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ANTICOAGULACIÓN
María Rocío Gómez Domínguez
Alejandro Recio Mayoral
SESIÓN DE CASOS CLÍNICOS
8/11/2010
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Conceptos
Equilibrio hemorragia-trombosis:
A favor de trombosis!
Tipos de trombosis:
Arterial: alto flujo, poca fibrina, muchas P
Venosa: bajo flujo, mucha fibrina, pocas P
ANTICOAGULANTES:
Evitar formación-crecimiento de coágulo
Actuación a distintos niveles cascada
coagulación
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Sistema de Coagulación
HEMOSTASIA SECUNDARIA
Objetivo:
Cubrir vaso con tapón hemostático estabilizado con fibrina
Reacciones en cascada:
Proenzima enzima activa Catalización nueva reacción
Nivel hemostasia Participantes
PRIMARIA VASO Y PLAQUETAS
SECUNDARIA SISTEMA COAGULACIÓN
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Sistema de Coagulación
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Tiempos de Control
Tiempo de cefalina-caolín:
= TTPA
T coagulación tras activar los
f contacto
Heparina No Fraccionada
Tiempo de Protrombina:
T coagulación en presencia
de factor tisular
Anticoagulantes Orales
INR:
INR = (TPPACIENTE/TPCONTROL)ISI
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Anticoagulante Ideal
Activo vía oral
Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles
Mínimas interacciones alimentarias o farmacológicas
No monitorización
Dosis fija
Inicio de acción rápido
Amplio margen terapéutico
Fácil antagonismo de sus efectos
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Arsenal Terapéutico Según vía administración:
Parenterales: heparinas, inhibidores directos trombina, Anti-Xa
Orales: AntVitK, inhibidores directos trombina, Anti-Xa
Según mecanismo de acción:
Antitrombínicos indirectos:
• HNF/HBPM
• Heparinoides/Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
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Arsenal Terapéutico
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Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Unidad pentasacárida
común ATIII
Potencia acción
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Heparina No Fraccionada
Glucosaminoglucano, polímero anticoagulante natural (mastocitos, basófilos)
ACCIÓN:
Secuencia pentasacárida específica +ATIII
Inactivación trombina, no unida
Inactivación fXa (interacción pentasacárido)
FARMACOCINÉTICA:
IV (sódica)o sc (cálcica) Se prefiere IV continua
Metabolizado por sistema retículo-endotelial Renal
Semivida 1-5h acción rápida y corta
DOSIS:
Bolo 5000 UI (70UI/kg) IV
Infusión IV continua a 1000-1250 U/h
Ajuste TTPA (1,7-2)
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Heparina No Fraccionada
EFECTOS ADVERSOS:
Hemorragia:
Antídoto: sulfato de protamina IV (lento o diluido)
1 mg neutraliza 100 UI
¿Cuánta neutralizar?
Resistencia (10-25%):
Necesidad de > 35000 UI/24h.
Et: ATIII deficitario, Cl heparina, interacciones farmacológicas (nitroglicerina
IV)
Trombocitopenia inducida (1-5%):
Precoz: Benigno, no inmune, reversible; por interacción H con plaquetas
Tardío: Grave, por desarrollo IgG-anticomplejo heparina-FP4 ↓P>50%
Fenómenos trombóticos (arterial/venoso en 50%) y hemorrágicos
Tto: Retirar y AC con danaparoid o lepirudina
Osteopenia: A largo plazo, por unión a la matriz ósea extracelular inhibe
osteoblastos, activa diferenciación a osteoclastos, disminuye síntesis colágeno
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Heparinas Bajo Peso Molecular
Carbohidrato
Procede de la despolimerización química o enzimática de la heparina convencional.
Acción:
Unidad pentasacárida específica +ATIII Inhibición trombina (-) y anti-factorXa
(++)
Comercial PM (KD) Act Xa/IIa Semivida
Bemiparina Hibor® 3.6 8 :1 >300
Enoxaparina Clexane® 4.3 2.7 :1 129-180
Nadroparina Fraxiparina® 4.8 3.2 :1 132-162
Dalteparina Fragmin® 5.8 2.1 :1 144-240
Tinzaparina Innohep® 5.8 1.9 :1 90
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Heparinas Bajo Peso Molecular
Farmacocinética:
Menor unión a proteínas plasmáticas, interacción con P y mayor
biodisponibilidad
Mayor semivida
Eliminación renal
Ventajas:
Sustituyendo a la HNF porque:
Efecto anticoagulante más predecible dosis fija
Subcutánea
No requiere monitorización, salvo si IRe y/o obesidad
Actividad antiFX (rango terapéutico 0,6-1 UI/ml, medido a las 4 horas)
Menos trombocitopenia y hemorragia
Desventajas:
Antídoto menos eficaz
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ENOXAPARINA (CLEXANE®)
Ha demostrado no inferioridad, incluso superioridad frente a HNF en:
Profilaxis TE y tratamiento en TVP
TEP
SCA
Intervencionismo percutáneo coronario
DOSIS:
– Profilaxis: 40mg/24h
– Angina inestable o IAM no q: 1mg/kg/12h
Si IRe con ClCre<30ml/min:
– Profilaxis: No sobrepasar 20mg/24h
– Tratamiento: No sobrepasar 1mg/kg/24h
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Heparinoides
DANAPAROID
Mezcla glucosaminoglucanos no heparínicos (intestino porcino):
84% heparán sulfato
12% dermatán sulfato
4% condroitín sulfato
Acción:
Su pentasacárido específico se une a la ATIII e inhibe factor X
A dosis terapéutica no prolonga ni TP ni TTPA
Farmacocinética:
Sc o IV (bolus si efecto inmediato)
Semivida de 24 horas
Eliminación renal Monitorizar en sujetos con IRe con actividad anti-Xa
Uso:
Tto fenómenos trombóticos asociados a la TIH
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Pentasacáridos sintéticos Inhibidores directos del factor Xa, idénticos al sitio de unión de la ATIII en la HNF
FONDAPARINUX (Arixtra®)
Administración: Vía sc, dosis de 2,5-8mg
Acción:
Se une a ATIII de forma reversible, inhibiendo fXa y trombina, sin ↑ TTPA
Farmacocinética:
Biodisponibilidad del 100% porque no unión con proteínas plasmáticas
Eliminación renal Si IRenal monitorizar actividad fXa
No causa trombocitopenia
Uso: Aprobado en España para
Prevención TEV en pacientes inmovilizados y Qx ortopédica
Tto TVP y TEP
SCA
IDRAPARINUX
Fase investigación, semivida 7-10 días
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Arsenal Terapéutico
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Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos: derivados cumarina)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
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Antagonistas Vit K
Derivados de la 4-dihidroxicumarina, con C asimétrico en posición 3.
Grupo más antiguo de F anticoagulantes DICUMAROL:
Identificado en 1939 por Karl Paul Link
Trébol de olor (Melilotus officinalis): enf hemorrágica ganado
Análogo más potente (warfarina) como rodenticida
Uso en seres humanos desde mediados años 50
Acción:
Inhiben síntesis hepática factores coagulación vitK-dp (analogía VitK)
*Eficacia inicial por ↓VII
* Efecto AC st por ↓ II y X
*Protrombótico si déficit PC porque tb ↓
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Antagonistas Vit K
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Ventajas:
• Amplia experiencia y bajo coste
• Buena absorción oral
• Antídoto: VitK Plasma fresco congelado si sangrado activo o UR
Inconvenientes:
• Rango terapéutico estrecho
• Inicio y fin de acción lento (3 días)
• Respuesta individual no predecible
• Interacciona con F y alimentos
• Obligado monitorización de laboratorio: TP e INR
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Antagonistas Vit K
REACCIONES ADVERSAS
Hemorragias:
Graves sobre todo si:
o Localizadas en lugares de difícil compresión o de Dx tardío
o INR > 4 o larga duración del tto
o Características del paciente: edad avanzada, alt anatómicas (enf
péptica digestiva o ictus previo), errores en la administración,
interacciones…
Actuación:
o Retirar el fármaco y dar vitK si está estable
o Transfundir también sangre, plasma fresco congelado o factor VII
recombinante si precisa reversión inmediata del efecto anticoagulante
Resistencia:
Si precisa > 20mg/día
Et: Ingesta excesiva VitK, Mutación epóxido-reductasa (+resistente)
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Antagonistas Vit K
Interacciones:
• Fármacos
• Alimentos (brasicáceas)
• Otros: hipoproteinemia, IH, sd malabsorción…
Malformaciones congénitas:
Primer trimestre (25% expuestos): Hipoplasia nasal, alt manos, atrofia óptica
bilateral, esqueleto, SNC (RM)
Segundo: Atrofia óptica, cataratas, retraso mental, microcefalia y microftalmia
Tras semana 14: Aumento riesgo de hemorragia en feto y neonato
Otros:
Necrosis cutánea, por trombosis de capilares del tej celular subcutáneo
Alopecia (1-3%)
Vasculitis, sd dedo azul, impotencia, osteopenia
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Parámetro Acenocumarol
(SINTROM®)
Warfarina
(ALDOCUMAR®)
Semivida (h) 5-11 35-50
Duración efecto (d) 1,5-2 4-5
Dosis (mg/día) 2-4 5-10
Unión a proteínas
plasmáticas (%)
97 99
Biodisponibilidad (%) 91 93
Antagonistas Vit K
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Warfarina (Aldocumar®, Coumadin®): St en EEUU
Acenocumarol (Sintrom®): St en Europa
Estudios siempre comparando con WARFARINA
Pocos estudios que los comparen (más estabilidad de warfarina)
Acenocumarol semivida corta Debería administrarse 2 veces al día
NUEVO ANTAGONISTA: TECARFARINA
Semivida 119h
Igual mecanismo de acción, monitorización con INR
Metabolizada por esterasas, no por CYP
- No interacciones por alimentos o fármacos ~ CYP
- No afectado por variaciones genéticas de CYP
Uso en prevención TE en FA:
Estudio fase IIa: Mayor % de tiempo en rango terapéutico
Estudio EmbraceAC: No >%, salvo si tto con F inhibidores CYP
Antagonistas Vit K
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Arsenal Terapéutico
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Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
Bloquean trombina sin
actuar sobre AT ni
factores vitKdp
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Antitrombínicos Directos
Bloquean trombina sin actuar sobre AT endógena ni factores coagulación VitK-
dp
Acción exclusiva sobre la trombina, incluso la unida al coágulo
Inicio de acción rápida
Pocas interacciones, tanto alimentarias como farmacológicas
CLASIFICACIÓN
Hirudina y derivados: Unión bivalente (centro activo y exositio1
Inhibidores no covalentes de la trombina: Unión univalente y reversible
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Hirudina y Derivados Unión a trombina de forma bivalente (centro activo y exositio-1)
Polipéptidos, derivados de la saliva de las sanguijuelas (Hirudo medicinalis)
HIRUDINA
Falló por estrecha ventana terapéutica
LEPIRUDINA (Refludin®)
Forma recombinante, lentamente reversible
Uso: TIH
DESIRUDINA (Revasc®)
Forma recombinante, lentamente reversible
Uso (sc): Prevención de TVP en Qx ortopédica
BIVALIRUDINA (Angiox®)
Péptido sintético
Unión rápidamente reversible Menor riesgo hemorrágico
Uso: IPC (programada o UR): Bolo IV inicial de 0,1mg/kg Infusión IV 0,25mg/kg/h
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Inhibidores No Covalentes
Unión a trombina de forma univalente (sólo al centro activo) y reversible
Ventajas:
Seguros y efectivos
Escasa unión a proteínas e interacción con alimentos
No precisan monitorización
XIMELAGATRÁN
Útil para prevención del TE en FA, pero ↑ transaminasas
ARGATROBÁN
Aprobado por FDA en 2002 para tratamiento de TIH
DABIGATRÁN (Pradaxa®)
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Inhibidores No Covalentes DABIGATRÁN (Pradaxa®)
Farmacocinetica:
Profármaco (etexilato) oral
Rápida activación intestino, plasma e H
80% excreción renal
Semivida 15h; máxima concentración a las 2h
No usar junto a quinidina; reducir dosis si amiodarona
No parece tener efectos hepáticos
USO:
Prevención TVP Qx ortopédica
Prevención TE en FA Aprobado por FDA el 19 de octubre de 2010:
Estudio PETRO (fase II) Estudio RELY (fase III):
Warfarina vs Dabigatrán (110mg y 150mg)
Dosis de 110mg/12h: Igual eficacia que warfarina pero menor sangrado
Dosis de 150mg/12h: >eficacia con = sangrado (<AVC hemorrágico y algo> IAM)
SCA: Estudio RE-DEEM (completo, no publicado): Se puede añadir al tto antiagregante doble
sin aumentar excesivamente la hemorragia
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Arsenal Terapéutico
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Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa (xabanes)
Otros: inhibidores selectivos f.IXa, inhibidores selectivos f.IIa, anti-factor
tisular, forma recombinante proteína C activada…
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Inhibidores factor Xa
ACCIÓN:
Inhibición directo y reversible f Xa
FARMACOCINÉTICA:
Orales (con buena biodisponibilidad), salvo otamixabán (IV)
Semivida de 10h (betrixabán 19h; otamixabán 30´), concentración máx en 2h
Eliminación renal 10-50%; salvo betrixabán (biliar)
Escasa interacción con alimentos y fármacos (AINES, AAS, HBPM, digoxina,
clopidogrel) y farmacocinética lineal No monitorización
Ventana terapéutica más amplia
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Inhibidores factor Xa
Orales:
RIVAROXABÁN (Xarelto®)
o Dosis de 10mg/12h
o Eficacia en prevención y tto TVP Qx ortopédica (RECORD y EINSTEIN-
DVT)
o Prevención TE en FA: Estudio ROCKET Warfarina INR 2,5 vs Rivaroxabán
20mg/día (en curso)
o Tto SCA: ATLAS ACS-TIMI 46 (más hemorragia dosis-dp; menos
mortalidad) y ATLAS ACS2-TIMI 51 (rivaroxabán 2,5-5mg/12h: en curso)
APIXABÁN
o Tto SCA: APPRAISE-1 (más hemorragia pero menor mortalidad),
APPRAISE-2 (apixabán 5mg vs placebo: en curso)
o Prevención TE en FA:
o Estudio AVERROES: AAS vs Apixabán (5mg/12h) si no posible ACO
Interrupción por superioridad con apixabán
o Estudio ARISTOTLE: Warfarina INR 2-3 vs Apixabán 5mg/12h (en
curso)
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Inhibidores factor Xa
EDOXABÁN
o Prevención TE en FA: Estudio ENGAGE con Warfarina vs Edoxabán 30-
60mg/día (en curso)
BETRIXABÁN
o Prevención TE en FA: Estudio EXPLORE-Xa (fase II) con Warfarina vs
Betrixabán 30-60mg/día, incluyendo pacientes con deterioro grave función renal
o Se está desarrollando antídoto específico
Parenterales: OTAMIXABÁN
o Estudio SEPIA-PCI: ICP no urgente (otamixabán vs HNF: menos eventos
isquémicos y similar hemorragia con dosis de 0,12-0,16mg/kg/h)
o Estudio SEPIA-ACS1 TIMI 42: SCA sin elevación ST tratados con ICP temprana
(otamixabán vs HNF+eptifibatida ESx fase III con dosis bolo + infusión 0,105-
0,14mg/kg/h
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Arsenal Terapéutico
Antitrombínicos indirectos:
• HNF
• HBPM
• Heparinoides
• Pentasacáridos sintéticos
Antagonistas vitK (dicumarínicos)
Antitrombínicos directos:
• Hirudina y derivados
• Inhibidores no covalentes de la trombina
Inhibidores selectivos factor Xa
Otros
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Otros
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Indicaciones Anticoagulación
1. Profilaxis y tto TVP y TEP
2. Profilaxis TE en FA:
Valvular
No valvular
3. Reducción complicaciones TE en ICP
4. Válvulas cardíacas mecánicas
5. SCA en fase aguda
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Fibrilación Auricular
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Fibrilación Auricular
Trastorno del ritmo más frecuente, grave problema sociosanitario
Peor calidad de vida, >mortalidad, >morbilidad
Predispone a la formación de trombos en el interior de la A (orejuela)
20-30% de AVC cardioembólicos, 15% (50% de los cardioembólicos) por FA
• PREVENCIÓN TROMBOEMBÓLICA
• Guías Nueva guía europea 2010 Cambios:
CHADS2 (IC, HTA, >75, DM, AVC) CHA2DS2-VASC (vasc, 65-74, mujer)
Si indicado anticoagular: Valorar preferencias del paciente y riesgo sangrado
• HAS-BLED score (HTA, IH, IR, AVC, tendencia sangrado, INR inestable, >65,
F, OH)
• Técnicas:
Fármacos: AVK, Dabigatrán, Clopidogrel+AAS (estudios ACTIVE), AVK+antiP
Ablación y exclusión orejuela izquierda
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Fibrilación Auricular
Si 1 factor mayor o ≥ 2 clínicamente relevantes no mayores (CHADS2 ≥ 2):
ACO (Antag-VitK o Dabigatrán):
• Si bajo riesgo de sangrado (HAS-BLED score 0-2):
VKA o Dabigatrán 150mg
• Si alto riesgo de sangrado (HAS-BLED score ≥3):
VKA o Dabigatrán 110mg
Si 1 factor clínicamente relevante no mayor:
• VKA o Dabigatrán 110mg o AAS (75-325mg)
Si no factores clínicamente relevantes (ni mayores ni menores):
• Nada o AAS (75-325mg)
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Valvulopatías y Prótesis
INSUFICIENCIA MITRAL:
Anticoagulación con INR 2-3 si:
• FA
• AP de AVC
• Trombo AI
• Primeros 3 meses tras reparación
ESTENOSIS MITRAL:
Anticoagulación con INR 2-3 si:
• FA
• AP de AVC
• Trombo AI
• ETE con ecocontraste espontáneo
• DAI > 50mm
PRÓTESIS VALVULARES:
Comenzar en primer día postQx
Duración:
• De por vida si prótesis mecánica
• De por vida si prótesis biológica con
otra indicación para ACO
• Primeros 3 meses si bioprótesis,
INR 2.5 (AAS 75-100mg)
INR PRÓTESIS MECÁNICAS:
Depende de FR y de trombogenicidad de
las prótesis (entre 2,5 y 4)
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Muchas Gracias