Med Clin (Barc). 2012;139(12):542–546

Revision

Sındrome metabolico en pacientes esquizofrenicos con tratamientoantipsicotico

Eva Aguilar a, Ramon Coronas a y Assumpta Caixas b,*a Servicio de Psiquiatrıa, Corporacio Sanitaria Parc Taulı, Institut Universitari Parc Taulı, Universitat Autonoma de Barcelona, Sabadell, Barcelona, Espanab Servicio de Diabetes, Endocrinologıa y Nutricion, Corporacio Sanitaria Parc Taulı, Institut Universitari Parc Taulı, Universitat Autonoma de Barcelona, Sabadell, Barcelona, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 28 de marzo de 2012

Aceptado el 31 de mayo de 2012

On-line el 28 de julio de 2012

Palabras clave:

Sındrome metabolico

Esquizofrenia

Antipsicoticos

Riesgo cardiovascular

R E S U M E N

Los pacientes con esquizofrenia tienen una esperanza de vida menor en comparacion con la poblacion

general y mas riesgo de morir por enfermedad cardiovascular. Estos hechos se han atribuido a la elevada

prevalencia de sındrome metabolico. Existen numerosos datos en la literatura medica que profundizan

sobre la influencia de la esquizofrenia y del tratamiento antipsicotico en la aparicion del sındrome

metabolico, ası como recomendaciones, guıas clınicas y pautas para realizar una prevencion, cribado y

abordaje adecuados. El objetivo de este trabajo es actualizar la informacion existente al respecto,

comprender los factores etiologicos relacionados, las diferencias entre los distintos antipsicoticos y las

recomendaciones para el adecuado tratamiento de los pacientes.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Metabolic syndrome in patients with schizophrenia and antipsychotic treatment

Keywords:

Metabolic syndrome

Schizophrenia

Antipsychotic

Cardiovascular risk

A B S T R A C T

Patients with schizophrenia have a shorter life expectancy and their risk of dying from a cardiovascular

disease is higher than the general population. Both facts have been attributed to the raised presence of

metabolic syndrome. There is a big amount of scientific publications that deals with the relationship

between schizophrenia, antipsychotic treatment, and the development of metabolic syndrome. There is

also information about recommendations and clinical guides to achieve an adequate prevention,

screening, and treatment of the disease. The aim of this review is to update the current information about

this issue and to understand related etiologic factors, differences between antipsychotic drugs, and the

current recommendations for patient’s care.

� 2012 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

Introduccion

Dado que la funcionalidad se ha convertido en la principalvariable de eficacia en el tratamiento de la psicosis1, cada vez se damas importancia a la calidad de vida y a la salud fısica como mediospara ayudar a alcanzar la mejora funcional del paciente esquizo-frenico. Por tanto, es necesario que el clınico disponga deconocimientos actualizados sobre la posibilidad de aparicion oempeoramiento del sındrome metabolico en los pacientes conesquizofrenia, y sobre los tratamientos antipsicoticos que puedeninfluir en la aparicion de este sındrome.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: acaixas@gmail.com (A. Caixas).

0025-7753/$ – see front matter � 2012 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reserv

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2012.05.028

Sındrome metabolico y esquizofrenia: generalidades

Sındrome metabolico

Se caracteriza por una serie de alteraciones clınicas y deparametros analıticos, que suponen un aumento del riesgo depadecer enfermedad cardiovascular y diabetes2. Los mecanismosfisiopatologicos son desconocidos, pero la adiposidad central y laresistencia insulınica estan relacionadas con su desarrollo3.

Hay diversas definiciones de sındrome metabolico; las masutilizadas son las propuestas por las siguientes asociaciones: elNational Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III

(ATPIII)3 y la International Diabetes Federation (IDF)2.La ATPIII define el sındrome metabolico como la presencia de 3

de los siguientes criterios:

ados.

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- Circunferencia de la cintura � 102 cm en varones y � 88 cm enmujeres.

- Concentracion plasmatica de trigliceridos � 150 mg/dl o realizartratamiento para hipertrigliceridemia.

- Concentracion de colesterol unido a lipoproteınas de altadensidad (colesterol HDL) en sangre < 40 mg/dl en varoneso < 50 mg/dl en mujeres, o realizar tratamiento especıfico.

- Presion arterial � 130/85 mmHg o realizar tratamiento para lahipertension arterial.

- Concentracion de glucosa en ayunas � 100 mg/dl o realizartratamiento para la hiperglucemia.

La IDF define el sındrome metabolico como un aumento de lacircunferencia de la cintura (� 94 cm en varones y � 80 cm enmujeres) mas 2 de los siguientes criterios:

- Trigliceridos � 150 mg/dl o realizar tratamiento para la hiper-trigliceridemia.

- Concentracion de colesterol HDL en sangre < 40 mg/dl envarones o < 50 mg/dl en mujeres, o realizar tratamiento espe-cıfico.

- Presion arterial � 130/85 mmHg o realizar tratamiento para lahipertension arterial.

- Concentracion de glucosa en ayunas � 100 mg/dl o diagnosticode diabetes mellitus tipo 2.

Esquizofrenia

Es una enfermedad cronica y de origen multifactorial. Secaracteriza por la presencia de sıntomas positivos, como altera-ciones en la sensopercepcion y en la forma y contenido delpensamiento, y sıntomas negativos, como empobrecimiento delpensamiento, apatıa y abulia. Los sıntomas negativos aparecen conla evolucion de la enfermedad. Es una patologıa que produce granrepercusion en el funcionamiento de los individuos. Los anti-psicoticos son farmacos eficaces para el tratamiento de laenfermedad, principalmente de los sıntomas positivos. Estostratamientos se deben realizar de forma prolongada para mantenerla estabilidad psicopatologica de los pacientes.

Relacion entre esquizofrenia y sındrome metabolico

Los pacientes con esquizofrenia tienen una esperanza de vidamenor en comparacion con la poblacion general y el doble deriesgo de morir por enfermedad cardiovascular y de muerteprematura4.

Las razones del mayor riesgo de mortalidad se basan en lamayor presencia de alteraciones metabolicas; ası, se ha descritouna prevalencia de sındrome metabolico en pacientes conesquizofrenia de un 32,5%5.

Igualmente, se encuentran diferencias respecto al estilo de vida,ya que las personas con esquizofrenia suelen presentar mayorsedentarismo, mayor consumo de toxicos (especialmente tabaco),y suelen consumir dietas ricas en grasas. Ademas, la propiasintomatologıa negativa de la esquizofrenia favorece el manteni-miento de estas conductas4, y, como se explica en el siguienteapartado, el tratamiento con farmacos antipsicoticos se asociatambien a mayor riesgo de alteraciones metabolicas.

Por otro lado, tambien se ha planteado la hipotesis de que existaun origen genetico comun entre esquizofrenia y alteracionesmetabolicas, dado que se han descrito con mayor frecuenciaalteraciones metabolicas en familiares de primer grado depacientes con esquizofrenia que en la poblacion general6.Partiendo de esta hipotesis, se han realizado estudios en personascon un primer episodio psicotico que aun no habıan recibido

tratamiento antipsicotico, y se ha descrito que existe mayorfrecuencia de alteraciones metabolicas y de parametros como elpeso, la distribucion de la grasa visceral y el perfil glucemico6–8,aunque estos resultados no han sido confirmados por todos losautores5,9.

Sındrome metabolico y antipsicoticos

Epidemiologıa

Desde la aparicion de los antipsicoticos de segunda generacion,se describieron alteraciones metabolicas en pacientes con esqui-zofrenia que se atribuyeron al uso de estos farmacos. Sin embargo,el impacto del tratamiento antipsicotico sobre el exceso demortalidad asociado a este sındrome es un tema controvertido.

En un estudio realizado en Finlandia, con una muestra de66.881 pacientes y seguimiento a 10 anos, Tiihonen et al. llegaron ala conclusion de que el uso de antipsicoticos a largo plazo se asociaa tasas de mortalidad mas bajas10.

Sin embargo, otros estudios, tambien con gran numero depacientes, han destacado importantes alteraciones metabolicas enpacientes que realizaban tratamiento antipsicotico. En 2005 sepublico el estudio CATIE, disenado para valorar la eficacia dediferentes antipsicoticos11. Con una muestra de 1.453 pacientes,destaca la presencia de diferencias respecto al perfil metabolico delos diferentes antipsicoticos. Segun los datos de este estudio, laolanzapina es el antipsicotico que produce mayor aumento de pesoy alteraciones metabolicas (aumento de hemoglobina glucosilada,colesterol y trigliceridos).

Posteriormente, se publico un estudio similar, el estudioMETEOR12, con una muestra de 2.270 pacientes de 12 paıseseuropeos distintos. En este estudio se pone de manifiesto queexiste mayor frecuencia de diabetes mellitus, alteracioneslıpidicas, obesidad, HTA y sındrome metabolico en pacientes conesquizofrenia que realizan tratamiento antipsicotico. Destaca uninfradiagnostico e infratratamiento de estas alteraciones. Ademas,al contrario de lo que se habıa publicado previamente, no sedetecta un mayor riesgo con antipsicoticos de segunda generacionrespecto a los de primera, excepto en el aumento de peso.

Recientemente se ha publicado un metaanalisis5 en el que sedetectan diferentes tasas de sındrome metabolico para losdistintos antipsicoticos, describiendose prevalencias de 51,9% enpacientes tratados con clozapina, 28,2% con olanzapina, 27,9% conrisperidona y 20,2% en pacientes sin tratamiento. En estasdiferencias no se han tenido en cuenta factores como la edad yla duracion de la enfermedad, que podrıan condicionar losresultados desfavorables para la clozapina. Esta se suele adminis-trar en pacientes resistentes y con mayor duracion de laenfermedad.

Etiologıa

Existen diversas hipotesis acerca del mecanismo de producciondel sındrome metabolico por los antipsicoticos. Se plantea que elorigen puede estar en que algunos antipsicoticos producen unbloqueo de receptores muscarınicos, serotoninergicos e histamı-nicos, que actuan sobre el circuito hipotalamico regulador delapetito produciendo un aumento del mismo, que puede conducir aun aumento de peso y del ındice de masa corporal (IMC)13. Esteaumento de peso puede favorecer la aparicion de resistencia a lainsulina en los tejidos, prediabetes y diabetes. Ademas delaumento de peso, los antipsicoticos pueden tener un efectonegativo directo sobre las celulas beta del pancreas. Hay descritasalteraciones en el perfil lıpidico sin que existan cambios en el peso,por tanto, pueden existir otros mecanismos implicados, que aunson desconocidos13. En pacientes con esquizofrenia, la obesidad

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abdominal y la dislipidemia son los principales factores quecontribuyen al sındrome metabolico14.

Dosis y combinaciones

Simon et al. realizaron una revision con el fin de determinar elefecto de la dosis del farmaco sobre la aparicion de alteracionesmetabolicas. Describieron que existe relacion entre mayor dosis ymas efectos metabolicos en el caso de la olanzapina y la clozapina,no detectandose esta asociacion con los demas antipsicoticos15.Otros autores han cuestionado el efecto del uso de politerapiaantipsicotica. A pesar de que las guıas clınicas no recomiendan lapoliterapia, esta es una practica clınica frecuente. Se ha descritomayor riesgo de sındrome metabolico en aquellos pacientes querealizan mas de un tratamiento antipsicotico a la vez16,17.

Antipsicoticos y alteraciones metabolicas especıficas

Diversos estudios han encontrado diferencias entre los distintosantipsicoticos respecto a la aparicion de alteraciones metabolicas(tabla 1), principalmenteen relacion con aumento de peso, yalteraciones lipıdicas y glucemicas.

Aumento de peso

Segun datos del estudio METEOR12,dos tercios de los pacientespresentaban sobrepeso, y hasta un cuarto, obesidad. Se ha descritoque tras el inicio del tratamiento antipsicotico, el aumento de pesoes mas rapido en las primeras semanas, con una media de 3,8 kg enlos primeros 3 meses de tratamiento, que puede tardar anos hastaestabilizarse18,19. Tambien se han detectado diferencias de sexo,siendo las mujeres mas vulnerables respecto a este aumento depeso con el uso de la clozapina y la quetiapina12,20.

Ademas, existe mayor predisposicion a aumentar de peso enpersonas con menor edad, menor IMC inicial, historia familiar ypersonal de obesidad, mayor estres y consumo de cannabis21.

En un metaanalisis20 realizado en 2010 con el objetivo decomparar diversos antipsicoticos entre sı, se describe que laolanzapina produce un aumento de peso de 2 kg mas que elamisulpride y 4 kg mas que el aripiprazol en estudios de 2 a 6meses de seguimiento. La clozapina produce un aumento de 3 kgmas que la risperidona, y esta, 0,99 kg mas que el amisulpride. Deforma congruente con datos de estudios previos, la olanzapina y laclozapina serıan los antipsicoticos que inducen mas aumento depeso.

Dislipidemia

En una revision5 realizada recientemente se detecta alteracionde los trigliceridos en el 39,3% de los pacientes y disminucion de laconcentracion plasmatica de colesterol HDL en un 42,6%. En elestudio METEOR12 las tasas de alteraciones del perfil lipıdicoalcanzaban el 69,6% de los pacientes.

En el metaanalisis20 descrito anteriormente, se detecta que laolanzapina causa mayor elevacion de colesterol que el aripiprazol,la risperidona y la ziprasidona. No existen diferencias entre el

Tabla 1Riesgo de alteraciones metabolicas con tratamiento antipsicotico

Antipsicotico Aumento de peso Riesgo de diabetes

Clozapina Alto Alto

Olanzapina Alto Alto

Quetiapina Moderado Moderado

Risperidona Medio Medio

Aripiprazol Bajo Bajo

Ziprasidona Bajo Bajo

Amisulpride Bajo Bajo

Adaptada de De Hert M et al.4, Rummel-Kluge C et al.20 y Hasnain M et al.21

amisulpride, la clozapina y la quetiapina. Esta ultima producemayor aumento que la risperidona, ası como mayor elevacion detrigliceridos, con resultados cercanos a los observados con laolanzapina. En este metaanalisis, el aripiprazol y la ziprasidona sonlos que tienen menos efectos sobre el perfil lipıdico.

Alteracion de la glucosa

Existe mayor prevalencia de alteraciones de la glucosa entrepacientes con esquizofrenia que en la poblacion general. En unestudio de revision5 realizado en 2011, el 18,8% de los pacientespresentaban alteraciones de los valores de glucosa. En el estudioMETEOR12 destacan que un 3,3% de pacientes cumplıan criteriosdiagnosticos de diabetes, pero no estaban diagnosticados nirecibıan un tratamiento adecuado. Otros estudios tambien hanencontrado resultados parecidos. En una investigacion de Manuet al. se describe que los pacientes que presentan valores alteradosde la glucosa y cumplen criterios de prediabetes son aquellos quecon mas frecuencia presentan sobrepeso y elevacion de laconcentracion de trigliceridos y de colesterol unido a lipoproteınasde baja densidad (colesterol LDL)22. Estos resultados confirmarıanla asociacion entre adiposidad central, resistencia a la insulina ymayor riesgo de diabetes. Los antipsicoticos producirıan diabetes apartir del aumento de peso y la adiposidad central. En este mismoestudio se encuentra que los antipsicoticos que producenalteraciones de la glucosa con mayor frecuencia son la clozapinay la olanzapina, seguidos de la quetiapina y la risperidona, y los quemenos afectan serıan la ziprasidona y el amisulpride. No se detectarelacion con el aripiprazol.

En el metaanalisis20 que compara antipsicoticos entre sı, laolanzapina y la clozapina son los 2 farmacos que producen mayorelevacion de la glucosa, en comparacion con los demas anti-psicoticos.

Incluso en la literatura medica hay descritos casos aislados decetoacidosis diabetica al iniciar tratamiento, que ha remitido con laretirada del antipsicotico implicado19.

Nuevos antipsicoticos

En los ultimos meses han aparecido en el mercado nuevosfarmacos antipsicoticos, como la paliperidona o la asenapina, perofalta que se consolide su uso para determinar los efectosmetabolicos que pueden suponer a largo plazo.

Recomendaciones respecto a la deteccion precoz y elseguimiento del sındrome metabolico

Segun las pautas de consenso publicadas por la AsociacionAmericana de Diabetes y la Sociedad Americana de Psiquiatrıa23,debe haber un cribado inicial para detectar aquellos pacientes conmayor riesgo de desarrollar sındrome metabolico, y se debe elegirun antipsicotico adecuado en funcion del riesgo. Los factorespredictores de mayor riesgo de alteraciones metabolicas serıan lamayor duracion de la enfermedad y el aumento del perımetro de lacintura5.

Alteracion del perfil lipıdico Sındrome metabolico

Alto Alto

Alto Alto

Alto Moderado

Medio Medio

Bajo Bajo

Bajo Bajo

Bajo Bajo

Tabla 2Seguimiento del sındrome metabolico en pacientes con esquizofrenia

Basal 4 semanas 8 semanas 12 semanas Trimestral Anual Cada 5 anos

Historia personal y familiar X X

Peso (IMC) X X X X X

Circunferencia de la cintura X X

Presion arterial X X X

Glucosa X X X

Lıpidos: colesterol y trigliceridos X X X

IMC: ındice de masa corporal.

Adaptada de American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; North American Association for the Study of

Obesity23.

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En una visita inicial se deberıa recoger la historia personal yfamiliar de enfermedades cardiovasculares, y realizar medidasantropometricas (IMC, peso y circunferencia de la cintura).Tambien se deberıa medir la presion arterial y realizar unaanalıtica con valores de glucosa y lıpidos. El peso se valorara a las 4,8 y 12 semanas, al trimestre y, posteriormente, de forma anual. Alas 12 semanas se valoraran, ademas del peso, la presion arterial, laglucemia y los valores de trigliceridos y colesterol. Esta evaluacionse realizara anualmente, excepto en el caso de los trigliceridos y elcolesterol, que se realizarıa una vez cada 5 anos (tabla 2).

Algunos autores han sugerido que el cribado de la dislipidemiaes insuficiente tal y como esta planteado y recomiendan unadeterminacion a los 3, 6 y 12 meses. Asimismo, tambien aconsejanque serıa necesario monitorizar la concentracion de glucosa entrelos 4 y los 12 meses el primer ano, dado que es cuando existe mayorriesgo4,21. De Hert et al.24 llevaron a cabo una revision de 18 guıasclınicas y proponen realizar historia clınica, consejos sobre el estilode vida y cribado de alteraciones metabolicas (IMC, perımetro de lacintura, presion arterial, concentracion de glucosa y de lıpidos) enel momento inicial, a las 6 y 12 semanas, y anualmente.

Es necesario informar al paciente y a la familia de los efectosmetabolicos de los antipsicoticos y realizar una educaciondestinada a cambiar el estilo de vida y dejar de fumar.

Programas de intervencion sobre el estilo de vida, con dietasaludable y ejercicio fısico regular, han demostrado ser efectivoscuando se realizan de forma estructurada. En una revision25 sobre16 estudios en que se realizaba un abordaje multidisciplinar conprogramas estructurados, los pacientes perdıan una media de2,63 kg de peso a las 12-16 semanas. Sin embargo, en la practicaclınica habitual, estos programas pueden resultar difıciles de llevara cabo.

En aquellos pacientes que presenten alteraciones metabolicasse deben realizar intervenciones sobre el estilo de vida, trata-mientos especıficos y, si fuera necesario, plantear un cambio deantipsicotico por uno con mejor perfil metabolico. En este sentido,se recomienda mantener una comunicacion fluida entre especia-listas e individualizar las intervenciones. Hay que tener en cuentaque, en ocasiones, los pacientes con esquizofrenia han requeridodiversos ensayos terapeuticos hasta encontrar un farmaco eficaz yque les permita mantener una estabilidad. Cualquier cambio demedicacion supone un riesgo de nueva descompensacion. Ademas,hay pacientes con baja conciencia de enfermedad que son reacios ala realizacion de tratamiento, por lo que es importante transmitir lainformacion adecuada para conseguir que se mantenga laadherencia al mismo19.

Se han realizado estudios con farmacos utilizados comocoadyuvantes para evitar el aumento de peso que se producecon la medicacion antipsicotica, pero hasta el momento no se hadescrito evidencia de su eficacia. Entre otros, se han realizadoestudios con sibutramina, orlistat, cimetidina, naltrexona, met-formina, fluoxetina, reboxetina y topiramato21. Sin embargo, hayautores que sı plantean la utilidad de metformina para disminuir elpeso y la obesidad central en pacientes en tratamiento

antipsicotico, a pesar de que este farmaco no esta aprobado conesa indicacion por la Food and Drug Administration22.

Conclusiones

Ası pues, diversos estudios certifican la asociacion entre elsındrome metabolico, la esquizofrenia y el uso de antipsicoticos.Hay que tener presente que estos son farmacos que se utilizarandurante largos perıodos de tiempo y que existen diferenciasmetabolicas entre ellos. En la mayorıa de estudios, los anti-psicoticos que presentaban peor perfil metabolico eran laclozapina y la olanzapina. A pesar de los efectos metabolicos deestos farmacos, no se ha encontrado asociacion entre su uso y unaumento de la mortalidad a largo plazo.

Es importante conocer no solo las diferencias que existen entrelos farmacos antipsicoticos, sino tambien las caracterısticas y elriesgo metabolico basales de los pacientes a la hora de elegir eltratamiento mas adecuado. Desde la Psiquiatrıa se deberıa elegir eltratamiento de una forma individualizada, pero tambien esnecesario que, desde la Medicina, se tenga en cuenta lacomplejidad del tratamiento de una enfermedad como laesquizofrenia, en que no siempre la primera pauta farmacologicaes la mas eficaz.

Ademas de a los profesionales sanitarios, en el abordaje delriesgo metabolico es importante implicar a pacientes y familiares.Es necesario informar adecuadamente de los efectos de estosfarmacos y de los principales riesgos metabolicos, ası como de lossıntomas de consulta.

En pacientes que realizan tratamiento, se debe proceder alcribado adecuado para detectar a las personas con mas riesgo desufrir trastornos metabolicos y poder ofrecer pautas y tratamientosadecuados en el supuesto de su aparicion. En primer lugar, esimportante educar sobre el estilo de vida a seguir, que incluye larealizacion de una dieta equilibrada, evitar el consumo de tabaco ypromover el ejercicio fısico, dado que se ha visto que son medidaseficaces para prevenir el sındrome metabolico. Los pacientes quedurante el seguimiento presenten alteraciones metabolicas,deberan realizar el tratamiento especıfico para cada una de ellas,y en aquellos con mas riesgo o con alteraciones metabolicas masimportantes, puede ser necesario plantear un cambio de terapiaantipsicotica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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