Dra. Vanessa Solís Sánchez

*Serotonina

*Historia

*Molécula de señalización muy antigua

*Presente en eucariotas unicelulares

*700-750 millones de años*Evolución progresiva

*Tipo A : Gran familia de receptores acoplados a proteínas G similares a la Rodopsina

Paramecium

SerotoninaReceptores

Planaria Drosophila melanogaster

*Serotonina: Descubrimiento*Células enterocromafines

(mucosa GI)

ExtractoProvoca contracción del

músculo liso

*Sangre

Provoca vasoconstricciónen el proceso de coagulación

Purifica y cristaliza:

SER SERUMTONIN TONO VASCULAR

ENTERAMINA SEROTONINA 1948

ElucidaEstructura

*Liberación, almacenamiento y metabolismo

SíntesisLa triptofano hidroxilasa utiliza la tetrahidrobioterina para hidroxilar C-5 del triptofano, dando como producto 5-hidroxitriptofano, posteriormente experimenta una descarboxilacion que cataliza la 5-hidroxitriptofano descarboxilasa utilizando piridoxal fosfato, para forma la 5-hidroxitriptamina, serotonina.

Serotonina - Metabolismo

5-HT

Degradación (MAO 5-HIAA)

Serotonina - Acción

LEC

LIC

G

A B

5-HT 1 - 7

OH

N

N

Almacenamiento

• Vesículas pre sinápticas o gránulos secretorios de zonas del SNC.

• Células enterocromafines de todo tubo digestivo.• Plaquetas.

Metabolismo.

• La vía metabólica principal de la 5-HT va estar en función de la monoaminooxidasa (MAO)

• Compuestos psicoticomiméticos endogenos.

Liberación* En SNC liberado por estímulos neuronales.

* En TD liberación mecánica.

Serotonina - Acción

SNC 5-HT1

• Sensación calma

• temperatura • Dolor y

urticaria

SNC 5-HT2

• Ansiedad• temperatura• Anti-bulimia• Disfunción

sexual SNC 5-HT3 • Náusea•

Quimiorreceptores

• Falta apetito

* La serotonina es una hormona neuromoduladora que ejerce diferentes acciones que están mediadas por la diversidad de receptores para la 5-HT en la membrana celular.

* Según las ultimas clasificaciones son 7 familias de receptores para la serotonina.

-Acopladas a proteína G 5-HT1,5-HT2, 5-HT4-5-HT7-Canal iónico (similar colinérgico nicotínico) 5-HT3

AMPc

*Tipos de sub unidades

Receptores 5-HT1: tiene cinco subtipos acoplados de manera negativa con la adenilciclasa.

5-HT1A tambien activa un canal de potasio e inhibe a un canal de calcio se encuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, funciona cmo inhibidor, autorreceptor sobre los cuerpos de las neuronas serotoninérgicas.

5-HT1D funciona cmo autoreceptor e inhibe la liberación de 5-HT, en sustancia negra, ganglios basales, en vaso sanguíneos craneales importante vasoconstricción y puede regular la activación de células que contienen dopamina para la liberación en las terminales axonianas.

Receptores 5-HT2: Cuenta con tres subtipos enlazados con la fosfolipasa C, con diacilglicerol y trifosfato de inositol cmo segundos mensajeros.

5-HT2A: En todo el SNC, en >% en corteza prefontal, claustro y plaquetas.

5-HT2B: Fondo gástrico, la expresión de este receptor esta muy limitada en el SNC.

5-HT2C: Gran distribución en el plexo coroideo, tejido epitelial que es el sitio primario de producción del LCR, se dice que interviene en el comportamiento alimentario y la susceptibilidad a mostrar convulsiones.

*Receptores 5-HT3: Único receptor que funciona en base a canales de iones.

*Desencadena una despolarización rápidamente desensibilizante mediada por la compuerta de cationes.

*Los encontramos sobre terminaciones parasimpáticos en el tubo digestivo e incluyen las vías nerviosas vagales y esplácnicas.

*En SNC, núcleo del haz solitario y área postrema, median la reacción emética.

Receptores 5-HT4: Activan la adenilciclasa aumentando el Camp. Localizados en todo el cuerpo, Sobre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores y posteriores, así cmo en el hipocampo, en el TD se encuentran en plexo mienterico, músculo liso y células secretoras. Se cree que estimula la secreción en TD y facilita el reflejo peristáltico.

Efectos sistémicos y tisulares: • La serotonina es un precursor de la melatonina en la glándula

pineal.• Los receptores en el aparato gastrointestinal y en el centro del

vomito del bulbo, participan en el reflejo del vomito, los receptores 5-HT1P y 5-HT4 funcionan a nivel del sistema nervioso enterico.

• Similar a la histamina la serotonina es un potente estimulante de las terminaciones nerviosas sensoriales del dolor y el prurito, es causante de algunos del os síntomas en picaduras de insectos o agentes irritantes.

• Activador de las terminaciones quimiosensitivas localizadas en el lecho vascular coronario.

• La activación de 5-HT3 en las terminaciones vagales aferentes se relaciona con bradicardia e hipotensión notable.

Efectos en vías respiratorias: • Pequeño efecto directo en el músculo liso bronquial.• Facilita la liberación de acetilcolina desde las

terminaciones nerviosas vagales a nivel bronquial. En pacientes con síndrome carcinoide**, los episodios de broncoconstricción se presentan en respuesta a los productos liberados por el tumor.

• La serotonina también puede causar hiperventilación como respuesta del reflejo quimiorreceptor o estimulación de las fibras sensitivas bronquiales.

Efectos en sistema cardiovascular: • La serotonina causa directamente la contracción del músculo

liso principalmente por 5-HT2, excepto en músculo esquelético y el corazón, donde al contrario dilata vasos sanguíneos.

• También puede causar una bradicardia refleja por activación de 5-HT3

• Respuesta de la presión arterial trifásica.• Vasos pulmonares y renales parecen ser especialmente sensibles

a la acción vasoconstrictora de la serotonina. • Contrae las venas, y la venoconstricción con el aumento en el

llenado capilar causa rubor**SC.• Leves efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos directos

sobre el corazón. Trastornos endocardicos**SC.• Ocasiona agregación plaquetaria al activar los receptores de

superficie 5-HT2

Efectos en aparato gastrointestinal: • Poderoso estimulante del músculo liso

gastrointestinal, aumentado el tono y el peristaltismo por 5-HT2.

• La acción de los 5-HT4 aumenta la liberación de acetilcolina y media un aumento en la motilidad.

• Diarrea grave**SC.

Efectos en sistema nervioso central: • La serotonina cuenta con funciones cerebrales de:

*Sueño

*Función cognitiva

*Percepción sensitiva

*Actividad motora

*Regulación de la temperatura.

*Nocicepción.

*Apetito.

*Comportamiento sexual.

*Secreción de hormonas.

*Receptores serotoninérgicos

*Agonistas de los receptores de 5-HT

*Agonistas selectivos• Triptanos• Cisaprida• Buspirona 5-HT 1 A (ansiolítico no BZ)

• Dexfenfluramina 5-HT (supresor del apetito, tóxico)

*Agonista parcial* Tegaserod

*Agonistas de los receptores de 5-HT y migraña

*La cefalalgia migrañosa afecta al 20% de la población

*M. común (con aura)*M. clásica (sin aura)*Aura clásica*Aura prolongada*Aura de inicio agudo*Migraña sin cefalalgia

*Triptanos

Fármaco Vía de administración

Cp max. (h)

Biodisponibilidad

Vida media

Metabolismo Excreción

Naratriptán Oral 2-3 70% 6h* 30% Hepático CYP450

Orina 70% sin cambio

Vida media mas larga

Rizatriptán -Oral-Dosificador

1-1.51.5-2.5

45% 2h Hepático MAO

Orina

Zolmatriptán OralNasal

1.5-2 40% 2-3h** Hepático MAO

Orina Metabolito activo de misma vida media

Sumatriptán OralNasalSubcutáneo

1-2

.15

14-17%

97%

1-2 h Hepático MAO

Orina

*Mecanismos de acción(dos hipótesis)

*1) Activación de los receptores 5-HT 1B/1D en la terminal nerviosa presináptica NC V inhibir la liberación de péptidos vasodilatadores

*2) Acción vasoconstrictora directa de los agonistas 5-HT previene la vasodilatación y el acortamiento de las terminales nerviosas

*Efectos adversos

• Vía oral:Parestesias Rubor Nausea MareosAstenia Dolor (tórax, cuello, mandíbula)Fatiga Somnolencia

• Vía nasal:Sabor amargo

• Vía subcutánea: 83% de Px.dolorescozor/ardor leve transitorio

*Contraindicaciones

-Enfermedades cardiovasculares (arteriopatía, enfermedad Cerebrovascular o vascular periférica)

-Px con hipertensión no controlada-Px. daño renal/hepático (naratiptán)

*Interacciones terapéuticas

IMAO excepto naratriptán

** se pueden requerir varias dosis** no usar mas de 4 veces en un periodo menor de 30 días

*Cisaprida*Actúa sobre los receptores 5-HT 4*Tx de reflujo gastroesofágico y hipomotilidad *A: VO *M: hepática CYP3A4*Vida media: 6h*E: orina, heces; 10% sin cambio*Efectos adversos: diarrea malestar estomacal dolor de estómago

cefalea

*Contraindicaciones: embarazadas

Px con patología renal hepática, cardiopatía Px con uso de diuréticos

*Interacciones:*Antibióticos (eritromicina)

*Antifúngicos (itraconazol, ketoconazol, miconazol)

*Warfarina*Antiarrítmicos (quinidina, verapamilo, diltiazem, adenosina,

haloperidol)

*ADT*Antipsicóticos

*Tegaserod

*Agonista parcial de 5-HT4 *Tx SII, estreñimiento crónico*A: VO IV*M: gástrica HCl (ácido glucurónido 5-metoxi-indol-3-carboxílico),hepática CYP*Vida media: 12h*E: renal*Efectos adversos:

diarrea flatulencias dolor abdominal

*Contraindicaciones: -hipersensibilidad al fármaco- daño renal/hepático*-embarazo*

*Antiserotoninérgicos

*Antagonistas de los receptores 5-HT

*5-HT1c - Ketanserina*5-HT2 - Fenoxibenzamina - Ciproheptadina - Ketanserina - Ritanserina*5-HT3 - Ondansetron*Sibutramina - Inhibe la re captación de 5-HT, noradrenalina y

dopamina

*Fenoxibenzamina

Bloqueo de receptores de 5HT₂ (aparte de su efecto simpaticolítico como bloqueador de manera irreversible los receptores α1 adrenérgicos)

Absorción: Oral, incompleta. IV Distribución: Todo el organismo. Pasa

barreras. Metabolismo: Hepático. Vida ½. 24 hrs. Eliminación: Renal

*Efectos farmacológicos - VD periférica - ↓: PA, tono uterino - ↑Motilidad intestinal , peristaltismo

*Efectos adversos - Hipotensión postural - Taquicardia - Fatiga, sedación y nauseas.

*Indicaciones - Feocromocitoma - HTA - Relajacion Uterina - Claudicacion intermitente

*Contraindicaciones - Situaciones en que la hipotension es peligrosa.

*Ciproheptadina

Antagoniza receptores 5-HT2 de serotonina (también H₁)

Absorción: VO 30 a 40%. Distribución: Todo el organismo. Metabolismo: hepático. Eliminación: Renal. Indicaciones - Rinitis alérgica y vasomotora - Sd. Carcinoide

*Efectos farmacologicos - Anticolinergicos - Antihistaminicos - Antiserotoninergicos

*Efectos adversos - Sequedad de mucosas - ↑ Temperatura - Somnolencia - ↑ peso

*Contraindicaciones - Hipersensibilidad a antihistamínicos - Hipertrofia prostática - Retención urinaria - Glaucoma

*Interdependencias - Inhibidores de la MAO

*Ketanserina

*Bloqueo de los receptores 5HT1c y 5HT2 *También bloquea H₁ y α₂

*Absorción: VO*Metabolismo: Hepático. V½: 12-24 hrs *IE : 2 meses después efecto sostenido*Eliminacion: Renal

*Indicaciones - Tx de HTA de inicio tardío - Claudicación intermitente - Enf. De Raynaud*Efectos farmacológicos - Inhibe agregación plaquetaria - VD*Efectos adversos - Nausea y vómito - Edema de miembros inferiores

*De venta disponible en Europa

*Actualmente en EUA no ha sido aprobado

*Ritanserina (ritanserin)

• Antagonista selectivo del receptor 5-HT2a

• Indicaciones; Se utiliza en trastornos neurológicos y combinado con antisicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia. Eficaz en el tratamiento de una variedad de síndromes relacionados a la ansiedad y la depresión..

* Se ha informado que altera el tiempo de sangrado y reduce la formación de tromboxanos.

*Ondansetrón

*Antagonista del receptor 5-HT3

*Administración; Oral , IV.

*Metabolismo; hepático CYP1A2, CYP2D6

*Eliminacion: Renal y hepatica

*Indicaciones; prevención y tratamiento de la náusea y vómito inducidos por quimioterapia y en el postoperatorio, prurito vinculado con colestasis.

*Efectos adversos; Estreñimiento, diarrea, cefalea, aturdimiento.

*Contraindicaciones; Embarazo

*Interdependencias; difenilhidantoína, fenobarbital y rifampicina

*Antiserotonérgicos inespecíficos

Antiserotonérgicos inespecíficos

*Antipsicóticos atípicos

(perfil mixto:antagonistas 5-HT2 Y dopaminérgicos)

Tx esquizofrenia

*Antiserotonérgicos inespecíficos

ClozapinaRisperidonaQuetiapinaOlanzapinaZiprasidona

CiproheptadinaMetisergida Pizotifeno

Depresión

Antidepresivos

- Amitriptilina.- Amoxapina.- Doxepina.- Imipramina- notriptilina

- Isocarboxacida.- Fenelzina- tranylcypromina

- Fluoxetina.- Sertralina.- Paroxetina.- Fluvoxamina- Citalopram

Tricíclicos (ADT)

Inhibidores de laRecaptación de la Serotonina IRS

Inhibidores de la Monoaminooxidada IMAO

Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina

Mecanismo de acción no selectivo para un subtipo

Efectos diversos Clínica: Ansiedad,

Obsesivo-Compulsivo, Depresión, Bulimia

Adversos: náusea, sedación, cefalea?, insomnio

ISRS

Inhibidores de la Recaptación de la Serotonina IRS

- Sequedad de boca.- Náuseas.- Diarrea.- Sudoración.- Cefaleas- insomnio

Reacciones Adversas