Síndrome de Cushing

El exceso crónico de glucocorticoides, independientemente de su causa, lleva al conjunto de síntomas y signos conocidos como síndrome de Cushing.

La enfermedad de Cushing se define como el tipo específico de síndrome de Cushing debido a secreción excesiva de ACTH a partir de un tumor hipofisario.

Clasificación.

El síndrome de Cushing se clasifica de manera conveniente como

Dependiente de ACTH

Independiente de ACTH

A. Enfermedad de Cushing

Éste es el tipo más frecuente de síndrome de Cushing, y es el origen de alrededor de 80% de los casos reportados. La enfermedad de Cushing es mucho más común en mujeres que en varones (proporción entre mujeres y varones de alrededor de 5:1), y la edad en el momento del diagnóstico por lo general es de 20 a 40 años, pero puede variar desde la niñez hasta los 70 años.

B. Hipersecreción de ACTH ectópica

Este trastorno explica alrededor de 10% de los pacientes con síndrome de Cushing dependientes de ACTH.

La presentación clínica de la secreción de ACTH ectópica se observa con mayor frecuencia en pacientes con tumores de origen torácico. El carcinoide bronquial y el carcinoma pulmonar de células pequeñas causan alrededor de 50% de los casos de este síndrome. El pronóstico en pacientes que presentan el síndrome de ACTH ectópica por lo general es malo, y en gran parte está en función del tumor primario. El síndrome de ACTH ectópica es más común en varones, y la incidencia máxima ocurre entre los 40 y los 60 años de edad.

C. Tumores suprarrenales primarios

Los tumores suprarrenales primarios causan alrededor de 10% de los casos de síndrome de Cushing. La mayoría de estos pacientes tiene adenomas adrenocorticales benignos. Los carcinomas adrenocorticales son poco comunes, con una incidencia de aproximadamente dos por millón por año. Tanto los adenomas como los carcinomas adrenocorticales son más comunes en mujeres.

D. Síndrome de Cushing durante la niñez

La enfermedad de Cushing es más común en la población adolescente que en niños más jóvenes. La mayor parte de los casos pediátricos ocurre después de los 10 años de edad, con una distribución igual entre los sexos. La enfermedad de Cushing persiste como la causa más común; explica más de 80% de los casos. La enfermedad suprarrenal primaria explica otro 10 a 15% de todos los casos pediátricos.

Fisiopatología.

A) enfermedad de Cushing.

En la enfermedad de Cushing, la hipersecreción de ACTH es al azar y episódica, y causa hipersecreción de cortisol en ausencia del ritmo circadiano normal. La inhibición por retroacción de la ACTH (secretada a partir del adenoma hipofisario) por concentraciones fisiológicas de glucocorticoides está suprimida; así, la hipersecreción de ACTH persiste a pesar de secreción alta de cortisol, y da por resultado exceso crónico de glucocorticoide.

1. Anormalidades de la secreción de ACTH.

A pesar de hipersecreción de ACTH, no hay capacidad de respuesta al estrés; los estímulos como la hipoglucemia o la intervención quirúrgica no aumentan más la secreción de ACTH y cortisol.

2. Efecto del exceso de cortisol.

El exceso de cortisol no sólo inhibe la función hipofisaria hipotalámica normal, lo que afecta la liberación de ACTH, TSH, GH y gonadotropina, sino que también da lugar a todos los efectos sistémicos del exceso de glucocorticoide.

3. Exceso de andrógenos.

La secreción de andrógenos suprarrenales también está aumentada en la enfermedad de Cushing, y el grado de exceso de andrógeno corre parejas con el de ACTH y cortisol. De este modo, las concentraciones plasmáticas de DHEA, sulfato de DHEA y androstenediona pueden estar moderadamente altas en la enfermedad de Cushing; la conversión periférica de estas hormonas en testosterona y dihidrotestosterona lleva a exceso de andrógenos. En mujeres, esto causa hirsutismo, acné y amenorrea. En varones con enfermedad de Cushing, la supresión de la secreción de LH por cortisol disminuye la secreción de testosterona por los testículos, lo que da por resultado decremento de la libido, e impotencia.

B. Síndrome de ACTH ectópica

La hipersecreción de ACTH y cortisol por lo general es mayor en pacientes con síndrome de ACTH ectópica que en aquellos con enfermedad de Cushing. La hipersecreción de ACTH y cortisol es episódica al azar, y las cifras a menudo están muy altas. La secreción de ACTH por tumores ectópicos por lo general no está sujeta a control por retroacción negativa; es decir, la secreción de ACTH y cortisol no es suprimible con dosis farmacológicas de glucocorticoides, es posible que no haya los datos típicos de síndrome de Cushing, probablemente debido a inicio rápido de hipercortisolismo, anorexia y otras manifestaciones de la enfermedad maligna relacionada.

C. Tumores suprarrenales

1. Secreción autónoma.

Los tumores suprarrenales primarios, tanto adenomas como carcinomas, hipersecretan cortisol de manera autónoma. La concentración de ACTH circulante en el plasma está suprimida, lo que da por resultado atrofia cortical de la suprarenal no afectada. La secreción es episódica al azar, y estos tumores típicamente no muestran capacidad de respuesta a la manipulación del eje hipotálamo-hipofisario con agentes farmacológicos como dexametasona y metirapona.

2. Adenomas suprarrenales.

Los adenomas suprarrenales que causan síndrome de Cushing en forma típica se presentan sólo con manifestaciones clínicas de exceso de glucocorticoide, porque por lo general únicamente secretan cortisol. Así, la presencia de exceso de andrógeno o mineralocorticoide debe sugerir que el tumor es un carcinoma adrenocortical.

3. Carcinomas suprarrenales.

Los carcinomas suprarrenales a menudo hipersecretan múltiples esteroides adrenocorticales y sus precursores. El cortisol y los andrógenos son los esteroides más frecuentemente secretados en exceso; el 11-desoxicortisol a menudo está alto, y puede haber secreción aumentada de DOC, aldosterona o estrógenos. El cortisol plasmático y el cortisol libre en orina suelen estar notoriamente aumentados; el exceso de andrógeno por lo general es aún mayor que el de cortisol.

Datos clínicos

1. Obesidad.

La obesidad es la manifestación más común, y el aumento de peso por lo general es el síntoma inicial. Clásicamente es central, y afecta sobre todo la cara, el cuello, el tronco y el abdomen, con relativa preservación de las extremidades. Igualmente, la obesidad generalizada con acentuación central es común, en particular en niños.

La acumulación de grasa en la cara lleva a la facies de luna típica, que está presente en 75% de los enfermos, y casi siempre se acompaña de plétora facial. La acumulación de grasa alrededor del cuello es notoria en las almohadillas de grasa supraclavicular y dorsocervical; la giba de búfalo depende de esta última.

2. Cambios cutáneos.

Los cambios en la piel son frecuentes, y su presencia debe despertar la sospecha de exceso de cortisol. La atrofia de la epidermis y su tejido conjuntivo subyacente lleva a adelgazamiento (un aspecto transparente de la piel) y plétora facial. Hay formación fácil de moretones con traumatismo mínimo en alrededor de 40%. El acné que se presenta como lesiones postulares o papulares puede producirse por exceso de glucocorticoide o hiperandrogenismo. Las heridas y abrasiones menores pueden cicatrizar lentamente, y a veces hay dehiscencia de incisiones quirúrgicas. Las micosis mucocutáneas son frecuentes, entre ellas tiña versicolor, afección de las uñas (onicomicosis) y candidiasis bucal. La hiperpigmentación de la piel es rara en la enfermedad de Cushing o los tumores suprarrenales, pero es común en el síndrome de ACTH ectópica.

3. Hirsutismo.

Alrededor de 80% de los pacientes del sexo femenino muestra hirsutismo debido a hipersecreción de andrógenos suprarrenales. El hirsutismo facial es más común, pero también puede ocurrir crecimiento de pelo aumentado sobre el abdomen, las mamas, el tórax y la parte alta de los muslos. El hirsutismo por lo general se acompaña de acné y seborrea. El virilismo es poco común excepto en casos de carcinoma suprarrenal, en el cual ocurre en alrededor de 20% de los pacientes.

4. Hipertensión. La hipertensión es un dato clásico del síndrome de Cushing espontáneo; está presente en alrededor de 75% de los pacientes, y la presión arterial diastólica es de más de 100 mmHg en más de 50%. La hipertensión y sus complicaciones contribuyen mucho a las tasas de morbilidad y mortalidad en el síndrome de Cushing espontáneo.

5. Disfunción gonadal. Es muy común como resultado de cifras altas de andrógenos (en mujeres) y de cortisol (en varones y en menor grado en mujeres). Ocurre amenorrea en 75% de las mujeres premenopáusicas, y por lo general se acompaña de esterilidad. La libido disminuida es frecuente en varones, y algunos tienen vello corporal disminuido y testículos blandos.

6. Alteraciones del sistema nervioso central y psicológicas. La mayoría de los pacientes presenta alteraciones

psicológicas. Los síntomas leves constan de labilidad emocional y aumento de la irritabilidad. También puede haber ansiedad, depresión, concentración inadecuada y mala memoria. La euforia es frecuente, y pacientes ocasionales manifiestan conducta abiertamente maniaca. La mayoría de los pacientes padece trastornos del sueño, con insomnio o despertamiento temprano por la mañana.

Algunos pacientes sufren trastornos psicológicos graves, entre ellos depresión grave, psicosis con delirios o alucinaciones, y paranoia. Algunos pacientes han cometido suicidio. Se ha observado pérdida de volumen cerebral que es al menos parcialmente reversible después de corrección del hipercortisolismo.

7. Debilidad muscular.

Ocurre en alrededor de 60% de los casos; es más a menudo proximal, y por lo general es más prominente en las extremidades inferiores. El hipercortisolismo se relaciona tanto con masa muscular libre de grasa baja, como con proteína corporal total baja.

8. Osteoporosis.

Debido a los profundos efectos de los glucocorticoides sobre el esqueleto, los pacientes con síndrome de Cushing con frecuencia tienen evidencia de osteopenia y osteoporosis importantes. Los pacientes pueden presentarse con múltiples fracturas por fragilidad —típicamente de los pies, las costillas o las vértebras—. El dolor de espalda puede ser la molestia inicial.

9. Cálculos renales. En alrededor de 15% de los pacientes se forman cálculos secundarios a hipercalciuria inducida por glucocorticoide, y los cólicos renales en ocasiones pueden ser una molestia de presentación.

10. Sed y poliuria. La poliuria rara vez se debe a hiperglucemia manifiesta; por lo general se origina por inhibición de la secreción de vasopresina (hormona antidiurética) por glucocorticoide, y el aumento directo de la depuración de agua libre renal por el cortisol.

11. Desaceleración del crecimiento. En niños, la mayoría (>95%) muestra decremento del crecimiento lineal. El aumento de peso que acompaña al decremento del crecimiento lineal en un niño debe dar pie a una evaluación para síndrome de Cushing.

Datos que sugieren una causa específica

A. Enfermedad de Cushing

La enfermedad de Cushing tipifica el cuadro clínico clásico: predominio en mujeres, inicio por lo general entre los 20 y los 40 años de edad, y progresión lenta durante varios años. La hiperpigmentación y la alcalosis hipopotasémica son raras; las manifestaciones androgénicas se limitan a acné e hirsutismo. La secreción de cortisol y andrógenos suprarrenales sólo está moderadamente aumentada.

B. Síndrome de ACTH ectópica (carcinoma)

En contraste, este síndrome predomina en varones; la incidencia es más alta entre los 40 y los 60 años de edad. Las manifestaciones clínicas del hipercortisolismo a menudo se limitan a la debilidad, hipertensión e intolerancia a la glucosa; el tumor primario por lo general es manifiesto. La hiperpigmentación, hipopotasemia y alcalosis son comunes, al igual que la pérdida de peso y la anemia. El hipercortisolismo es de inicio rápido, y la hipersecreción de esteroides suele ser grave, con cifras igual de altas de glucocorticoides, andrógenos y DOC.

C. Síndrome de ACTH ectópica (tumor benigno)

Una minoría de pacientes con síndrome de ACTH ectópica debido a tumores más benignos, en especial carcinoides bronquiales, presenta una evolución más lentamente progresiva, con datos típicos de síndrome de Cushing. Estos pacientes pueden ser idénticos en clínica a aquellos con enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis, y el tumor causal puede no ser manifiesto. Hay presencia variable de hiperpigmentación, alcalosis hipopotasémica y anemia. Puede surgir más confusión porque varios de estos pacientes con tumores ectópicos ocultos pueden tener dinámica de ACTH y de esteroide típica de enfermedad de Cushing

D. Adenomas suprarrenales

El cuadro clínico en pacientes con adenomas suprarrenales por lo general es el de exceso de glucocorticoide solo, y no hay efectos androgénicos, como hirsutismo. El inicio es gradual, y el hipercortisolismo es leve a moderado. Los andrógenos plasmáticos por lo general están dentro del límite normal bajo o subnormal.

E. Carcinomas suprarrenales

En general, los carcinomas suprarrenales tienen un inicio rápido de los datos clínicos de secreción excesiva de glucocorticoide, andrógenos y mineralocorticoide, y son rápidamente progresivos. Por lo general hay aumentos notorios tanto de cortisol como de andrógenos; la hipopotasemia es común, al igual que el dolor en el abdomen, las masas palpables y las metástasis hepáticas y pulmonares.

Diagnostico

A. Prueba de supresión con dexametasona

1 mg dexametasona

11:00 pm.

Cuantificacion de cortisol en

la mañana

Normal: <1.8 ug/dl (50 nmol/L)

B. Cortisol libre en la orina

Cortisol en orina de 24

h.

Normal: <50 ug/24 h.

(135 nmol/24h.)

C. Cortisol sérico y salival a horas avanzadas de la noche

Dado que la obtención de esas mediciones de cortisol plasmático es impráctica de manera ambulatoria, la medición del cortisol salival proporciona un medio simple y más conveniente de investigar la secreción nocturna de cortisol. El paciente puede obtener fácilmente muestras de saliva en el hogar usando diversas técnicas. Los rangos de referencia para las concentraciones de cortisol en saliva a horas avanzadas de la noche dependen del análisis empleado; sin embargo, al usar un radioinmunoensayo, los sujetos normales deben tener valores de menos de 0.15 μg/dl (4 nmol/L).

TRATAMIENTO

A. Enfermedad de Cushing

El objetivo del tratamiento del síndrome de Cushing es eliminar la lesión básica, o destruirla y, así, corregir hipersecreción de hormonas suprarrenales sin inducir daño hipofisario o suprarrenal, que requiere terapia de reemplazo permanente para deficiencias de hormona.

El tratamiento de la enfermedad de Cushing en la actualidad se dirige hacia la hipófisis para controlar la hipersecreción de ACTH; los métodos disponibles son microcirugía, diversas formas de radioterapia, e inhibición farmacológica de la secreción de ACTH. El tratamiento del hipercortisolismo en sí mediante adrenalectomía quirúrgica o médica es de uso menos común.

B. Síndrome de ACTH ectópica

La curación del síndrome de ACTH ectópica por lo general sólo es posible en casos que comprenden los tumores más benignos, como carcinoides bronquiales o tímicos, o feocromocitomas. La presencia de tumores metastásicos y el hipercortisolismo grave acompañante dificultan el tratamiento. La hipopotasemia grave puede requerir reemplazo de potasio en dosis grandes, y espironolactona para bloquear los efectos mineralocorticoides. Los fármacos que bloquean la síntesis de esteroide (ketoconazol y metirapona) son útiles, pero pueden producir hipoadrenalismo, y es necesario vigilar la secreción de esteroide y administrar esteroides de reemplazo si es necesario.

C. Tumores suprarrenales

1. Adenomas suprarrenales.

Los pacientes con adenomas suprarrenales se tratan de manera exitosa con adrenalectomía unilateral, y el pronóstico es excelente. Dado que la secreción prolongada de cortisol suprime el eje hipotálamo- hipofisario y la suprarrenal contralateral, estos pacientes tienen insuficiencia suprarrenal posoperatoria, y requieren terapia con glucocorticoide tanto durante la operación como después hasta que el resto de la suprarrenal se recupera.

2. Carcinomas suprarrenales.

La terapia en casos de carcinoma adrenocortical es menos satisfactoria, porque el tumor a menudo ya ha emitido metástasis

a. Tratamiento operatorio. La curación quirúrgica es rara, pero la extirpación sirve para reducir la masa tumoral y el grado de hipersecreción de esteroide. La secreción de esteroide persistente no suprimible durante el periodo posoperatorio inmediato indica tumor residual o metastásico.

b. Tratamiento médico. El mitotano es el mejor fármaco. La dosificación es de 6 a 12 g/día por vía oral en 3 o 4 dosis di vididas. La dosis a menudo debe reducirse debido a efectos secundarios en 80% de los pacientes (diarrea, náuseas y vómitos, depresión, somnolencia). Alrededor de 70% de los enfermos logra un decremento de la secreción de esteroide, pero sólo 35% alcanza una reducción del tamaño del tumor.

D. Hiperplasia suprarrenal nodular

Cuando puede demostrarse dependencia de ACTH hipofisaria, la hiperplasia macronodular puede tratarse como otros casos de enfermedad de Cushing. Cuando no hay dependencia de ACTH, como en la hiperplasia micronodular y en algunos casos de hiperplasia macronodular, la adrenalectomía bilateral es apropiada.