como es el caso de toxinas producidas por

hongos o bacterias, pesticidas o residuos de

disolventes halogenados en el agua de consumo

clorada. Muchas de estas sustancias que acabamos

de mencionar se utilizan en la industria petroquímica,

en la industria de colorantes y pinturas, en la formación

de polímeros industriales y en agricultura y horticultura.

Entre las principales sustancias nefrotóxicas destacan:

1. Metales: plomo, mercurio, cadmio, cisplatino,

bismuto, uranio.

6.

7.

Metaloides: fósforo, arsénico.

Disolventes halogenados: tetracloruro de carbono,

cloroformo.

Herbicidas: clorofenoxiácidos, paraquat.

Antibióticos:

cefalosporinas,

aminoglucósidos

(hasta un 33% de la nefrotoxicidad por este tipo de

antibióticos ocurre en pacientes con niveles

terapéuticos).

Inmunosupresores: ciclosporina.

Analgésicos

no

narcóticos

tipo

AINEs:

paracetamol, fenacetina, aspirina.

Es crucial el reconocimiento de una potencial

asociación entre una enfermedad renal y la exposición

a una nefrotoxina, debido a que, a diferencia de otras



a una nefrotoxina, debido a que, a diferencia de otras

formas de enfermedad renal, se puede impedir e

incluso revertir la progresión de las anomalías

funcionales y morfológicas asociadas con nefropatías

inducidas por toxinas, eliminando una exposición

adicional.

Etiopatogenia de la respuesta tóxica

Las sustancias nefrotóxicas son una causa frecuente

de insuficiencia renal aguda y crónica, en este último

caso por medio de una nefropatía tubulointersticial.

1) Insuficiencia renal aguda (IRA).

Es una manifestación común de la lesión renal de tipo

tóxico, que se caracteriza, a grandes rasgos, por un

descenso brusco de la tasa de filtración glomerular y

por elevación de los niveles de urea. En sentido

estricto es un proceso asintomático que suele

diagnosticarse sólo cuando un análisis rutinario de

orina revela un aumento de urea y creatinina. La

oliguria18 aparece sólo en la mitad de los casos. Sin

embargo, la IRA de carácter tóxico suele situarse en

un contexto más amplio de afectación sistémica, en el

que puede haber sintomatología digestiva, neurológica,

hepática, etc. Se piensa que el 20% de las IRA’s son

consecuencia de efectos adversos a fármacos, como

algunos

antibióticos,

glafenina,

AINE’s

y

radiócontrastes.

En la patogénesis de la IRA intervienen factores

prerrenales (70%), intrarrenales (25%) y posrenales

(5%). Las nefrotoxinas ocasionan insuficiencia renal

aguda generalmente por factores intrarrenales, salvo

que produzcan deshidratación, hipotensión o shock, e

incluso rabdomiólisis19 y hemólisis, en cuyo caso el

18

19

Disminución del volumen de

orina.

La rabdomiolisis es un síndrome causado

por injuria en el músculo esquelético y la

43






efecto tóxico renal es indirecto.

A) IRA prerrenal. Este síndrome es consecuencia de

una respuesta funcional a la hipoperfusión renal y es

rápidamente reversible tras la restauración del flujo

sanguíneo renal y de la presión de ultrafiltración

glomerular. Los pacientes intoxicados muchas veces

presentan shock, deshidratación o trastornos

electrolíticos, que, a menudo, suelen coexistir y

determinan una hipoperfusión renal. Por otro lado, hay

numerosos tóxicos que producen hipotensión, bien por

deprimir el centro vasomotor bulbar o por dar lugar a

vasodilatación periférica. En otras ocasiones, la

hipotensión puede obedecer a un efecto tóxico sobre el

corazón, por disminuir el gasto cardíaco o por

desencadenar arritmias. Si no se tratan, los trastornos

prerrenales pueden conducir al desarrollo de necrosis

tubular aguda.

B) IRA posrenal. La obstrucción de las vías urinarias

es responsable de aproximadamente un 5% de las

IRA’s. Las causas más frecuentes suelen ser

mecánicas, aunque también hay causas funcionales,

como son vejiga neurógena (tóxicos o trastornos

metabólicos que produzcan neuropatía autonómica

con afectación del parasimpático sacro) o

administración de fármacos o agentes anticolinérgicos

(p. ej., antidepresivos tricíclicos, fenotiacinas, atropina,

etc.).

C) IRA tóxica por mecanismos intrarrenales

(uremia renal intrínseca). Puede deberse a una

lesión glomerular, un aumento de la resistencia

vascular íntrarrenal o una lesión tubular, que

representa la causa más frecuente (hasta un 90% de

los casos).

Tóxicos hemolíticos, como la

arsenamina, favorecen la

formación intratubular de cilindros, en cuyo contexto

puede contribuir a la IRA.

2) Insuficiencia renal crónica (IRC).

Después

de

tratamientos

prolongados

con

ciclosporina, analgésicos o litio se ha observado un

deterioro progresivo de la función renal, asociado a

una nefropatía tubulointersticial crónica.

Muchos agentes que habitualmente dan lugar a

insuficiencia renal aguda también son capaces de

producir lesión tubulointersticial. Entre ellos se



producir lesión tubulointersticial. Entre ellos se

resultante liberación del contenido de las

células

musculares

(mioglobina,

fosfato, etc.) dentro del plasma.

44

potasio,

encuentran antibióticos (aminoglucósidos, anfotericina

B), agentes de contraste radiológico, disolventes

orgánicos (tetracloruro de carbono) y metales pesados

(mercurio, cadmio y bismuto). Por otro lado, y con

cierta frecuencia, individuos jovenes y adultos que

sufren una intoxicación por plomo presentan una

enfermedad renal tubulointersticial crónica, en la que,

además de degeneración y atrofia tubulares, aparecen

cambios isquémicos en el glomérulo, fibrosis de la

adventicia de las pequeñas arteria las renales y focos

de cicatrización cortical. Finalmente, los riñones se

atrofian.

Alteraciones clínicas de la nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad suele definirse clínicamente en términos de alteraciones de

parámetros analíticos en

sangre y orina. Sin embargo, un grado importante de

afectación renal, especialmente debida a lesión

tubular, puede pasar inadvertido hasta que se altere la

filtración glomerular.

Los parámetros a estudiar en orina deben incluir: volumen, osmolaridad, pH

y composición (especialmente

electrólitos, glucosa y proteínas). Además, hay que

hacer análisis seriados de sangre determinando los

niveles de urea

y creatinina, parámetros que en

absoluto son sensibles y específicos. En tercer lugar

habría que realizar un estudio histológico del riñón con

objeto de identificar la naturaleza, localización y

gravedad de la lesión renal tóxica. Con toda esta

información se puede hacer una estimación razonable

del alcance de la lesión tóxica renal.

La lesión renal de tipo tóxico se manifiesta clínicamente por alterar dos

funciones importantes del riñón: la

formación de orina y la reabsorción de sustancias.

Lo primero que se observa es un cambio en la

composición de la orina. Los riñones pueden excretar



composición de la orina. Los riñones pueden excretar

más agua (poliuria) o menos agua (oliguria). La poliuria

ocurre cuando el riñón pierde su capacidad de

concentrar y la oliguria cuando el filtrado regresa de

nuevo al torrente sanguíneo. Cuando se interfiere en la

capacidad de reabsorción del riñón, se puede observar

la excreción de determinadas sustancias en la orina,

como, por ejemplo, glucosa. Si la lesión es de tal

magnitud que se destruyen las estructuras celulares,

pueden aparecer proteínas en orina. También la

presencia de proteínas en orina puede indicar una

menor capacidad de reabsorción (proteinuria tubular),

como ocurre con las proteínas de bajo peso molecular

que, en condiciones normales, después de filtrarse por

el glomérulo, se reabsorben por el túbulo. Y a la

inversa, la excreción urinaria de sustancias que son



normalmente reabsorbidas da lugar a una menor

concentración de las mismas en la sangre.

La orina difiere de la que se observa en la uremia prerrenal en que es

típicamente isosmótica con el plasma

(300 mmol/kg, peso específico de 1,010), la concentración de sodio es

superior a 20 mmol/l y la

fracción de

excreción de sodio es mayor del 1%, incluso en

presencia de hipoperfusión renal. Estas alteraciones

bioquímicas reflejan la incapacidad del túbulo

lesionado de responder a la noradrenalina,

angiotensina, aldosterona y vasopresina. Por su parte,

el análisis del sedimento urinario es también útil para

distinguir entre una uremia renal intrínseca y una

uremia prerrenal. En el sedimento se buscará la

presencia de cilindros, hematuria, piuria y cristales. La

aparición de cilindros granulosos pigmentados de color

marrón turbio y de cilindros que contienen células

epiteliales tubulares indica necrosis tubular y sugiere

una IRA isquémica o nefrotóxica (constituye un signo

precoz de lesión tubular, ya que se produce de 2 a 9

días antes que la elevación de la creatinina sérica).

Junto a ellos aparecen hematuria microscópica y

proteinuria tubular leve. La presencia de cristales de

oxalato (en forma de sobre) y de hipurato (en forma de

aguja) sugieren toxicidad por etilenglicol.

La función renal se suele evaluar determinando la concentración de urea en

la sangre, que aumenta en caso

de afectación renal, y los niveles séricos de creatinina,

pero hay que tener en cuenta que dichos niveles



permanecen normales hasta que la tasa de filtración

glomerular cae entre un 50 y 70%. Por su parte, el

aclaramiento de creatinina es un buen indicador de la

eficacia de la función renal.

La lesión renal tóxica no tiene necesariamente que

conducir a una pérdida irreversible de la función renal.

Dependerá mucho de la sustancia tóxica, de su

concentración y de la duración de su exposición.

Incluso aunque las células del túbulo proximal sufran

necrosis, se puede producir regeneración tubular a

partir de la división de células remanentes. Esto sólo

es

posible si la membrana basal está intacta. A pesar

de todo, la lesión puede dejar secuelas en forma de

tejido conjuntivo intersticial y túbulos degenerados con

células epiteliales aplanadas.

La tasa de mortalidad por necrosis tubular aguda varía

según la causa de IR, siendo del 30% en las de

carácter tóxico. Entre los signos que indican un mal

pronóstico de la IRA destacan: oliguria en la

presentación clínica, aumento de creatinina sérica por

encima de 3 mg/dl, edad avanzada y disfunción o fracaso multiorgánicos.

En definitiva, son, pues, numerosas las sustancias químicas con

potencialidad nefrotóxica, algunas de ellas

utilizadas con fines terapéuticos. La lesión renal tóxica

no suele aparecer de forma aislada, sino en el contexto

de una afectación sistémica, por lo que puede pasar

inadvertida, salvo que se piense en ella y se soliciten

las pruebas analíticas oportunas. Por otro lado, antes

de instaurar alguna de las medidas generales del

tratamiento de las intoxicaciones, como la diuresis

forzada o la administración de quelantes (algunos de

ellos nefrotóxicos), hay que considerar la posibilidad de

que el paciente presente una lesión renal tóxica, en

cuyo caso pueden estar contraindicadas estas

medidas,

por

el

riesgo

de

complicaciones

hemodinámicas o de precipitar un fracaso renal agudo.

SÍNDROMES CARDIOTÓXICOS

Del sistema cardiovascular depende el aporte de nutrientes, oxígeno,

hormonas, metabolitos, etc., a los

tejidos y a las células, así como la eliminación de los

productos de desecho generados en el metabolismo

tisular. Este sistema desempeña, además, un papel



muy importante en el mantenimiento del equilibrio

interno (homeostasis) y en la regulación de la

temperatura y pH corporal.

Es por ello que su afectación,

por enfermedad o por

tóxicos, tiene una gran repercusión en el resto del

organismo. La lesión del sistema cardiovascular puede

ocasionar problemas muy importantes en los órganos

vitales y de forma muy especial en aquellos que, por

su mayor vascularización, son más vulnerables a las

carencias de nutrientes o de oxígeno. Dentro del

sistema cardiovascular podemos distinguir dos

componentes fundamentales: el miocardio y el conjunto de vasos (arterias,

capilares y venas).

Lesiones cardíacas por tóxicos

El espectro de sustancias que puede provocar

alteraciones cardíacas es muy amplio y entre ellas

encontramos sustancias pertenecientes a una de las

siguientes tres categorías:

1. Productos

farmacológicos,

como

ciertos

antineoplásicos, anestésicos, psicotrópicos y

antibióticos.

2. Productos de uso industrial, como metales

pesados, disolventes, alcoholes, etc.

3. Productos naturales, como péptidos y hormonas.

Los agentes cardiotóxicos se clasifican en dos grupos

distintos según que afecten de forma primaria la

estructura o bien la función del órgano. Por supuesto,

estos efectos no pueden separarse completamente en

45



la práctica.

Los cambios morfológicos y estructurales más

habituales como respuesta a la agresión por tóxicos se

pueden resumir en: hipertrofia, miocardiopatía,

necrosis miocárdica y miocarditis. La afectación de la

función cardíaca por sustancias tóxicas es la

consecuencia de la acción que dichas sustancias

ejercen sobre las estructuras cardíacas y que se

traducen en modificaciones en la frecuencia

(cronotropismo),

conductividad

(dromotropismo),



excitabilidad

(batmotropismo)

y

contractilidad

(inotropismo). En la

práctica los cuadros que se ven

con más frecuencia son las arritmias y los problemas

de contractilidad.

son sustancias cardiotóxicas. En el caso del

etanol, cuando los niveles plasmáticos exceden de

75mg/100mI, se observa una reducción en la

fuerza de contracción miocárdica.

3. Metales pesados (cadmio, plomo y cobalto). Se

observa una acción dromotropa e inotropa

negativa, pudiéndose producir también cambios

estructurales.

C) Sustancias de origen natural

Los venenos de serpiente, araña, escorpión y algunos

organismos marinos tienen profundos efectos en este

sistema.

Trastornos de la función vascular de origen tóxico.

Tóxicos cardíacos

A) Sustancias de uso terapéutico

La cardiotoxicidad suele estar ocasionada por un

efecto farmacológico desmesurado. Entre estas

sustancias podemos destacar:

1. Antibióticos. En especial cuando se emplean dosis

elevadas

en

pacientes

con

problemas

cardiocirculatorios. Los aminoglucósidos son los

más frecuentemente implicados, sobre todo la

gentamicina que parece inhibir los canales lentos

del calcio en la fibra miocárdica. Otros antibióticos

con posible efecto cardiotóxico son: eritromicina,

tetraciclinas, cloranfenicol, anfotericina B.

2. Fármacos con acción sobre el SNC. Los

antidepresivos tricíclicos, anestésicos generales,

algunos opioides y antipsicóticos poseen una

acción reconocida sobre el sistema cardiocirculatorio.

3. Anestésicos locales. Interfieren en la transmisión

del impulso nervioso, no sólo en el lugar donde actúan, sino también a

distancia. Sus principales

efectos son arritmias, isquemia miocárdica,

hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca



congestiva.

B) Tóxicos de origen industrial

1. Disolventes.

La cardiotoxicidad de estas

sustancias se produce por múltiples

mecanismos.

En primer lugar, su marcada liposolubilidad

provoca alteraciones cardiocirculatorias de origen

central, además de alterar las membranas

celulares. Otros mecanismos son la influencia en

la liberación de catecolamina, vasopresina y

serotonina. Los efectos finales son depresión en el

SNC y en la contracción miocárdica.

2. Alcoholes y aldehídos. El etanol, el metanol, etc.,

46

El normal funcionamiento de la red vascular es fundamental en la regulación

del medio interno. Cualquier

alteración en la presión arterial tendrá repercusiones

en todos los sistemas del organismo.

La intoxicación puede producir hipotensión, insuficiencia circulatoria y shock.

En pocas ocasiones se

producirá una hipertensión, como ocurre en las

intoxicaciones por catecolaminas o en los tratamientos

crónicos con esteroides. Otras sustancias serán

capaces de alterar los mecanismos de la coagulación o

de la propia pared vascular, produciendo una

coagulación intravascular diseminada.

Los cambios estructurales más importantes que se

observan en la red vascular como consecuencia de la

acción de tóxicos son vasoconstricción, edema,

trombosis, inflamación y hemorragia.

Sustancias que producen daño vascular

A) Tóxicos de origen industrial

1.

Metales pesados. Entre ellos ha sido el cadmio el

más ampliamente estudiado. Se localiza en la

lámina elástica de las arterias y produce

aterosclerosis e hipertensión. Otros metales que

producen

hipertensión,

mediante

otros

mecanismos, son el plomo y el mercurio. Durante

la intoxicación aguda por arsénico se produce

vasodilatación con edema. Posiblemente el cromo



tenga importancia en el mantenimiento de la

integridad vascular.

B) Agentes de uso terapéutico


PROF.

DR. CARLOS OMAR DE LA CRUZ MORENO

1. Antineoplásicos. El rango de sus efectos

vasculares abarca desde lesiones arteriales

asintomáticas hasta trombomicroangiopatía.

2. Analgésicos y AINE’s. La aspirina puede producir

daño endotelial como parte de la alteración gástrica. Los AINE’s pueden

producir hipertensión arterial al interferir con la regulación vascular mediada

por las prostaglandinas.

3. Contrastes para radiodiagnóstico. Los contrastes

yodados pueden provocar tromboflebitis.

4. Vitamina D. La hipervitaminosis D provoca degeneración y calcificación de

la capa media de las arterias coronarias.

C) Sustancias naturales

1. Endotoxinas bacterianas. Se ha probado su

elevada toxicidad endotelial.

2. Ácido hidracidobenzoico. Presente en cultivos de

Agaricus bisporus, causa tumores de las células

musculares de las arterias grandes en animales de

experimentación.

3. Toxina T2. Citotoxina de la especie Fusarium que

contamina numerosos productos de alimentación.

Su administración parenteral puede provocar

shock y muerte por fallo cardiorrespiratorio.

SINDROMES RESPIRATORIOS

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA

La insuficiencia respiratoria (IR) es aquella situación en

la que el aparato respiratorio no puede cumplir con su

función de intercambiar gases entre la atmósfera y el

medio interno de forma suficiente para atender a las

necesidades metabólicas del organismo. Los tóxicos

pueden llevar a una situación de IR de muy diversas

maneras (Ver anexo I).

Fisiopatología y etiología

Hay acuerdo general de que la IR se define por las

siguientes alteraciones en la determinación de gases

arteriales: presión arterial de oxigeno (PaO1) menor de

60mm Hg y/o una presión arterial de anhídrido

carbónico (PaCO2) mayor de 45mm Hg (respirando

aire

ambiente y en reposo).

Hay cinco mecanismos fisiopatológicos responsables



Hay cinco mecanismos fisiopatológicos responsables

de IR:

1. Disminución de la fijación de oxigeno aspirado

(FIO2):

se

da

en

dos

circunstancias

fundamentalmente, grandes altitudes e inhalación

de gases asfixiantes, p. ej.: CO2.

2. Hipoventilación: se produce cuando hay una dismi

nución de la ventilación alveolar por reducción del

volumen minuto por una causa extrapulmonar (p.

ej., depresión del centro respiratorio en el coma

por tóxicos, bloqueo de la transmisión

neuromuscular en el botulismo o intoxicación por

órganofosforados o curares). La elevación de la

FIO2, mejorará la hipoxemia, pero no la

hipercapnia.

3. Desequilibrio de la relación ventilación/perfusión

(V/Q): es una de las causas más frecuentes de

hipoxemia. Las zonas pulmonares con una

ventilación relativamente baja (V/Q baja) dan

salida a una sangre hipoxémica. Las zonas

pulmonares con una ventilación relativamente alta

(V/Q alta) dan salida a una sangre con una PaO2,

algo más alta, pero no tanto como para compensar

las anteriores (debido a la forma sigmoidea de la

curva de saturación de la hemoglobina). Es un

mecanismo

importante

en

casos

de

broncoespasmo

(relacionados

con

tóxicos

inhalados en ocasiones). Se produce un aumento

de la PAPaO2, y la elevación de la FIO2, corregirá

la hipoxemia.

4. Efecto shunt: se produce cuando hay una zona

pulmonar perfundida, pero no ventilada (V/Q = O).

Puede ser un shunt anatómico cardíaco o

pulmonar, pero la forma más importante de este

mecanismo en la IR aguda se observa cuando hay

un colapso u ocupación alveolares por algo distinto

al aire (p. ej., en el edema pulmonar cardiogénico



al aire (p. ej., en el edema pulmonar cardiogénico

o no cardiogénico; este último producido por

tóxicos diversos, como el cloro). Se produce un

aumento de la PAPaO2, y la elevación de la FIO,

no corregirá la hipoxemia.

5. Alteración de la difusión: en sí misma no es causa

de IR aguda, aunque puede contribuir al aumento

de la PAPaO2, inducido con el esfuerzo en casos

de enfermedad intersticial y aumento del grosor de

la membrana alveolocapilar. Puede tener, pues,

más importancia en enfermedades pulmonares

«crónicas» por inhalación (neumonitis extrínsecas

relacionadas fundamentalmente con materiales

orgánicos).

Normalmente un agente puede llevar a una IR por

varios mecanismos fisiopatológicos. Si bien los tóxicos

no están entre las causas más frecuentes de IR, hay

que resaltar que son múltiples las intoxicaciones que

pueden complicarse con una IR. Los tóxicos causan IR

por dos mecanismos fundamentales no mutuamente

excluyentes:

1. Hipoventilación, por afectación del SNC y/o SNP.

2. Edema pulmonar no cardiogénico o síndrome de

distrés respiratorio del adulto (SDRA), efecto

47



shunt; en lo sucesivo

términos indistintamente.

emplearemos ambos

una IR asociada a hipoventilación por heroína puede

encontrarse una neumonía aspirativa o un patrón

radiológico de edema pulmonar no cardiogénico.

Diagnóstico

Otras pruebas complementarias

El diagnóstico se establece con el análisis de los gases

en la sangre arterial, mientras el paciente respira aire

ambiente en reposo (gasometría arterial basal o CAB).

Con la anamnesis suele ser evidente la diferencia

entre una presentación aguda (horas o días) o crónica

(semanas o meses). En el caso de los tóxicos casi

siempre será de presentación aguda. En la exploración

física encontraremos diversos signos que son

expresión del intento del

organismo de compensar la



organismo de compensar la

hipoxemia y/o hipercapnia de la IR (cianosis,

taquipnea, «trabajo respiratorio» o utilización de la

musculatura respiratoria accesoria, ruidos respiratorios

anormales, etc.).

El ECG también es obligado tanto para el diagnóstico

de las causas cardíacas de IR como para la detección

de complicaciones asociadas a IR (isquemia miocárdica, arritmias frecuentes

en el caso de la cocaína).

Otras técnicas pueden ser solicitadas en función de los

casos concretos tanto para establecer el diagnóstico

etiológico como para determinar un punto «basal»

desde el que iniciar el seguimiento de la evolución del

paciente (p. ej. carboxihemoglobina o niveles de

paracetamol).

Tratamiento

A la hora de orientar el diagnóstico etiológico es importante diferenciar entre

la IR «global» o hipercápnica

(hipoxia e hipercapnia) y la IR «parcial» o no

hipercápnica (hipoxemia sin hipercapnia). La IR global

puede ir acompañada o no de aumento de la PAPaO;

si ésta es normal, la causa es una hipoventilación. Si,

por el contrario, está muy aumentada (>40 mm Hg),

pensaremos en desequilibrios de la V/Q. La IR parcial

siempre tiene la PAPaO, aumentada con PaCO2

normal o aumentada; en estos casos buscaremos una

causa pulmonar por efecto shunt y/o desequilibrio de la

relación V/Q.

En la IR parcial, además de tomar las medidas

posibles dirigidas contra la causa, iniciaremos la

oxigenoterapia. Si con ello no conseguimos corregir la

hipoxemia (es necesario controlar la eficacia del

tratamiento con nuevas gasometrías con oxígeno),

tendremos que considerar la necesidad de intubación

endotraqueal y ventilación mecánica. En el caso de la

IR global, además, deberemos mejorar la ventilación

alveolar (antídotos en el caso de tóxicos

específicos);

si esto no es posible, la ventilación mecánica se

considerará

cuando

observemos

hipercapnia

progresiva con acidosis.

Anamnesis y exploración física



Medidas generales: Empezaremos por garantizar la

permeabilidad de la vía aérea (recordemos que en el

caso de las intoxicaciones es frecuente la disminución

del nivel de conciencia, con el riesgo de aspiración de

cuerpos extraños o contenido gástrico) y establecer un

acceso intravenoso. Además, se intentará mantener un

adecuado estado de hidratación y nutrición, bajar la

temperatura cuando hay fiebre, evitar medicamentos

depresores del SNC y prevenir la hemorragia digestiva

de estrés (protectores de la mucosa gástrica) y la

trombosis venosa profunda (heparinas).

Además de los datos que orientan al diagnóstico

sindrómico de IR, podremos encontrar otros que nos

indiquen el diagnóstico etiológico. En el caso de los

tóxicos si nos podemos comunicar con propietario, la

exposición no suele ser difícil de constatar

(medicamentos,

drogas,

circunstancias

epidemiológicas en el hábitat, etc.). Aunque como

siempre, para "provocar" esas respuestas, primero hay

que hacer preguntas «dirigidas» pensando en la

posibilidad del tóxico. No es infrecuente que la

«exposición» al tóxico haya pasado inadvertida en

ciertos casos, como, por ejemplo, el monóxido de

carbono (inodoro). En la exploración física también

podremos encontrar algún dato orientador.

Radiografía de tórax

Es una exploración obligada incluso en los casos en

los que la causa sea evidente, pues puede revelar

complicaciones o factores desencadenantes que no

son evidentes en la exploración física. Por ejemplo, en

48

Medidas específicas: En el caso de los tóxicos, se

trata de las medidas dirigidas a cada agente

concreto

(antídoto, lavado gástrico, etc.), sin descuidar el

tratamiento de posibles complicaciones asociadas

(antibióticos para neumonías aspirativas asociadas;

broncodilatadores y esteroides para casos de broncoespasmo; tubo de tórax

para drenaje de neumotórax o

derrames pulmonares masivos; vasodilatadores,

diuréticos e inotrópicos para insuficiencia cardíaca,

etc.). En los casos de SDRA no hay un tratamiento

farmacológico específico, aunque se están in





vestigando numerosas sustancias (reposición del

surfactante pulmonar, óxido nitroso, agentes

antioxidantes e inhibidores del metabolismo del ácido

araquidónico, anticuerpos monoclonales antifactor de

necrosis tumoral, ventilación con perflubrón, etc.).

Oxigenoterapia

El objetivo es conseguir una PaO2 >60mm Hg, lo que

aproximadamente equivale a una saturación de O2 de

la hemoglobina >90% (por la forma sigmoidea de la

curva que relaciona la PaO2 con la saturación de O2 de

hemoglobina; PaO2 mayores no consiguen grandes

elevaciones suplementarias de la saturación).

AGENTES ESPECIFICOS

Los mecanismos fundamentales por los que se puede

inducir IR los hemos centrado en dos:

1. Hipoventilación alveolar (bien por depresión del

SNC o bien por bloqueo neuromuscular).

2. Edema pulmonar no cardiogénico (o SDRA).

Aunque

también

adicionales.

puede

haber

mecanismos

Fármacos

1. Salicilatos. Pueden desencadenar una IR por broncoespasmo o SDRA. El

broncoespasmo se produce

por sensibilización al fármaco (1% en la población

general y hasta 20% en asmáticos). Aunque se suele

presentar de una forma crónica (meses o años), también puede aparecer

agudamente. El SDRA puede

aparecer en tratamientos tanto crónicos como

de corto

tiempo cuando la salicilemia es mayor de 40 mg/dI.

Son factores de riesgo para su aparición la edad

avanzada, el tabaquismo y la cronicidad del

tratamiento. En el caso de otros AINE’s, aunque

también pueden inducir broncoespasmo y SDRA, su

complicación pulmonar más frecuente es la neumonitis

por hipersensibilidad (especialmente el naproxeno),

que por lo general cede con la simple retirada del

fármaco.



2. Psicotropos.

En la mayoría de las ocasiones, los agentes que

deprimen el SNC, cuando se sobredosifican, inducen

complicaciones respiratorias por hipoventilación

alveolar y/o aspiración al pulmón del contenido

gástrico.

3. Otros fármacos.

a) La hidrocortísona intravenosa puede provocar un

episodio de broncoespasmo agudo en algunos

casos de asmáticos con sensibilidad a la aspirina.

b) Los βbloqueantes pueden provocar bronco

espasmo en pacientes con asma o limitación

crónica al flujo aéreo, no sólo cuando son administrados por vía sistémica,

sino también por vía

tópica (gotas oftálmicas).

c) Los bloqueantes neuromusculares, además de

provocar hipoventilación por su efecto directo,

también se asocian a broncoespasmo.

d) Los contrastes radiológicos intravenosos yodados,

además de reacciones anafilácticas, pueden

desencadenar SDRA sin datos de anafilaxia.

e) La lista de otros medicamentos cuyo uso puede

asociarse a complicaciones pulmonares más o

menos agudas es muy extensa e incluye:

quimioterápicos e inmunosupresores (metotrexato,

citarabina, bleomicina, vinblastina, ciclosporina),

nitrofurantoína,

anfotericina

B,

naloxona,

amiodarona, penicilamina, protamina, βagonistas

(terbutalina, ritodrina, etc.), protamina, dextranos,

dipiridamol, insulina, interleucina 2 y factor de

necrosis tumoral.

Drogas de

abuso

Antes de comenzar con los agentes individuales hay

que hacer mención de unas complicaciones comunes

a todas las drogas que son administradas por vía

intravenosa, hipertensión pulmonar y granulomatosis

por cuerpo extraño. Son provocadas por los

contaminantes habituales que se emplean para

«cortar» la droga (fundamentalmente el talco).

También podemos recordar aquí que son frecuentes

las complicaciones infecciosas asociadas.

1. La marihuana fumada se asocia con aspergilosis

broncopulmonar alérgica (especialmente en

asmáticos) y ocasionalmente con aspergilosis



invasiva en pacientes inmunodeprimidos. Si bien

su principio activo, el tetrahidrocannabinol, tiene

efectos broncodilatadores, la combustión de la

hierba produce tantas o más sustancias nocivas

que el tabaco; por ello también se asocia a

bronquitis aguda y crónica.

Envenenamientos y toxinas

1. Los organofosforados por ser anticolinesterásicos

provocan el típico síndrome colinérgico (miosis,

salivación, dolor abdominal y debilidad muscular),

que puede progresar hasta el coma y el shock.

Tanto el malatión como el paratión pueden

también provocar broncoespasmo y depresión

respiratoria. Debemos recordar la existencia de un

«síndrome intermedio» (aparece unos días

después de la intoxicación aguda y antes de la

neuropatía periférica crónica que también se

asocia a esta intoxicación) que puede complicarse

con IR por afectación de la musculatura

49



respiratoria y es más frecuente de lo que se creía

(hasta 50% de casos en una serie europea).

2. El paraquat tiene en el pulmón su principal órgano

diana, pudiendo inducir tanto un SDRA como una

fibrosis pulmonar rápidamente

progresiva. Ambas

complicaciones pueden no ocurrir hasta 510 días

tras la intoxicación y por lo general son fatales

para el paciente.

3. La intoxicación por setas del género Amanita

puede desencadenar broncoespasmo e IR.

4. En el botulismo, la principal causa de muerte también está relacionada

con IR y neumonía.

Tóxicos inhalados

Hay una gran variedad de sustancias químicas, que

inhaladas pueden provocar daños al aparato

respiratorio. Podemos clasificarlas por su mecanismo

de acción en:

1. Gases irritantes, que por un daño citotóxico directo

a la mucosa respiratoria inducen broncoespasmo y

aumento de las secreciones respiratorias. Se

conocen también con el nombre de gases

«sofocantes», pues pueden dar lugar a una muerte

por sofocación al originar una ocupación de los

alvéolos pulmonares por las secreciones (edema



agudo).

2. Gases hipoxemiantes, que provocan sus efectos

nocivos bien al reemplazar el oxígeno del aire

inspirado o bien al interferir con su transporte (CO

que produce hipoxia anémica) o la utilización por

los tejidos (cianhídrico que da lugar a hipoxia

tisular).

3. Toxinas sistémicas, que, si bien son absorbidas a

través del sistema respiratorio, «respetan» su

puerta de entrada provocando daños en otros

sistemas (p. ej., el benceno o los vapores de

óxidos de metales y polímeros de fluorocarbonos

que pueden desencadenar reacciones febriles

autolimitadas).

Haremos una breve mención a agentes encuadrados

en los dos primeros grupos.

1. Irritantes. Las consecuencias de la inhalación de

un gas irritante son muy variables y dependen del

individuo expuesto, el tiempo de exposición, la

concentración del gas y el agente en particular. En

general hay dos características determinantes del

tipo de daño que provocará el agente

inhalado: el

tamaño de las partículas (cuanto menor sea más

penetrarán en el árbol respiratorio) y su

hidrosolubilidad (cuanto mayor sea antes quedarán

disueltas en las secreciones respiratorias).

Resaltemos que las consecuencias de la exposición a veces no son

evidentes de inmediato; por

ejemplo, el dióxido de nitrógeno puede

desencadenar a las 24 semanas una bronquiolitis

50

obliterante20 tras haber sido superado por el

paciente el período inicial de una exposición sin

complicaciones aparentes.

2. Asfixiantes. Los agentes asfixiantes causan su

daño al afectar la respiración celular. Los

asfixiantes simples actúan al disminuir la

concentración de oxígeno en el aire respirado por

un efecto de ocupación pasiva; entre ellos citaremos al CO2, nitrógeno,

metano, etano, helio e

hidrógeno. Los asfixiantes tisulares interfieren con

la respiración celular, bien al afectar el transporte

de oxígeno realizado por la hemoglobina (CO,

dióxido de nitrógeno) o bien al bloquear

directamente la fosforilación oxidativa celular al

afectar



la

citocromooxidasa

(cianhídrico,

sulfhídrico).

3. Por último, debemos mencionar el caso de la

inhalación de humo en incendios. Un mecanismo

de daño inicial es la quemadura térmica que suele

limitarse a la vía aérea superior; aunque, sin

embargo; si el contenido de agua de la mezcla

inhalada es alto, puede afectarse todo el árbol

bronquial. Además, en las construcciones

modernas se emplean materiales que en su

combustión pueden liberar sustancias diversas

tanto irritantes (cloro, clorhídrico, amoníaco,

dióxido de nitrógeno, dióxido de azufre, etc.) como

asfixiantes (CO2, CO, HCN, etc.).

NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS DE ORIGEN TÓXICO

Generalidades

El término neuropatía periférica abarca cualquier tipo

de lesión del sistema nervioso periférico (SNP). Dadas

la complejidad de éste y las distintas formas de

presentarse las lesiones, las neuropatías pueden

adoptar diferentes patrones clínicos y patológicos,

cuyo conocimiento es necesario para un diagnóstico

correcto.

El SNP consiste, en términos anatómicos, en aquella

parte del sistema nervioso que se extiende por fuera

de la membrana pioaracnoidea del encéfalo y médula

espinal y en la que las neuronas o sus ramificaciones,

están envueltas por las células de Schwann (células

periféricas satélites). Comprende, por tanto, los nervios

craneales con excepción del II par (nervio óptico), las

20

Enfermedad que afecta los bronquiolos

pulmonares, desarrollando una inflamación

que causa una obstrucción lenta y progresiva

de los mismos, lo que dificulta el pasaje de

aire y genera una sensación de asfixia.



raíces nerviosas espinales, los ganglios raquídeos, los

troncos nerviosos periféricos y sus ramificaciones, y el

sistema autonómico periférico. Sin embargo, los

cuerpos celulares de las motoneuronas, así como los

axones de las neuronas de los ganglios raquídeos

dorsales se encuentran en el interior del SNC (en las



astas anteriores y posteriores de la médula espinal,

respectivamente).

pérdida sensorial permanente y ataxia sensorial

(su

prototipo

son

ciertas

formas

de

heredoneuropatías, la ganglioneuropatía asociada

a carcinoma, megadosis de piridoxina y

determinados

tóxicos:

metilmercurio,

doxorrubicina, etc.).

21

3. Vegetativa (como el síndrome de RileyDay o

disautonomia adquirida aguda).

Cualquier parte del nervio periférico es susceptible a la

agresión tóxica, desde el pericarion (soma

neuronal)

hasta la terminal axonal. La selectividad tóxica

depende de la reactividad bioquímica del agente tóxico

y de la mayor o menor vulnerabilidad del proceso

neuroquímico en el soma neuronal, axón y terminal

axonal.

Axonopatía (afectación axonal). Básicamente hay

tres mecanismos por los que una fibra nerviosa

periférica puede afectarse: degeneración walleriana,

degeneración axonal primaria (axonopatía distal o

proximal) o secundaria y desmielinización segmentaria.

Esto puede dar lugar a un comportamiento diferencial

de los nervios motores y sensitivos (y dentro de cada

uno de ellos de determinadas fibras nerviosas) en

cuanto a su vulnerabilidad a los agentes tóxicos y

permite explicar también por qué se afectan

predominantemente las porciones distales de los

troncos nerviosos periféricos.

Clasificación neuropatológica

La clasificación nosológica de la afectación neurotóxica

se puede realizar de diversas formas sobre la base de

implicaciones neurológicas, farmacológicas, químicas,

fisiológicas o patológicas. Uno de los sistemas

propuestos y que pretende integrar todos estos

aspectos se basa en las principales dianas celulares



aspectos se basa en las principales dianas celulares

de las neurotoxinas. Así el conocimiento de la diana

celular permite predecir el patrón de afectación

neurológica y elegir las pruebas apropiadas para

detectar déficit subclínicos en los sistemas celulares

afectados.

Neuronopatía (afectación del soma neuronal). Es la

hipótesis clara y sugiere que de la interacción tóxica de

una sustancia química con la compleja maquinaria

biosintética del soma neuronal puede producirse, si el

daño celular es lo suficientemente importante, ocurre

una muerte celular aguda. La lesión recae inicialmente

en el cuerpo neuronal, apareciendo de forma

secundaria una

degeneración a lo largo del axón

respectivo. Las manifestaciones clínicas se restringen

a los segmentos inervados por la neurona afecta, de

manera que se pueden distinguir varios tipos de

neuronopatía:

1. Motora, producida por afectación de la

motoneurona periférica y que termina causando

atrofia muscular.

2. Sensitiva, producida por destrucción de neuronas

en los ganglios raquídeos y que da lugar a una

Degeneración walleriana. Resulta de la sección

transfixiante de un axón, que se produce

habitualmente por una fractura o compresion tumoral o

seudotumoral de un nervio. Este tipo de degeneración

no interviene en las afectaciones tóxicas del SNP.

Axonopatía distal. Se denomina también degeneración

axonal retrógrada distal (fenómeno dying back).

Teniendo en cuenta que determinadas porciones de

algunas neuronas del SNP se encuentran dentro del

SNC, como el núcleo de las motoneuronas y axones

de neuronas sensitivas, algunas axonopatías pueden

afectar ambas partes; de ahí la justificación del término

axonopatía distal centralperiférica. Tanto por su

volumen como por su área de membrana, el axón es

varias veces mayor que el soma neuronal, por lo que

constituye una diana más asequible a los agentes

tóxicos. Éstos pueden interferir a lo largo de todo el

axón el transporte bidireccional de materiales

necesarios para el mantenimiento, trofismo y función

axonales. Esta teoría mantiene que la degeneración

axonal

empieza

en

las

regiones



regiones

distales,

especialmente en las fibras largas y de gran diámetro,

debido quizás a su elevada demanda energética, a su

menor protección y a su especialización estructural.

Posteriormente, la degeneración axonal progresa de

forma centrípeta hacia el cuerpo celular.

La degeneración axonal se

produce normalmente tras

la exposición a determinados tóxicos, en neuropatías

metabólicas, carenciales y genéticas.

Axonopatía proximal. En ciertas neuropatías tóxicas y

degenerativas se produce una acumulación de

neurofilamentos en zonas proximales del axón, debido

21

Neuropatía

principalmente

crecimiento,

hereditaria

por

ausencia

caracterizada

deficiencia

de

en

el

respuesta

al

estímulo doloroso y convulsiones.

51



a una alteración selectiva del flujo axoplásmico de

dichos elementos. Hasta ahora sólo se ha atribuido al

iminodipropionitrilo, que produce una dilatación axonal

adyacente a los cuerpos celulares de las neuronas

motoras, es decir, en la porción intramedular de los



motoras, es decir, en la porción intramedular de los

axones motores.

Mielinopatía (afectación de la mielina)

Se admite que la célula de Schwann es esencial para

el mantenimiento de la integridad axonal y además,

constituye un soporte metabólico para el axón. Entre

las circunstancias que afectan selectivamente las

células de Schwann o la vaina de mielina destacan

algunas de etiología autoinmune, genética y de

carácter tóxico (hexaclorofeno, telurio, trietiltina, plomo,

isoniacida, perhexileno, cianatos, toxina diftérica,

toxina del coyotillo, etc.).

La afectación tóxica primaria, tanto de la célula de

Schwann como de la vaina de mielina, conduce a una

desmielinización que, una vez iniciada, progresa hasta

interesar todo el segmento internodal correspondiente

a la célula de Schwann lesionada (desmielinización

segmentaría).

La desmielinización segmentaría se caracteriza por:

1. Dar lugar a un bloqueo en la conducción nerviosa

o a un marcado enlentecimiento.

2. Los músculos no se denervan,

pero sufren una

atrofia difusa si la parálisis se prolonga.

3. No hay cromatólisis del cuerpo de la neurona.

4. La proliferación de células de Schwann no es tan

importante como en la degeneración walleriana.

5. Una vez que comienza la regeneración, la

recuperación es rápida y, normalmente, completa.

Manifestaciones clínicas.

Las neuropatías periféricas pueden dar lugar a

diversas formas clínicas, dependiendo de la

selectividad de los efectos tóxicos sobre las diferentes

estructuras del SNP. Así se explican las variaciones

topográficas que exhiben los distintos tóxicos en

cuanto a la distribución de la debilidad o pérdida

sensorial o en cuanto al grado de afectación de los

pares craneales.

La mayoría de las neuropatías tóxicas dan lugar a una

alteración sensitivomotora mixta a veces con

componente autonómico. Sin embargo, puede ocurrir

una cierta selectividad funcional es decir en

determinados casos pueden producirse alteraciones

predominantemente sensitivas o motoras, salvo en

raras ocasiones en que pueden destacar los síntomas

autonómicos. Así, algunas neuropatías tóxicas, como

52

las producidas por la toxina diftérica o el plomo,



las producidas por la toxina diftérica o el plomo,

afectan preferentemente la función motora, mientras

que en las producidas por clioquinol y talídomida

destaca la afectación de la función sensitiva. Sin

embargo, el dolor y las parestesias dolorosas son

manifestaciones

bastante

variables,

pero

características de la neuropatía por arsénico, talío y

talídomida.

La función autonómica no se afecta de forma

importante en las neuropatías tóxicas, salvo que sean

especialmente graves. Esto probablemente obedece a

que es poco común el efecto tóxico sobre las fibras

amielínicas y las pequeñas fibras mielinizadas. Una

excepción es la

neuropatía producida por el

perhexíleno,

que

puede

presentar

síntomas

autonómicos como hipotensión postural.

El dolor abdominal asociado a la intoxicación por

plomo (cólico saturnino) puede ser una manifestación

de la neuropatía autonómica. También puede

producirse una neuropatía autonómica en el botulismo

tipo B. Las manifestaciones clínicas más importantes

de esta neuropatía son: muerte súbita, síncope atípico,

impotencia y disfunción vesical e intestinal.

Las fibras nerviosas que se afectan con mayor

frecuencia en la axonopatía dístal centralperiférica son

las de mayor longitud y grosor. Clínicamente no siguen

una distribución radicular o troncular, sino un patrón

sensitivo en forma de «guante y calcetín» junto a una

afectación motora distal que se desarrolla lentamente.

Las grandes vías nerviosas medulares, tanto

ascendentes como descendentes, pueden sufrir

también una degeneración axonal distal, si bien sus

efectos pueden estar enmascarados por el cuadro

nervioso periférico, pero durante la convalecencia

pueden manifestarse en forma de ataxia y/o

espasticidad. Los nervios ópticos, al ser más cortos.

Son mucho menos vulnerables y comienzan a degenerar sólo al final del

curso evolutivo de la enfermedad.

DIAGNÓSTICO

La detección de una neuropatía tóxica subclínica

puede ser de gran importancia en individuos con



puede ser de gran importancia en individuos con

exposición ambiental a agentes tóxicos. En estos

casos, el estudio electrofisiológico es el único

procedimiento diagnóstico y sus resultados dependen,

en gran medida, de la naturaleza de la exposición

tóxica (que puede conducir a degeneración axonal o

desmielinización), aunque en numerosos casos la

técnica no es resolutiva, ya que puede resultar difícil


PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA

CRUZ MORENO

diferenciar verdaderas alteraciones patológicas

producidas por el agente tóxico de aquellas otras

secundarias a traumatismos repetidos, neuropatías

subclínicas por compresión nerviosa o el deterioro

propio de la edad.

Las polineuropatías más frecuentes fuera del ambiente

tropical son debidas a diabetes, intoxicaciones y

trastornos genéticos. La historia clínica debe incluir

cuestiones relativas a una posible exposición

accidental, intencional o criminal a agentes, plantas o

medicamentos neurotóxicos. La exploración física

debe prestar especial atención a la piel y mucosas.

Además, es imperativo hacer un examen explorando

los reflejos, la fuerza muscular, la marcha y las

distintas modalidades sensitivas.

Etiología de las neuropatías periféricas tóxicas

La exposición a sustancias tóxicas es un riesgo cada

vez mayor en los momentos actuales, en que la

industrialización ocupa un lugar preeminente. Los

nervios periféricos pueden resultar afectados por una

amplia variedad de tóxicos, que incluyen metales

pesados, insecticidas agrícolas, disolventes orgánicos,

otros agentes industriales y fármacos.

sensitivos y motores.

Arsénico.

La

neuropatía

se

observa

fundamentalmente en las intoxicaciones subagudas o

crónicas, pero también puede presentarse en los

pacientes que sobreviven a una intoxicación arsenical

aguda. La neuropatía no es el primer síntoma de la

intoxicación, sino que generalmente va precedida

durante un período de 715 días de una afectación

multisistémica caracterizada por manifestaciones



digestivas, cutaneomucosas y respiratorias. La

neuropatía arsenical moderada o grave es sensitivo

motora y simétrica, aunque algunos pacientes desarrollan una afectación

exclusivamente sensitiva. Las

manifestaciones

clínicas, tanto subjetivas como

objetivas, se localizan preferentemente y con mayor

intensidad en la región distal de las extremidades,

comenzando por las posteriores. Un buen signo

diferencial para la polineuropatía arsenical es la

aparición de trastornos tróficos de la piel y anejos.

Neuropatías por metales

Talio. Esta neuropatía es siempre sensitivomotora y

consiste en parestesias, mialgias, debilidad, temblor y

ataxia. La afectación motora suele localizarse

distalmente en las extremidades posteriores y, en

menor intensidad, en las anteriores, pero puede ir

progresando de forma parecida al síndrome de Guillain

Barré22, delirios y coma.

Los componentes orgánicos e inorgánicos de muchos

metales, particularmente los de alto peso molecular,

pueden producir una neuropatía generalmente axonal

y de curso subagudo o crónico. La intoxicación por

estos metales no suele limitarse al SNP, sino que la

neuropatía suele aparecer en el contexto de una

afección

sistémica

con

manifestaciones

gastrointestinales, dérmicas, hematológicas y, no

infrecuentemente, del SNC.

Otros metales. El mercurio, en sus diferentes formas,

raramente produce como única manifestación una

neuropatía. El oro, lítio y platino pueden dar lugar a

una neuropatía sensitivomotora, similar a la arsenical.

Por el contrario, la exposición a manganeso, bismuto,

antimonio, cinc y cobre puede producir un cuadro

clínico de afectación sistémica; algunos de ellos

afectan el SNC, pero no afectan especialmente el

SNP.

Plomo. La neuropatía aparece en adultos tras

exposición crónica. Es predominantemente motora y

suele afectar los músculos más activos de las

extremidades anteriores. Se produce una parálisis



radial bilateral, no siempre simétrica, que comienza

habitualmente con debilidad muscular de la extremidad

dominante. Suele existir una amiotrofia localizada en la

cara dorsal de la extremidad, y los trastornos

sensitivos no suelen objetivarse o son muy discretos.

El cuadro paralítico puede extenderse a las

extremidades posteriores, afectando igualmente los

músculos extensores y produciendo una caída de

extremidades. Los estudios electromiográficos revelan

denervación en los músculos afectos, y las velocidades

de conducción motora se enlentecen discretamente

con disminución de la amplitud de los potenciales

Neuropatías por pesticidas agrícolas

Organofosforados.

Además

de

los

efectos

colinérgicos, algunos compuestos organofosforados,

tras una dosis única, pueden producir una

polineuropatía retardada. Entre ellos destaca el trioltocresilfosfato (TOCP),

que, aunque no se utiliza como

insecticida, se ha usado como plastificante y aceite

para motores, habiendo originado verdaderas

22

Es un trastorno en el que el sistema

inmunológico del cuerpo ataca a parte del

sistema nervioso periférico.

53



epidemias de neuropatía tóxica al ser mezclado con

alimentos, bebidas y aceites de cocinar. Tras la

exposición al tóxico puede acontecer una respuesta

colinérgica variable y transitoria, que no suele ser muy

importante, y tras un intervalo (721 días) se inician

lentamente los síntomas de afectación neurológica. Se

trata de una neuropatía distal y simétrica, en la cual la

parálisis es más prominente que la pérdida sensitiva.

Organoclorados (dieldrín, aldrín, DDT). El DDT ha

sido un insecticida muy empleado y su intoxicación

puede producirse por cualquier vía. Su efecto

neurotóxico puede

afectar todo el SNC. En las



intoxicaciones agudas puede producir coma y muerte.

En intoxicaciones menores, tanto agudas como

crónicas, se origina una neuropatía de predominio en

las extremidades inferiores, en las que aparecen

parestesias e incluso neuropatías mixtas, motoras y

sensitivas, con pérdida de fuerza hasta parálisis,

seguido de una recuperación lenta.

Clorofenoxíácídos. En su intoxicación crónica,

además

de

producir

lesiones

degenerativas

hepatorrenales y del SNC, se han descrito casos de

polineuropatía por exposicion al ácido 2,4diclorofenoxiacético.

Derivados carbámicos. Sus efectos tóxicos son

superponibles a los de los organofosforados, aunque

no producen neuropatías periféricas, salvo en algunos

casos aislados.

Disolventes Orgánicos.

nHexano. Un caso particular de polineuropatía tóxica

es el debido al abuso de sustancias volátiles, a causa

de la inhalación de vapores de determinados

pegamentos por sus efectos eufóricos. El agente

responsable más frecuente es el nhexano, disolvente

de pinturas, muebles y curtidos, que tras inhalaciones

frecuentes da lugar a una neuropatía axonal distal y

simétrica, en la cual los síntomas sensitivos son muy

relevantes. El metabolito responsable del efecto neurotóxico es la 2,5

hexadiona. Otra neuropatía por

disolventes es la neuropatía de Huffer, que aparece

por la inhalación abusiva de vapores de pinturas y

barnices, aunque en estos casos no se ha llegado a

identificar el disolvente responsable, En ambos casos

las manifestaciones neurológicas pueden prolongarse

desde unos pocos días hasta varios meses desde el

momento en que aparecen.

Disulfuro de carbono. Las exposiciones crónicas

provocan una axonopatía distal grave con

recuperación muy lenta y frecuentemente incompleta.

54

La polineuropatía es sensitivomotora, de carácter

progresivo. Su localización es variable (extremidades

inferiores o superiores). La afectación puede

extenderse incluso al nervio óptico, ocasionando una

neuropatía óptica.

Tricloroetíleno. Empleado en la industria de la goma y

como anestésico, muestra especial predilección por



producir una neuropatía trigeminal, aunque se han

observado casos raros de afectación del I al VII pares

craneales y también del IX, X y XI.

Otros agentes indústriales

Acrilamída. Produce una neuropatía sensitivomotora

distal que se caracteriza por ataxia, parestesias,

debilidad y dolor muscular, especialmente en

extremidades posteriores.

Síndrome del aceite tóxico. Inicialmente aparecían

malestar general, cefalea, eosinofilia e insuficiencia

respiratoria grave. En la fase crónica surgían mialgias

que daban paso progresivamente a un cuadro de

alteraciones cutáneas similares a la esclerodermia y

polineuropatía axonal. Esta última es de origen vasculítico, que, aunque no

ha podido ser claramente

dilucidada, se ha atribuido a las anilinas, peróxidos y

precursores del ácido araquidónico.

Neuropatías yatrogénicas

Son cada vez más frecuentes y su número aumenta

proporcionalmente a la introducción de nuevos

medicamentos. La mayoría cursan inicialmente como

neuropatías sensitivas, produciéndose generalmente

casos aislados.

Fármacos antineoplásicos. La vincristina produce

una neuropatía sensitivomotora que cursa con

parestesias, pérdida de reflejo aquiles23 y debilidad en

los dedos de las manos. La biopsia del nervio muestra

una degeneración axonal. El cisplatino, por su parte,

produce una neuropatía sensitiva atribuible a una

pérdida de neuronas en los ganglios de las raíces

posteriores

(neuronopatía).

Otros fármacos.

Vitamina B6: la ingesta crónica de megadosis puede

originar

una

neuronopatía

predominantemente

sensitiva.

23

Aquel que surge al golpear este tendón,

dando lugar a una contracción del trípces

sural, la cual provoca una flexión plantar

del pie.





SÍNDROMES HEMATOLÓGICOS

La sangre es un tejido líquido constituido por células

(leucocitos, hematíes y plaquetas) y plasma (solución

proteica en la que se hallan disueltos iones y otros

principios inmediatos). Presenta una gran importancia

como un medio activo de transporte y resulta

fundamental en la toxicocinética de los xenobióticos.

En su seno se crean unas condiciones físicoquímicas

que determinan no sólo el transporte de las sustancias,

sino también su toxicidad en relación a las modificaciones del cociente:

tóxico libre/tóxico ligado.

Circunstancias como el pH pueden provocar un

aumento o disminución en la fracción de tóxico libre, y

la presencia de proteínas con reducción de la

capacidad de transporte (albúmina glucoxilada, etc.) o

la disminución de las proteínas transportadoras

pueden originar cambios en la acción de los tóxicos.

Además, la sangre constituye un compartimiento en los

modelos compartiméntales que se utilizan para

explicar la distribución y metabolismo de los tóxicos.

Los leucocitos, hematíes y plaquetas reciben el

nombre de elementos formes, y al encontrarse

suspendidos en el plasma confieren a la sangre su

fluidez

característica.

Los elementos formes

constituyen un órgano complejo con una masa total

equivalente a la del hígado, con las siguientes

funciones:

1. Los hematíes tienen a su cargo la oxigenación de

los tejidos.

2. Los leucocitos son los

elementos encargados de

las funciones de defensa frente a agentes

extraños.

3. Las plaquetas son los elementos encargados de la

hemostasis.

El plasma desarrolla diversas funciones: inmunitaria

(inmunoglobulinas,

complemento),

hemostática

(factores de la coagulación), nutritiva (vitaminas,

principios

inmediatos),

transporte

(transferrina,

transcobalamina), equilibrio iónico (oligoelementos) y

eliminación de sustancias de desecho (CO2, productos



eliminación de sustancias de desecho (CO2, productos

del metabolismo, etc.).

Se denomina hematopoyesis el proceso por el que se

forman las distintas células maduras de la sangre. Este

proceso no siempre se realiza en los mismos órganos,

sino que va variando a lo largo de la vida del sujeto. En

el período de vida intrauterino, este proceso tiene lugar

en distintos órganos (saco embrionario, hígado,

médula ósea, bazo, ganglios linfáticos y timo). Tras el

nacimiento toda la médula ósea tiene capacidad

hematopoyética, pero en el individuo adulto la

capacidad formadora de células sanguíneas se limita a

la médula de los huesos planos (costillas, esternón,

pelvis, cráneo), huesos cortos (cuerpos vertebrales) y

epífisis de huesos largos.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES TÓXICAS

1. Reacciones dosisdependientes. Los ejemplos clásicos de efecto tóxico

predecible, dosisdependiente,

son los causados por los agentes citostáticos usados

en la quimioterapia anticancerígena.

2. Reacciones idiosincrásicas. Son reacciones imprevisibles que sólo

ocurren en un pequeño porcentaje de

pacientes que reciben el agente y pueden ser dosisdependientes o no. La

fisiopatología de algunas de

estas reacciones es bien conocida, pero no lo es para

la inmensa mayoría de los agentes tóxicos. Podemos

establecer tres modelos clásicos:

a) Reacciones de

hipersensibilidad, en las cuales el

efecto se produce por una reacción antígenoanticuerpo, para lo que se

requiere una

sensibilización previa. Algunos ejemplos son: la

trombocitopenia inducida por la quinina y quinidina,

y la salicilamida; la granulocitopenia inducida por la

aminopirina, o la hemólisis de las células rojas

producida por la penicilina, metildopa, quinina,

quinidina y salicilamida.

b) Reacciones farmacocinéticas, ellas cuales el

efecto tóxico se relaciona a menudo con la acción

farmacológica del medicamento, acentuada

genéticamente por una anormalidad metabólica.

Es el caso de la anemia aplásica secundaria al

tratamiento con cIoramfenicol.

c) Reacciones idiosincrásicas propiamente dichas,

que no se relacionan con la acción farmacológica

conocida del fármaco, que pueden ocurrir a la

primera dosis y en las cuales el mecanismo no

está claro.

ALTERACIONES DE LOS ELEMENTOS FORMES



ALTERACIONES DE LOS ELEMENTOS FORMES

La hematotoxicidad se manifiesta por la alteración en

el número y/o función de las células circulantes

maduras. Las alteraciones en el número consisten

frecuentemente en una reducción en la cifra de células

circulantes, a su vez resultante de la destrucción

excesiva (a nivel de sangre periférica) o supresión en

la formación (a nivel de la médula ósea). Estas

lesiones se clasifican como: anemia, granulocitopenia,

trombocitopenia, linfocitopenia o pancitopenia, dependiendo del tipo de

célula predominantemente

afectado.

Alteraciones de la serie roja

55



1. Anemia megaloblástica. Los xenobióticos que interfieren en la síntesis de

RNA o DNA, o que producen

alteraciones en la división celular, pueden causar una

anemia megaloblástica. Estos agentes incluyen: los

antagonistas del ácido fólico (metotrexato, trimetropim,

triamtereno), los inhibidores de la sintesis de purina o

pirimidina (6mercaptopurina y 5fluorouracilo) y

análogos de la pentosa, como el citosinarabinósido.

2. Anemia sideroblástica. Anemia debida a la eritropoyesis anormal, que se

produce cuando la síntesis

intramitocondrial del hem es alterada en presencia de

cantidad suficiente de hierro que se acumula en la

mitocondria. El cloramfenicol y el tianfenicol inhiben la

síntesis mitocondrial de proteínas, por inhibición de la

enzima ferroquelatasa. El plomo es un potente

inhibidor de las enzimas implicadas en la síntesis del

hem (ALAdeshidrasa, ferroquelatasa, etc.) causando

anemia sideroblástica. Otras sustancias que la pueden

causar son isoniacida, cicloserina, etc.

3. Anemia aplásica. La anemia aplásica (o no

regenerativa) es un síndrome asociado con el fallo

global de la médula ósea, caracterizado por anemia,

pancitopenia y un grado variable de hipocelularidad de

la médula ósea. La anemia aplásica inducida por

bisulfán es el modelo mejor estudiado de los fallos de

médula ósea inducidos químicamente.

La médula ósea también es susceptible a las

radiaciones ionizantes, que pueden inducir anemia

aplásica. La radiación produce una supresión

transitoria y/o permanente, dependiendo de la dosis,

de la frecuencia de administración y de las condiciones



de la frecuencia de administración y de las condiciones

de exposición.

4. Anemia hemolítica. Está definida por la disminución

de la vida media de los hematíes circulantes. Los mecanismos de la anemia

hemolítica de origen tóxico

pueden ser directos o por mecanismos inmunes.

a. Directos. Muchos agentes químicos actúan directamente sobre la

membrana del hematíe, por

ejemplo, saponina, fenílhídracina, arsina (AsH,),

naftaleno,

plomo,

cobre,

fenazopiridina,

formaldehído, anilina, apiol, Dpenicilamina, etílénbisdítíocarbonato de Cinc,

ácido paminosalicílíco,

etc.

También actúan por lesión de la membrana: la picadura de insectos (arañas

venenosas) y la

mordedura de serpientes. Los venenos de las

serpientes contienen ciertas enzimas proteolíticas

que producen hemólisis, al convertir la lecitina en

lisolecitina. Entre las serpientes que provocan este

cuadro figuran las cobras, las víboras, las

serpientes marinas y los crótalos (serpiente

56

cascabel).

b. Directos en individuos con déficit enzimáticos previos. La deficiencia

congénita de glucosa6fosfato

deshidrogenasa puede generar un cuadro de

anemia hemolítica si se administran sustancias

como: acetanilida, azul de metileno, ácido

nalixidico, naftaleno, nitrofurántoina, fenilhidracina.

Primaquina, pentaquina, fénilazodiaminopiridina,

sulfanilamida, sulfacetamida, sulfapiridina, azul de

toluidina, trinitrotolueno (TNT), etc.

Finalmente, la destrucción periférica de hematíes

puede implicar un mecanismo alérgico (anemia

hemolítica autoinmune), tras sensibilización con un

agente químico como la acetanilida.

Citopenias por lesión toxica de la médula ósea

Las acciones de los tóxicos pueden derivar de

múltiples mecanismos, la mayoría de los cuales no son

muy conocidos. Pueden interferir en los distintos

niveles de crecimiento y desarrollo de la célula, o bien

alterar el microambiente en el cual ésta se desarrolla.

La inhibición de un grupo de células por un tóxico o un

medicamento puede determinar la proliferación

indiscriminada de otro grupo celular, alterando así el



indiscriminada de otro grupo celular, alterando así el

balance entre actividad estimuladora y supresora,

requerido para el normal desarrollo y función de las

células sanguíneas.

La

reducción en el número de plaquetas, granulocitos

o linfocitos circulantes es la manifestación más

frecuente de la supresión de la médula ósea:

1. Trombocitopenia. Los agentes mielosupresores

producen con frecuencia trombocitopenia. La

aplasia o hipoplasia megacariocítica puede

observarse en conjunción con la depresión de

otras líneas celulares en la médula ósea, cuando

se usan agentes citostáticos. La aplasia o

hipoplasia selectivas más frecuentes son debidas

a fenilbutazona, indometacina, sales de plata,

tolbutamida, clorotiacida, cloramfenicol, estreptomicina, sulfonamidas,

isoniacida, clorpromacina,

meprobamato, metilhidantoina y estrógenos.

2. Granulocitopenia. Puede ser un indicador útil de

mielotoxicidad. Sin embargo, fluctuaciones en el

número de granulocitos ocurren frecuentemente en

los animales de experimentación, independientemente de la supresión de la

médula ósea. La

toxicidad sistémica por agentes químicos puede

alterar de modo transitorio la cinética de los ciclos

celulares en las poblaciones proliferativas de la

médula ósea, causando amplias fluctuaciones en

el número de granulocitos circulantes. Es la

manifestación más común del daño de médula



ósea inducido por sustancias químicas (agentes

alquilantes, antimetabolitos, fenotiacinas, AINE's,

antitiroideos y anticonvulsivantes) o radiaciones

ionizantes.

3. Ni la monocitosis ni la monocitopenia se asocian

específicamente a la acción de ningún agente

químico, pero pueden formar parte de un síndrome

de afectación generalizada de la médula ósea.

4. La linfocitopenia parece ser el indicador más sensible y fiable de

exposiciones repetidas al benceno.

Sorprendentemente los granulocitos son bastante

resistentes al benceno y la granulocitopenia es una

manifestación tardía de toxicidad por benceno.

Aplasia pura de células rojas

El cloramfenicol se asocia frecuentemente con una depresión transitoria y

selectiva de la eritropoyesis.

HIPIERESTIMULACIÓN TÓXICA DE LA MÉDULA



HIPIERESTIMULACIÓN TÓXICA DE LA MÉDULA

ÓSEA

Policitemias

Consisten en el incremento anormal del número de eritrocitos. La policitemia

es un cambio adaptativo a la

hipoxia, que se produce en casos de elevada altitud,

enfermos cardiopulmonares o anemia hipóxica. La

exposición crónica al monóxido de carbono o a

sustancias metahemoglobinizantes produce policitemia

secundaria, por la situación de hipoxia crónica. En la

mayoría de los mamíferos la policitemia es una de las

manifestaciones de la toxicidad por cobalto.

Hematopatías clonales

1. Síndromes mielodisplásicos. Suelen preceder a los

trastornos mieloproliferativos: la leucemia. Pueden

manifestarse como insuficiencia o alteración

proliferativa de médula ósea. El porcentaje de

transformación de los síndromes mielodisplásicos

en una leucemia franca en el hombre parece ser

particularmente elevado en los casos secundarios

a quimioterapia o a la exposición al benceno.

2. Leucemias. Son neoplasias derivadas de la acción

sobre la médula ósea que se diseminan

habitualmente a través de la sangre, al mismo

tiempo que se desarrollan. Pueden derivar de una

población anormal de células de una línea celular

determinada.

OTRAS ALTERACIONES

SANGRE PERIFÉRICA

CELULARES

EN

LA

alteran la adherencia de los granulocitos alteran el

equilibrio entre los compartimentos circulante y

marginado. El etanol, la colchicina y la epinefrina

aumentan rápidamente los granulocitos circulantes,

pero esta granulocitosis resultante no refleja un

incremento en la

resistencia porque la quimiotaxis y la

fagocitosis están suprimidas. La histamina, el óxido de

Fe y el dextrano producen una aparente

granulocitopenia, porque incrementan el pool

marginado.

La destrucción periférica de los granulocitos, aunque

suele ser infrecuente, puede ocurrir mediante la formación de un complejo



tóxico y/o fármacohapteno tras la

administración de aminopirina, fenilbutazona y

metiluracilo.

Plaquetas. La trombocitopenia puede deberse a

aumento de la destrucción, consumo, agregación o

secuestro de plaquetas (en hemangiomas cavernosos,

necrosis hepática masiva o hiperesplenismo). La vida

media de las plaquetas puede verse afectada por

mecanismos inmunológicos y no inmunológicos.

Los agentes que actúan directamente sobre las

plaquetas incluyen la heparina, que produce

trombocitopenia transitoria por un mecanismo poco

conocido. Probablemente el alcohol también sea tóxico

directo para las plaquetas circulantes. La inmensa

mayoría de agentes químicos que producen

trombocitopenia disminuyen el número de plaquetas,

porque inducen la formación de anticuerpos, con la

consecuente destrucción de las mismas. Los

xenobióticos pueden unirse a las plaquetas y actuar de

haptenos, o promover la unión de inmunocomplejos a

las plaquetas por otros medios.

Otras muchas sustancias afectan la función

plaquetaria, causando diátesis hemorrágicas. De

hecho, el control de la agregación plaquetaria por

fármacos puede ser útil en la prevención de

complicaciones tromboembólicas en pacientes con

aterosclerosis o hipertensión. La capacidad del ácido

acetilsalicílico para inhibir la agregación plaquetaria

depende de su habilidad para suprimir la síntesis de

prostaglandinas al inhibir la ciclooxigenasa de las

plaquetas y bloquear así la

síntesis de tromboxano A2

el cual promueve la agregación plaquetaria. Otros

AINE's, como la inclametacina y el ibuprofeno, también

inhiben la agregación plaquetaria. El dipiridamol inhibe

la agregación plaquetaria al elevar el nivel de AMPcíclico. El nitroprusiato, la

hidroxilamina, la acida y la

nitroglicerina

también

inhiben

la

agregación

plaquetaria, al menos in vitro.

Leucocitos. Un cierto número de xenobióticos que

57





TOXICIDAD

POR

ALTERACIONES

EN

LA

OXIGENACIÓN. HIPOXIAS DE ORIGEN TÓXICO

Los tóxicos pueden causar hipoxia por varios mecanismos, entre los que

figuran la acción directa sobre el

hematíe (alteraciones en la hemoglobina; aquí se

podrían incluir todas las anemias), impidiendo el

transporte de O2 (anemia hipóxica), y el bloqueo de la

respiración celular a nivel hístico (anemia histotóxica).

Anemia hipóxica

1. Monóxido de carbono. Es un tóxico gaseoso que

puede disminuir el transporte de O2 por la sangre y

producir anemia hipóxica al unirse al átomo de Fe del

grupo hem compitiendo con el O2 formando

carboxihemoglobina.

2. Metahemoglobinizantes. El Fe del grupo hem de la

hemoglobina es susceptible de sufrir oxidación química

++

+++

del estado ferroso (Fe ) al férrico (Fe ), formando un

nuevo pigmento denominado metahemoglobina. Éste

presenta un color verdoso, marrón o negruzco, y no se

puede combinar reversiblemente con el. Por tanto, la

metahemoglobinemia es otra causa de anemia

hipóxica. Existen multitud de sustancias químicas que

pueden generar metahemoglobina in vivo e in vitro.

Aquellos individuos que presentan un déficit de

metahemoglobinoreductasa muestran una mayor

susceptibilidad a este cuadro; los

recién nacidos, por

ejemplo, son más vulnerables por su disminución en la

capacidad de reducción de la metahemoglobina. Muchas son las sustancias

capaces de provocar

metahemoglobinemia: acetanilida, alfanaftilamina,

nitrato de amonia, nitrito de amilo, nitrita Sódico,

anilina, benzacaina, nitrito de butilo, dinitrobencena,

dimetilamina, lidocaina, nitrobenceno, nitroglicerina,

nitrosobencena, paminopropiofenona, pnitroanilina,

paraquat, fenacetína, sulfanilamida, sulfapiridina,

hidroxilamina, aminofenoles, nitritos y nitratos sódicos

y potásicos, etc.

Hipoxia histotóxica

Es aquella condición en que la PO2 a nivel de los

tejidos periféricos es normal o elevada, pero las células

no pueden usar el O2 Puede ser debida a dos agentes:



1. Ácido cianhidrico. El hidrógeno cianurado interrumpe

la cadena de transporte de electrones, al inhibir el

3

citocromo aa , o citocromooxidasa, bloqueando el

metabolismo oxidativo. La transferencia de electrones

del citocromo aa3 al O2, molecular es bloqueada,

aumenta la tensión de O2 a nivel hístico y se produce

incluso la oxigenación de la sangre venosa.

SINDROMES DERMATOLÓGICOS

58

La piel es un órgano heterogéneo compuesto de un

variado conjunto de elementos y apéndices, y muy

sofisticado desde un punto de vista biológico. Está

implicada en la regulación térmica, hídrica, electrolítica,

hormonal y metabólica, y en la respuesta inmune. Por

su resistencia y elasticidad es capaz de proteger el

organismo de las violencias físicas, por su

pigmentación lo protege del efecto adverso de la luz

UV y por sus propiedades de barrera lo hace de la

agresión de gran cantidad de elementos nocivos de

naturaleza química, biológica, etc.

Su integridad, su capacidad de regeneración y su

correcto

funcionamiento

son

condiciones

indispensables para la salud.

La piel tiene, además, un papel importante en la penetración de sustancias

tóxicas.

La piel presenta un patrón de lesiones elementales que

corresponden a un patrón inespecÍfico de respuesta,

por lo que pueden aparecer en relación con distintos

cuadros. Se suelen clasificar en primarias y

secundarias. Lesiones primarias son mácula, pápula,

nódulo o goma, ampolla, vesícula y pústula. Entre las

lesiones secundadas están las costras, erosiones,

ulceraciones, liquenificaciones, etc., que resultan de la

desecación de exudados, de la degeneración o de la

proliferación tisular.

De la interacción entre la piel y las sustancias tóxicas

nos interesan dos aspectos: la absorción percutánea y

la respuesta a los tóxicos por intermedio de una

patología cutánea.

ABSORCIÓN PERCUTÁNEA

El estrato córneo de la epidermis impide la

evaporación y es básicamente impermeable al agua y

a todas las sustancias hidrofílicas; no obstante, dado



que en condiciones normales es una capa muy

hidratada, el paso de esas sustancias puede llegar a

producirse, aunque muy lentamente.

Las sustancias lipofílicas pueden penetrar a través de

la piel por difusión pasiva a través de la matriz lipidica

de los componentes de la membrana celular. Existen

una gran variedad de factores que pueden actuar

favoreciendo o entorpeciendo la absorción cutánea.

Entre los primeros se encuentran: la concentración del

tóxico, la temperatura, la humedad, el mal estado de la

piel, la edad, la extensión de la superficie corporal en

contacto, etc. Una vez que atraviesan la dermis, los

tóxicos alcanzan el torrente sanguíneo y pueden

distribuirse al resto del organismo.


PROF. DR. CARLOS OMAR DE LA

CRUZ MORENO

La epidermis contiene, además, numerosas enzimas

capaces de actuar sobre un gran número de tóxicos,

Según estudios recientes, el conjunto de la superficie

cutánea puede tener una capacidad metabólica

equiparable o incluso superior a la hepática.

La penetración de tóxicos a través de la piel y sus posibles efectos

deletéreos son investigados por medio de

experimentación animal. No obstante, existen

diferencias considerables entre la piel humana y la de

los animales. El abundante pelo con el que cuenta la

mayoría de las especies animales, la distribución de

las glándulas sebáceas, el grosor de la piel, el pH (más

bajo en humanos habitualmente), la riqueza en células

mastocíticas, etc. son algunos de los factores que

varían de unas especies a otras.

PATOLOGÍA CUTÁNEA INDUCIDA POR TÓXICOS

Los efectos nocivos de los tóxicos cutáneos se

producen fundamentalmente por dos mecanismos: por

lesión directa de la piel (irritación) o bien por

desencadenamiento de una reacción inmunológica

(alergia). La respuesta de la piel ante estas agresiones

suele tener lugar en uno de los siguientes sentidos:

degeneración, proliferación, inflamación o bien

combinaciones de las anteriores.

Dermatitis de contacto

Este término viene a englobar un amplio grupo de

lesiones causadas por muy distintas sustancias.

Dentro de las dermatitis de contacto existen dos

variedades muy importantes: la dermatitis de contacto

irritativa y la dermatitis alérgica de contacto. Las



características clínicas que presentan ambos procesos

inflamatorios son prácticamente indistinguibles, entre

ellas están la aparición de eritema, induración y

vesiculación en áreas cutáneas que ha contactado

directamente con el agente tóxico. Los hallazgos

histológicos no suelen

permitir el diagnóstico

diferencial entre ambos procesos, salvo que el cuadro

haya sido causado por irritantes fuertes.

Dermatitis irritativa. Es una variedad que puede

aparecer en cualquier individuo a partir del primer

contacto directo con la sustancia nociva (irritante

primario). En este proceso tienen gran importancia los

factores intrínsecos como: la concentración de la

sustancia, pH, temperatura, baja humedad relativa,

duración y repetición del contacto., etc. Son muchas

las sustancias que pueden considerarse como

irritantes,

siempre

que

actúen

a

grandes

concentraciones y sobre todo si se aplican en oclusión.

Con todo, las reacciones irritativas muestran una gran

variación de unos individuos a otros, lo que ha hecho

pensar en la existencia de un posible componente

genético.

Los detergentes, jabones y muchos compuestos

orgánicos están entre los componentes que más

frecuentemente causan dermatitis de contacto

moderadas y ligeras.

Quemadura química. Las sustancias muy corrosivas

pueden producir una necrosis coagulativa inmediata

con importante daño tisular y ulceración. Es ésta una

variedad distinta de la dermatitis irritativa, porque en

este caso la lesión es el resultado directo de la

agresión química y no depende de ningún tipo de

reacción inflamatoria secundaria. Además de estos

efectos directos, el tejido necrosado puede actuar

como reservorio y favorecer la absorción percutánea

del tóxico. Entre los principales compuestos causante

de quemadura química destacaremos: óxido de calcio,

diisocianato de tolueno, peróxido de hidrógeno, ácidos

clorhídrico y fluorhídrico, fósforo, fenol, hidróxido

sódico, etc.

Dermatitis alérgica de contacto. Es producida por

una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo



una reacción de hipersensibilidad retardada de tipo

IV.

Para que una dermatitis de este tipo se produzca, se

necesita un primer contacto con la sustancia o

alergeno

que

provoque

la

sensibilización.

Posteriormente existe un periodo de latencia hasta que

se produce la lesión que varía desde unos pocos días

hasta varios años.

En 1994, la Academia Americana de Dermatología

describía hasta un total de 2800 alergenos. Entre ellos

se encuentran numerosos productos terapeuticos

como benzocaína, αtocoferol, corticosteroides,

anestésicos locales y antibióticos como bacitracina,

polimixina, aminoglucósidos y sulfonamidas. También

presentan propiedades alergógenas compuestos como

formaldehído,

antisépticos

como

clorhexidina,

glutaraldehído y un gran número de metales (mercurio,

cromo, cobalto, níquel, etc.), colorantes y sustancias

de uso industrial.

Obviamente en algunos casos las propias condiciones

de la piel favorecen un más rápido desarrollo de estas

dermatitis (efecto aditivo por exposición a sustancias

que causan irritación y otros efectos nocivos). Este

fenómeno se denomina sinergismo y es necesario

diferenciarlo del debido a sensibilizaciones cruzadas.

Un caso típico de sinergismo es el que se produce por

eccema por cemento. Las sensibilizaciones cruzadas

se

producen

por

compuestos

químicamente

59



relacionados que comparten los grupos funcionales

necesarios para la formación de haptenos.

Fototoxicidad

A lo largo de la vida la piel se expone a fuentes de

radiación muy diversas que van desde el espectro

electromagnético, incluyendo la luz UV y visible, a



electromagnético, incluyendo la luz UV y visible, a

rayos infrarrojos de origen solar, a luces artificiales,

etc.

Las reacciones fototóxicas se pueden producir por

administración tópica o bien sistémica de determinadas

sustancias que actúan directamente sobre la piel en

presencia de la luz UV. Los alquitranes, ciertos

hidrocarburos aromáticos policíclicos, algunos tintes

vegetales y fármacos como las tetraciclinas,

sulfonamidas, clorpromacinas, ácido nalidixico y

fenotiacina son algunos ejemplos de sustancias

capaces de producir fototoxicidad.

La fotosensibilización o fotoalergia se origina también

por acción del sol, pero esta vez por un mecanismo de

hipersensibilidad retardada de tipo IV. Esto significa

que a diferencia del caso anterior, se necesita una

sensibilización previa. Sulfonamidas, fenotiacinas,

ciclamatos, quinina y hexaclorofenos son ejemplos de

sustancias que causan esta tipo de reacción.

Hipo e hiperpigmentación

Como se sabe, el color de la piel depende de la

melanina producida por los melanocitos en la

epidermis. La melanina es un pigmento originado por

distintas vías enzimáticas a partir de la tirosina. Por

tanto,

errores

enzimáticos

genéticamente

determinados (ej., albinismo) o bien la acción de

tóxicos de estructura química similar a la tirosina

pueden ocasionar una pigmentación anómala. Los

cambios de coloración no solo se producen por un

aumento o disminución de la melanina, si no también

por la acumulación de pigmentos exógenos (metales,

drogas) o endógenos (hemosiderina, carotenos).

Entre las sustancias que son capaces de causar

hiperpigmentacion cutánea están ciertos metales

pesados, como plata, bismuto, arsénico, mercurio, así

como algunos fármacos: acridinas, 4aminoquinoleina,

fenotiacinas, tetraciclinas, etc. La hiperpigmentacion

puede ser consecutiva a una reacción fototóxica.

Entre

los

agentes

capaces

de

producir

hipopigmentación destacan el grupo de los

fenoles y

catecoles. En principio no todos los agentes tóxicos



catecoles. En principio no todos los agentes tóxicos

que causan despigmentación producen este efecto de

60

forma homogénea, única y selectiva. Un ejemplo es la

hipopigmentación por arsénico que da lugar a áreas

hipocromicas bien delimitadas, combinadas con otras

de hiperpigmentacion.

Urticaria de contacto

Se trata de una reacción eritematoedematosa que se

produce por aplicación o roce de la piel intacta con

ciertas sustancias que puede acompañarse de

manifestaciones sistémicas. Se clasifica en cuatro

grupos según su gravedad clínica:

Grado 1:

urticaria localizada, circunscrita a lugar

de contacto.

Grado 2:

urticaria con afección con una gran

extensión cutanea y angioedema.

Grado 3:

urticaria + asma bronquial.

Grado 4:

reacciones anafilácticas.

Las dos primeras son las más frecuentes en la

práctica. No todas las urticarias se explican por un

mecanismo inmunológico.

Formas no inmunológicas. Son las más frecuentes y

aparecen sin que exista un contacto previo con el

tóxico. La reacción suele instaurarse rápidamente y

permanecer más o menos localizada; no obstante, el

tipo de sustancia, la concentración de la misma, el

lugar de contacto en la piel, etc. son factores decisivos

que pueden contribuir al desarrollo de una respuesta

intensa y generalizada.

Entre las sustancias que producen este tipo de

urticaria están compuestos del tipo del ácido benzoico,

ácido sórbico, formaldehído, aldehido cinamico,

balsamo de Perú, esteres del ácido nicotínico, cloruro

de cobalto, trafuril R, algunos medicamentos como la

aspirina, también el ácido ascórbico, el dimetilsulfoxido

(DMSO), etc. Otros agentes causales pertenecen al

reino animal como artrópodos, medusas y orugas, e

incluso al vegetal. Ademas sea descrito

urticaria

localizada por calor.

Formas inmunológicas. Se producen por un

mecanismo de hipersensibilidad de tipo I mediado por

IgE. A diferencia de lo que ocurre en las formas



IgE. A diferencia de lo que ocurre en las formas

inmunológicas, esta urticaria es mas frecuente en

individuos atopicos. Los grados 3 y 4, descritos

anteriormente, corresponden exclusivamente a esta

variedad de urticaria. Como datos que puede facilitar el

diagnostico estarían:

1. historia de exposición previa con ausencia de

síntomas.

2. aumento de la sensibilización especifica tras

sucesivas exposiciones.



3. solo un pequeño grupo afectado entre todos los

individuos expuestos.

Los agentes causales son numerosos y van desde

alimentos (carne, especias, huevos, etc.) a cosméticos,

elementos físicos como el frió, medicamentos

(aminofenazona,

estreptominicina,

neomicina,

cefalosporinas, aspirina, etc.).

Cáncer cutáneo

Etiología. Entre sus agentes causales destaca la luz

UV que daña el DNA de las células epiteliales,

produciendo dimeros pirimidinicos y mutaciones de

genes supresores. Además la luz UV favorece la

progresión tumoral por otras vías (efectos

inmunosupresores, etc.).

Las radiaciones ionizantes son también una causa

importante de cáncer cutáneo. Otros potentes

carcinógenos cutáneos son los hidrocarburos

aromáticos policiclicos y el arsénico y sus derivados.

También se ha demostrado que determinados

compuestos químicos potencian el efecto nocivo de la

luz UV.

CARCINOGÉNESIS DE ORIGEN TÓXICO

El interés de los procesos neoplásicos aumenta

cuando se considera la enfermedad cancerosa bajo la

cualidad de profesional. Dicho de otra manera, si una

neoplasia tiene relación de dependencia con el campo

del trabajo y si la

profesión o el oficio como actividad

del hombre pueden ser fuentes de cánceres, surge

como lógica consecuencia la obligación de la sociedad

de prevenirlos, de atenuarlos y, en último extremo, de

reparar el daño. Indemnizando por el sufrimiento

causado y por la incapacidad para subvenir a sus

necesidades e incluso para subsistir.

CONCEPTO DE NEOPLASIA



CONCEPTO DE NEOPLASIA

Desde un punto de vista práctico deben considerarse

como sinónimos los términos de tumor, blastoma o

neoplasia malignos, así como el de cáncer o

enfermedad cancerosa, entendiendo por tales «toda

proliferación celular atípica que se manifiesta de forma

aparentemente espontánea, de crecimiento progresivo,

sin capacidad para alcanzar una forma definitiva de

desarrollo y sin una finalidad determinada, bajo el

gobierno de leyes propias que hacen su vida

independiente de la de todo el organismo»). Sus

características fundamentales son las siguientes:

1. Morfológicamente, una atipia más o menos neta de

sus elementos celulares, constitutiva de un estado

de inmadurez evolutiva, a veces muy profunda, y

un desorden más o menos acentuado de la

arquitectura normal del tejido, que se aparta del

plan estructural fundamental.

2. Biológicamente, el hecho de vivir en el organismo

huésped, no en relación de simple simbiosis, sino

de verdadero parasitismo, en plena competencia

vital con el organismo mismo, que se manifiesta en

el crecimiento infiltrativo, la reproducción local y a

distancia, y la influencia caquectizante sobre todas

las funciones orgánicas.

ETIOPATOGENIA DE LA CARCINOGÉNESIS

La carcinogénesis constituye, sin duda, un proceso en

cascada,

cascada

de

efectos

biológicos

desencadenados por la concurrencia de factores

genéticos y epigenéticos, que el metabolismo,

modulado a su vez

por situaciones o características

individuales, se encarga de determinar y a su vez,

también cascada en la evolución de su progresiva

comprensión.

En el estudio de la carcinogénesis química y su

prevención se han sucedido los enfoques más

variados. Desde que, en 1914, BOVERI propuso la

teoría de la mutación en células somáticas como causa

desencadenante del cáncer, un buen número de

observaciones han ido configurando a lo largo de

medio siglo la importancia de la mutagénesis y de las

sustancias mutagénicas en la formación de un cáncer

de origen químico.



Los agentes que inicialmente, incluso de forma experimental, se estimaron

capaces de inducir mutaciones

celulares han sido los microorganismos. En efecto, las

bacterias son células procariotas, es decir, su material

genético está organizado a nivel inferior que el de las

células maduras o eucaríotas, carecen de núcleo

rodeado de membrana y no realizan ni meiosis ni

mitosis. Sin embargo, la universalidad del ADN permite

extrapolar

las

interacciones

entre

estas

macromoléculas y ciertas sustancias químicas desde

los organismos procariotas a organismos superiores.

Las sustancias con actividad genética, o sustancias

genotóxicas, tienen una importancia vital por sí

mismas, aunque la entidad de ese efecto se olvide con

24

frecuencia (aterosclerosis, teratogénesis ). Producen

24

Proviene del griego teratos, que significa

monstruo. El sentido original de la palabra

viene

a

anatómicas

referirse

a

macroscópicas,

malformaciones

aunque

los

61



alteraciones genéticas ordinarias y, por tanto,

susceptibles de ser transmitidas a generaciones



futuras.

Las mutaciones

son cambios hereditarios en el

material genético celular que pueden producirse en

células somáticas y en células germinales. Uno de los

principales objetivos de la toxicología genética consiste

en proteger el acervo genético humano, es decir,

impedir el aumento de mutaciones en células

germinales en el hombre. Otro objetivo secundario,

aunque más conocido, es el derivado de la estrecha

relación entre las propiedades genotóxicas y carcinogenéticas de las

sustancias químicas, que permite el

uso de ensayos de genotoxicidad para identificar

productos potencialmente peligrosos que actúan sobre

las células somáticas y aumentan la probabilidad de

aparición de un cáncer.

Una importante aplicación de estos conocimientos

sería lo que podemos llamar carcinogénesis química

laboral, cuyo objetivo es la prevención del cáncer de

origen laboral.

La carcinogénesis es un proceso desencadenado por

la acción genética y epigenética de un agente

carcinógeno sobre células susceptibles, que adquieren

una ventaja selectiva para su duplicación y se

expanden clónicamente por la activación de

protooncogenes y/o la inactivación de genes

supresores de tumores.

Las primeras descripciones de enfermedades mortales

de pulmón en mineros y trabajadores en extracción de

metales correspondían, casi con seguridad, a cánceres

de pulmón, aunque entonces no se reconocieran como

tales, o se catalogaran, junto con probables

tuberculosis y silicosis, como mala metallorum (De

morbis metallicis de PARACELSO, 1531).

En el siglo siguiente, BERNARDINO RAMAZZINI

(16331714) ganó justamente el título de Padre de la

Medicina del Trabajo, después de haber descrito

detalladamente, en su obra De morbis artificium

diatriba (1700), los hábitos y las condiciones de trabajo

de un

amplio espectro de profesiones, como

basureros, monjas, carniceros, cantantes y notarios.

conceptos actuales de este término se han

expandido

para

incluir



anomalías

del

desarrollo más sútiles, como el retraso del

desarrollo intrauterino, alteraciones de la

conducta,

muerte

intrauterina

deficiencias funcionales.

62

y

otras

En esta tarea advirtió la asociación entre una mayor

incidencia de cánceres de mama y la condición de

monja célibe, aunque entonces no pudo sospechar el

papel

que

efectivamente

desempeñan

las

interacciones hormonales en el aumento de la

incidencia de este tipo de cánceres. La conclusión más

importante de su labor fue la de añadir al cuestionario

hipocrático, establecido 2.000 años antes, la pregunta

dirigida al enfermo: ¿cuál es su trabajo?

La continuación en la labor hecha por RAMAZZINI

hubiera podido suministrarnos una valiosísima

información epidemiológica que hubiera facilitado la

comprensión del origen de diversas enfermedades,

entre ellas las neoplásicas.

La primera asociación clara entre cáncer y exposición

laboral estableció Sir PERCIVAL POTT (1775) al

observar una alta incidencia de cáncer de escroto

entre sus pacientes londinenses que habían sido

deshollinadores en su juventud. Pero tuvieron que

transcurrir 150 años hasta el aislamiento por COOK y

sus colaboradores, en 1933, del agente etiológico del

cáncer contenido en el hollín.

La asociación entre exposición laboral y neoplasia interna fue más difícil de

establecer. En 1895, REHN

reconoció a un grupo de trabajadores en fábricas



alemanas de colorantes derivados de la anilina y

observó tres cánceres de vejiga urinaria. En 1921, la

Organización Internacional del Trabajo (OIT) publicó

que la Bnaftilamina y

la bencidina eran los

carcinógenos responsables de estos tumores.

En el siglo actual, las numerosas asociaciones

causales entre exposición laboral y cáncer se han

sucedido y analizado rápidamente. Ya a finales de los

años 50, HUEPER había reconocido más de 500

profesiones con riesgos cancerígenos demostrados y

sospechados que centenares lo podían ser también. El

siguiente paso fue aclarar el agente específico

responsable de la producción tumoral. Para BAUER,

en 1960, se habían demostrado propiedades

cancerígenas en más de 300 sustancias, número que

preveía que iría aumentando con el desarrollo de la

industria química y la producción de nuevas sustancias

de síntesis de empleo común. Suponía por ello que

alrededor de una cuarta parte de todos los productos

que la química pueda proporcionar como productos

industriales (colorantes alimenticios, farmacológicos,

cosméticos, etc.) serían nocivos, en sentido

carcinógeno.

En ese momento, BAUER dividía los carcinógenos

químicos en dos grandes grupos: carcinógenos



orgánicos e inorgánicos:

CARCINOGÉSIS

Carcinógenos orgánicos

A partir de los años 50 se ha intentado relacionar

estructuras químicas y actividad carcinógena.

PULLMAN y PULLMAN clasificaron los hidrocarburos

policíclicos según su densidad electrónica en regiones

específicas, las regiones K y L, asociando las clases

de compuestos resultantes con su carcinogenia.

Posteriormente, otros muchos autores han propuesto

métodos de predicción teórica de carcinogenicidad,

tema que actualmente se ha facilitado enormemente

con la creación de grandes bancos de datos,

desarrollando programas informáticos de cálculo de

potencial cancerígeno a partir del

diseño en pantalla de

una determinada estructura química.



Pueden ser subdivididos en tres grandes grupos:

3. Anilinas. Comprenden no sólo las anilinas propiamente dichas, sino

también otras aminas

aromáticas y sustancias derivadas de ellas, todas

en relación con producciones cancerosas de la

vejiga, del uréter y de los riñones.

4. Benzoles. Se incluyen el benzol y sus derivados,

aminas, naftol, toluol y xilol, en posible relación

etiológica con la leucemia, el linfosarcoma y el

mieloma.

5. Hidrocarburos policíclicos. Comprenden los productos de la destilación del

carbón fósil y de los

petroleos. Los de mayor importancia por su poder

oncógeno son: el alquitrán, la pez, el aceite

mineral, el hollín, el asfalto, la creosota, el negro

de carbón, la parafina, el antraceno, etc. Todos

ellos son causa posible de cánceres cutáneo,

pulmonar y vesical, y también de leucemia.

Carcinógenos inorgánicos

El número de sustancias inorgánicas, metálicas o

metaloide, de las que se ha comprobado

experimentalmente su poder oncógeno, es ya muy

elevado. Las más importantes son:

1. Cromo, así como sus compuestos y derivados

(polvo metálico cromado, cromatos, pigmentos de

cromo, ácido crómico, carbonilo de cromo, etc.), en

los que se ha comprobado capacidad para

producir cánceres pulmonares y de los senos

nasales.

2. Níquel, sus compuestos y derivados (polvo de

metal de níquel, vapores de carbonilo de níquel,

aleaciones de níquel), todos los cuales pueden dar

origen a cánceres de pulmón.

3. Arsénico y otras sustancias arsenicales (óxido

arsenioso, arseniato de calcio, de sodio y de

plomo, acetoarsenito de cobre, verde de París,

púrpura de Londres, verde de Scheele, verde de

Schweinfurth, sales de Wolman, rejalgar,

oropimente, solución de Fowler,

arsenamina,

cacodilatos de sodio o potasio, lewisita, etc.), en

los que se ha demostrado relación etiológica con

cánceres cutáneos, del pulmón, de la vejiga y del

hígado.

4. Asbesto, La exposición al asbesto (silicatos que

contienen calcio, magnesio, hierro, níquel y cobre)

es una posible causa productora de cáncer

pulmonar.



pulmonar.

5. Otros: Alumínio, Berílio, Cobalto.

Algunas de las propiedades fisicoquímicas que tienen

en cuenta estos programas están relacionadas con

características comunes a grupos de sustancias

cancerígenas. Entre ellas se encuentran las siguientes:

1. Electrofília. La mayoría de los carcinógenos son

sustancias electrofílicas por deficiencia de un par

electrónico o sustancias susceptibles de ser

transformadas metabólicamente en tales. Su

efecto crítico consistiría en la unión covalente a

macromoléculas celulares y especialmente al

ADN, lo que explica que el fenotipo del cáncer se

herede de una célula a otra.

2. Formación de radicales libres. Éstos, derivados del

metabolismo intermediario de ciertas sustancias

carcinogenéticas, no poseen carga, pero sí un

electrón desapareado que les confiere una alta

reactividad. Un ejemplo bien conocido de esto son

los radicales libres del oxígeno que desempeñan

un papel fundamental en el desarrollo neoplásico

causado por las radiaciones ionizantes.

3. Alteración de la mutilación del ADN. Es una vía

teórica por la cual algunas sustancias tóxicas

pueden inducir transformaciones neoplásicas a

través de la formación de aductos o simples

roturas, al interaccionar la sustancia química con el

material genético, o por des activación de la

enzima Sadenosilmetionínmetiltransferasa, que

es la responsable de la metilación del ADN.

4. Errores

en

la

reparación

del

ADN.

Experimentalmente se ha demostrado que la

administración de carcinógenos químicos, incluso

a baja dosis, puede provocar daños en el material

genético. Tales daños incluyen la formación de

aductos del ADN, simples roturas del ADN y otras

variaciones estructurales que pueden persistir

durante largos períodos de tiempo en el material

genético, si los mecanismos de reparación no

actúan correctamente ni con la eficacia necesaria.

63






Se han propuesto otras muchas teorías sobre

determinados mecanismos cancerígenos. En cualquier

caso para la comprensión de los mecanismos

implicados en la carcinogénesis hay que tener en

cuenta la patogénesis del proceso que se descompone

en una serie de fases sucesivas, según la siguiente

secuencia:

ActivaciónIniciaciónPromociónProgresión

A todo lo anterior debe añadirse el hecho de que no

pocas de las sustancias químicas carcinogenéticas lo

son no directamente, sino a través de los productos

derivados de su metabolismo orgánico, lo que

complica en gran medida el conocimiento de los

agentes carcinógenos de naturaleza química. Un

avance en este conocimiento lo constituye el desarrollo

de

pruebas o

ensayos experimentales de

carcinogenesis.

Las técnicas experimentales más directamente relacionadas con la

evaluación, en el hombre del riesgo

carcinógeno derivado de un producto químico son

aquellas que se basan en la inducción de tumores en

mamíferos. Sin embargo, un conjunto de razones

prácticas, económicas y políticas han conducido a

realizar un gran esfuerzo para desarrollar y validar

ensayos alternativos.

Entre las razones prácticas y económicas se puede

destacar el número de sustancias químicas manejadas

en

el mercado internacional (más de 100.000) en

relación al tiempo que supone el estudio de una sola

de ellas (23 años de trabajo) y la inversión requerida.

Entre las razones políticas figuran los argumentos

éticos en contra de la experimentación animal que,

unidos a la recesión económica mundial y las

consiguientes limitaciones presupuestarias para la

investigación, han restringido considerablemente el

uso de ensayos a largo plazo con mamíferos.

A lo anterior hay que añadir los problemas que surgen

al interpretar los experimentos animales, tal como la

extrapolación de lo que ocurre en el animal en un

período de tratamiento relativamente corto respecto a

lo que se puede esperar en el hombre a lo largo de

toda una vida laboral, con su exposición a presuntos

carcinógenos.

Por todo ello se han generalizado los llamados

ensayos a corto plazo, que se han desarrollado en



ensayos a corto plazo, que se han desarrollado en

diversos sistemas biológicos, a saber.

1. Ensayos con células procariotas. Es decir, con

bacterias, cuyo material genético está organizado

64

a un nivel inferior (test de Salmonella y test de

Escherichia coli), El resultado visible es la

producción de mutaciones, fenómeno poco

frecuente en la práctica.

2. Ensayos con células eucariotas:

a. Con levaduras.

b. Con insectos.

c. Con cultivos de células de mamífero.

I. Fundados en detectar reparaciones del

ADN.

II. Fundados en detectar daño cromosómico.

III. Fundados en detectar mutaciones génicas.

d. Con mamíferos in vivo.

I. Ensayos citogenéticos.

II. Ensayo de la mancha del ratón.

III. Ensayo de translocación hereditaria en

ratón.

IV. Ensayo de letalidad dominante en

roedores.

No se puede asegurar la prioridad de unos ensayos

sobre los demás, por lo que en general los

investigadores suelen combinarlos.

CLASIFICACIÓN

CANCERÍGENAS

DE

LAS

SUSTANCIAS

Sobre la base de los ensayos acabados de indicar se

han

publicado

varias

clasificaciones

de

carcinogenéticos. Éstas son las más Importantes,

según su origen:

De Centro Internacional de Investigación del

Cáncer (IARC)

Se clasifican las sustancias según el grado de

evidencia existente respecto a su actividad



evidencia existente respecto a su actividad

cancerígena.

Grupo 1. Carcinógenos para humanos

El agente (o mezcla) es cancerígeno para el hombre o

las condiciones de la exposición conllevan

exposiciones cancerígenas para él.

Esta categoría se aplica cuando existen pruebas

suficientes de carcinogenicidad en humanos.

Excepcionalmente, un agente (o mezcla) puede ser

incluido en esta categoría si las pruebas en humanos

no son suficientes, pero sí lo son en animales,

mediante mecanismos que puedan ser significativos

para el hombre:

1. Agentes y grupos de agentes: arsénico, benceno,

bencidina, berilio, cadmio, ciclofosfamida, compuestos de cromo,

compuestos de níquel,

estrógenos esteroides, 2naftilamina.



2. Mezclas: aceite de esquisto, aceite de pizarra,

alquitranes, hollines, humo de tabaco, bebidas

alcohólicas.

3. Circunstancias de exposición: producción de

aluminio, fabricación y reparación de botas y

calzado, industria del caucho, fundición de hierro y

acero, gasificación de hulla, fabricación de

muebles y ebanistería.

Grupo 2A. Probables cancerígenos para el hombre

El agente (o mezcla) puede ser cancerígeno para el

hombre o las condiciones de la exposición conllevan

riesgo de cancerización para él.

Esta categoría se atribuye cuando existen pruebas

limitadas de la carcinogenicidad en humanos y

pruebas suficientes de ésta en

experimentación

animal.

1. Agentes y grupos de agentes: acrilonitrilo, colorantes basados en la

bencidina, benzo (a) pireno, cisplatino, esteroides, andrógenos (anabólicos),

fenacetina, Nnitrosodietilamina, óxido dietileno,

sulfato de dietilo.

2. Mezclas: bifenilos diclorados, creosotas, gases de

escape de motor diésel, insecticidas no

arsenicales (su aplicación y exposición laborales).

3. Circunstancias de exposición: uso de lámparas y

camas solares, refinado de petróleo, fabricación de

vidrio artístico.

Grupo 2B. Posiblemente carcinógenos para el hombre

Esta categoría incluye agentes, mezclas o condícíones

de exposición para los que existen pruebas limitadas



de exposición para los que existen pruebas limitadas

de carcinogenicidad en humanos y pruebas

insuficientes en experimentación animal. También

puede ser utilizada cuando existen pruebas

inadecuadas de carcinogenicidad en humanos, pero

suficientes en experimentación animal. Ocasionalmente pueden ser incluidos

en este grupo el

agente, la mezcla o las condiciones de exposición para

los

que

existan

pruebas

inadecuadas

de

carcinogenicidad en humanos, pero limitadas en

experimentación animal junto con otros datos

significativos de apoyo.

EL IARC tiene previsto considerar excepcionalmente

en asta categoría a aquellos agentes (o mezclas)

cuyas pruebas en humanos no sean suficientes, pero

sí lo sean en animales mediante mecanismos

significativos para el hombre.

1. Agentes y grupos de agentes: acetaldehído,

acrilamida,

paraaminobenceno,

bromodiclorometano, clordano, cloroformo, cobalto

y compuestos de

cobalto,

DDT,

paradiclorobenceno,

dimetilanilina,

estireno,

fenobarbital, herbicidas clorofenoxi, hidrazina, lana

de vidrio, 2nitrofluoreno, níquel metálico,

propiltiouracilo, sacarina, tetracloruro de carbono,

tiourea, uretano.

2. Mezclas: betunes, café (vejiga urinaria), carburante

diésel marino, gasolina y sus gases de

combustión, parafinas cloradas.

3. Circunstancias de exposición: carpintería y ebanistería, trabajo en

industria de fabricación textil.

Grupo 3. Inclasificables en

carcinogenicidad para humanos

cuanto

a



su

El agente, mezclas o condiciones de exposición no

pueden ser clasificados respecto a su carcinogenicidad

para el hombre. Esta categoría es usada ampliamente

para aquellos agentes, mezclas o condiciones de

exposición para los que existan pruebas inadecuadas

de carcinogenicidad en humanos e inadecuadas o

limitadas en animales.

Excepcionalmente, aquellos agentes (o mezclas) para

los cuales las pruebas de carcinogenicidad son

inadecuadas en humanos, pero suficientes en

animales, pueden ser incluidos en esta categoría

cuando existan pruebas decisivas de que el

mecanismo de carcinogenicidad en animales no opera

en humanos.

Se incluyen en esta categoría aquellos agentes,

mezclas y condiciones de exposición que no puedan

ser catalogados en otros grupos. En la última lista de

evaluaciones del IARC figuran para este grupo 450

agentes, mezclas y modos de exposición que es

imposible relacionados en este lugar.

Grupo 4. Agentes o mezclas de agentes

probablemente no cancerígenos para el hombre

En esta categoría se incluyen los agentes o mezclas

para los que existen pruebas que sugieren ausencia de

carcinogenicidad en humanos y en experimentación

animal. En algunos casos se pueden incluir en este

grupo los agentes o mezclas para los que las pruebas

de carcinogenicidad humana son inadecuadas, pero

con pruebas que sólo sugieren ausencia de

carcinogenicidad

en

experimentación

animal,

confirmadas adecuadamente por un

amplio espectro

de otros datos significativos.

De la Asociación de Higienistas Industriales del

Gobierno Americano (ACGIH)

65



En el extremó opuesto a las listas del IARC se puede

considerar la lista confeccionada por la ACGIH, en la

cual se superponen criterios prácticos y económicos a

los puramente científicos.



El Comité de Valores Límite Umbral (TLV) tiene en

cuenta como fuentes de información, para considerar

un compuesto como potencialmente cancerígeno, los

siguientes estudios: epidemiológicos, toxicológicos y,

en menor grado, historias de casos aislados. El comité

opina que el debate científico sobre la existencia o no

de un umbral biológico para los compuestos

cancerígenos es posible que se resuelva en un futuro

próximo. En la actualidad adopta de momento dos

categorías de compuestos cancerígenos:

Grupo A1. Compuestos cancerígenos confirmados

para el hombre

Se trata de compuestos químicos o sustancias

asociadas con procesos industriales, a los que se

reconoce tener un efecto potencial cancerígeno.

Grupo A2. Compuestos sospechosos

cancerígenos para el hombre

de

ser

Son aquellos compuestos químicos o sustancias

asociadas con procesos industriales sospechosos de

inducir cáncer, basándose bien en la evidencia

epidemiológica disponible o bien en la manifestación

de carcinogénesis por métodos apropiados en una o

más especies animales.

A estos criterios

recomendaciones:

se

añaden

las

siguientes

1. La exposición a los compuestos cancerígenos

debe ser mínima.

2. Los trabajadores expuestos a los cancerígenos

Al

sin

TLV

deben

ser

equipados

adecuadamente para eliminar al máximo



posible toda exposición a

estos compuestos.

3. Para los cancerígenos tipo Al con TLV y para

los de tipo A2, la exposición de los

trabajadores por cualquier vía de penetración

debe ser cuidadosamente controlada a niveles

tan bajos como razonablemente se pueden

alcanzar por debajo del valor TLV.

La lista de la ACGIH ha sido adoptada en nuestro país,

desde el inicio de la Higiene industrial, corno principal

referencia en cuanto a valores límite para sustancias

químicas. En la actualidad, las listas de cancerígenos

adoptadas por la ACGIH y el IARC son las dos

referencias más utilizadas.

66

De la Comisión de la Unión Europea

Últimamente, sobre todo a partir de la entrada en vigor

del Acta Única Europea de 1 de julio de 1987, la

elaboración de una lista europea va adquiriendo mayor

importancia de cara a la realización del mercado único

con un cuerpo legislativo común en el área social. La

Unión Europea divide las sustancias carcinogenéticas

en tres categorías a partir de datos epidemia lógicos y

de experimentos con animales:

Categoría 1. Sustancias que se sabe que son

carcinogenéticas para el hombre

Se dispone de elementos suficientes para establecer la

existencia de una relación causal efecto entre la

exposición del hombre a tales sustancias y la aparición

del cáncer.

Categoría 2. Sustancias que pueden considerarse

como carcinogenéticas para el hombre

Se dispone de suficientes elementos para suponer que

la exposición del hombre a tales sustancias puede

producir cáncer. Dicha presunción se fundamenta en:

1.

2.

Estudios apropiados a largo plazo

animales.

Otro tipo de información pertinente.

en

Categoría 3. Sustancias cuyos posibles efectos

carcinogenéticos en el hombre son preocupantes, pero

de las que no se dispone de información



suficiente

para realizar una evaluación satisfactoria

Hay algunas pruebas procedentes de análisis con

animales, pero que resultan insuficientes para incluidas

en la categoría 2.

En el uso y comercialización de estas sustancias se

emplean los siguientes símbolos:

Categorías 1 Y 2 = T (tóxico); R 45 (puede causar

cáncer).

Categorías 1 y 2 = T (tóxico); R 49 (puede causar

cáncer por inhalación).

Categoría 3 = Xn (nocivo); R 40 (riesgo de efectos

irreversibles).

La lista que se derive de estos principios tiene una

gran importancia práctica, puesto que las disposiciones

legales a adoptar para estas sustancias deben ser

transpuestas automáticamente a cada uno de los

Estados miembros.



PROTECCIÓN CONTRA

CANCERÍGENOS

LA

EXPOSICIÓN

A

La prevención primaria contra la exposición a

sustancias carcinógenas consiste en una serie de

medidas destinadas a minimizar la probabilidad de

contacto entre la sustancia cancerígena y el sujeto

expuesto (sea trabajador o no).

Varias organizaciones internacionales como la OIT

(Organización Internacional del Trabajo), la UE (Unión

Europea) y la ACGIH (Asociación de Higienistas

Industriales del Gobierno Americano) coinciden en que

la exposición a sustancias probadamente cancerigenas

debe mantenerse tan próxima a cero como sea

posible.

Cuando una exposición no se puede evitar por razones

técnicas o económicas, hay que proteger al trabajador

para que no se produzca la absorción y, aun con ello,

debe establecerse un programa de seguimiento

genotóxico y etiogenético de los individuos

potencialmente expuestos.



c) Información y formación de los trabajadores y

sujetos expuestos.

d) Delimitación de las zonas de riesgo y

utilización de señales adecuadas de aviso y

seguridad.

e) Dispositivos de urgencia.

f) Seguridad en la recogida, almacenamiento y

eliminación de residuos.

g) Almacenamiento, manejo y transportes

seguros.

Cuando la exposición a sustancias con algún tipo de

actividad genética no es específica, es decir, cuando

no se conoce el agente etiológico de ese efecto, se

pueden diseñar aplicaciones de dichas técnicas en

función del tipo industrial.

Las medidas de actuación preventiva, aplicables en los

casos señalados, pueden sistematizarse en un orden

prioritario; como sigue:

1. Sustituir la sustancia carcinógena, cuando sea

posible.

2. Reducir la cuantía de producto carcinógeno en

contacto con el sujeto.

3. Cuando se usen sustancias carcinógenas, trabajar

en sistema cerrado si es técnicamente posible.

4. Que el nivel de exposición sea tan bajo como se

pueda, a través de:

a) Limitación de cantidades.

b) Limitación del número de trabajadores expuestos.

c) Modificación de las técnicas de trabajo para

evitar o reducir al mínimo la formación de

agentes carcinógenos.

d) Extracción localizada de gases y vapores

tóxicos.

e) Utilización de métodos de medición idóneos

para agentes carcinógenos.

f) Empleo de métodos de trabajo apropiados.

5. Otras medidas:

a) Medidas de protección personal colectivas y/o

individuales.

b) Medidas higiénicas.

67



ANEXO I

MECANISMOS FUNDAMENTALES QUE INDUCEN LA INSUFICIENCIA



MECANISMOS FUNDAMENTALES QUE INDUCEN LA INSUFICIENCIA

RESPIRATORIA EN ALGUNOS AGENTES

TÓXICOS.

CLASE

Opiáceos

1

2

Anestésicos

Bloqueantes

neuromusculares

Neurolépticos

Colinérgicos y

citotoxinas

Pesticidas

Anticolinérgicos

Simpatomimético

s

Psicodélicos

Analgésicos

Contraste

intravenoso

Tóxicos

inhalados

Miscelánea

HA

Sí

SDRA

Sí

Sí

Sí

Sí

?

Sí

?

Sí

Sí

Sí

No



No

Sí

Sí

No

Hipnóticos y

sedantes

AGENTES

Heroína, codeína, morfina,

metadona

Pentazocina, difenoxilato

Barbitúricos, glutetimida, etanol

Clordiacepóxido, meprobamato,

Hidrato de cloral, nitracepán,

diacepán, midazolán

Halotano

Succinilcolina, pancuronio, Dtubocurarina

Amitriptilina,nortriptilina,

imipramina, doxepinas

No

Fenotiacinas

Envenenamiento por hongos y

setas.

Paratión, malatión

Paracuat

Sí

No

Sí

No

No

Sí

Atropina, belladona

Cocaína

Sí

Sí

No

Sí



Sí

Anfetaminas, epinefrina

LSD, fenilciclidina

Paracetamol

Salicilatos

Propoxifeno

Sí

No

No

No

Sí

Sí

No

No

Sí

Sí

Yodotalamato sódico

No

Sí

No

Sí

No

Sí

No

No

Sí

No

Sí

Sí

Sí

Su

cardiotoxicidad

puede

favorecer el edema pulmonar.

Sí

Monóxido de carbono

Hidrocarburos (gasolina, etc.)

Asfixiantes (metano, CO2, etc.)

Irritantes (CI2, SO2, NH3, etc.)

Insulina

Nitronfurantoína, colchicina,



Nitronfurantoína, colchicina,

hidroclorotiacida, disopiramida

OTROS EFECTOS

Los consumidores crónicos

tienen alteraciones de la

función pulmonar.

La diuresis alcalina forzada

puede favorecer el edema

pulmonar en el caso de los

barbitúricos.

Puede

asociarse

brocoespasmo grave.

Puede

asociarse

brocoespasmo grave.

Asocia fibrosis pulmonar

Se observan infartos de

miocardio, ictus y neumotórax.

Si

llega

a

producirse

insuficiencia

hepatorrenal,

puede complicarse con edema

pulmonar.

Interfiere el transporte de O2.

Disminuye la F1O2.

1

Hiperventilación alveolar.

2

Síndrome de distrés respiratorio del adulto (edema de pulmón no

carcinogénico).

68

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