Aspectos FA del Tratamiento del VIHSem FA. H la Paz. 1/Nov/04ngela Tavera TolmoClara Soto AbanadesPilar Ruiz SecoEnrique Jaureguizar Cervera

1. Introduccin: a.-Situacin Actual del SIDA en el Mundo.b.-Mecanismo de infeccin del virus.2. Frmacos antiretrovirales: Principales familias mecanismo de accin e Interacciones.3. Cuando hay que comenzar el tratamiento.4. Terapias de inicio recomendadas: ventajas e inconvenientes. 5. Criterios de fracaso teraputico y factores que influyen.6. Pautas de rescate recomendadas.8. Adherencia al tratamiento.ndiceAspectos FA del Tratamiento del VIH

1. SITUACIN ACTUAL DEL SIDA EN EL MUNDO

MECANISMO DE INFECCIN DEL VIH

ARNTranscriptasa inversaNcleoM int p17/18M ext p41

p120P24ESTRUCTURA DEL VIH

VIH 3D

FARMACOS ANTIRRETROVIRALESPrincipales familias Mecanismo de accin Interacciones

1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASAANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir (Ziagen)

NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina (Viramune) Efavirenz (Sustiva) Delavirdina (Recriptor)ANALOGOS DE NUCLEOTIDOS Tenofovir (Viread)

Saquinavir (Fortovase, Invirase)Indinavir (Crixivan)Ritonavir (Norvir)Nelfinavir (Viracept)Amprenavir (Agenerase)Lopinavir/r (Kaletra)AtazanavirTipranavir2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASA

T-20= Efuvirtide3.- INHIBIDORES DE LA FUSIN

INTERACCIONES

FarmacodinmicasFarmacocinticas-IP y NN-Insuficiencia renal o heptica-ATB en enfermedades oportunistas

FARMACODINMICAS1.-Antagonismo en la fosforilacin i: AZT+d4T, 3TC+ddC

2.-VHC con INF y Ribavirina: -Monitorizar AN (3TC AZT y d4T)+Ribav. -Toxicidad mitocondrial: Ribav+ddI.

3.-Se recomienda evitar: ddI+d4T -> lipoatrofia perifrica.

FARMACOCINTICAS-Metablicas (CYP-450) substratos, inductores o inhibidores. -Bomba Transp Glicoproteina P.

CYP450

SUBSTRATO

INHIBIDOR

INDUCTOR

MARCADOR

3A4

Cicloporina

Cisaprida

Claritromicina

Dapsona

Digitoxina

Diazepam

Eritromicina

Esteroides

Fluoxetina

Inhibidores

de la proteasa

Nifedipina

Paracetamol

Quinidina

Simvastatina

Warfarina

Amiodarona

Cimetidina

Diltiazem

Efavirenz

Eritromicina

Fluoxetina

Ketoconazol

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Zumo de uva

Carbamazepina

Dexametasona

Efavirenz

Fenitoina

Fenobarbital

Nevirapina

Rifampicina

Rifabutina

Ritonavir

Troglitazona

Troleandomicina

Dapsona

Eritromicina

Ketoconaozol

Lidocaina

FARMACOCINTICAS

CYP450

SUBSTRATO

INHIBIDOR

INDUCTOR

MARCADOR

2C19

Citalopram

Diazepam

Imipramina

Omeprazol

Propanolol

Trancilpromina

Fluconazol

Fluoxetina

Rifampicina

Barbituratos

Mefenitoina

Omeprazol

2D6

Antidepresivos

Neurolpticos

Beta-bloqueantes

Codeina

Etilmorfina

Nicotina

Ajmalina

Fluoxetina

Paroxetina

Quinidina

Ritonavir

Ninguno conocido

Debrisoquina

Dextrometorfano

2E1

Alcoholes

Cafeina

Dapsona

Paracetamol

Teofilina

Dietilditiocarbamato

Dimetilsulfoxido

Disulfiram

Etanol

Isoniazida

Cafeina

Cloroxazona

1.-INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASAANALOGOS DE NUCLEOSIDOS AZT = Zidovudina (Retrovir) ddI = Didanosina (Videx) ddC = Zalcitabina (Hivid) d4T = Estavudina (Zerit) 3TC = Lamivudina (Epivir) Abacavir (Ziagen)Interacciones (Asociacin Contraindicada) d4TddCAZTddCCotrimoxazol (dosis altas)NO ANALOGOS DE NUCLEOSIDOS Nevirapina (Viramune) Efavirenz (Sustiva) Delavirdina (Recriptor)

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Nevirapina Efavirenz Delavirdina

Saquinavir (Fortovase, Invirase)Indinavir (Crixivan)Ritonavir (Norvir)Nelfinavir (Viracept)Amprenavir (Agenerase)Lopinavir/r (Kaletra)AtazanavirTipranavir2.-INHIBIDORES DE LA PROTEASAInteracciones (Asociacin Contraindicada)

Indinavir Ritonavir Saquinavir

RECOMENDACIONES Dosis txicas y por otro subteraputicas.

Monitorizacin de los niveles plasmticos.

Medicaciones y productos naturales que toman.

Cundoy cmo?

Por qu tratar? VentajasDisminuye CVPRestaura el sistema inmune InconvenientesToxicidad frmacos2. Adherencia3. Aparicin resistenciasTransmisin cepas resistentesMenor calidad de vida

Tratamiento en. Infeccin aguda(primoinfeccin)VENTAJAS (*)INCONVENIENTESRECOMENDACIONES TERAPIAS EN EXPERIMENTACIN(IFN- e IET). Infeccin crnica

Paciente con tto previoPaciente SIN tto previo (nave o virgen)Evaluar el riesgo!!!Estudio MACSVentajasInconvenientes

VENTAJASAcortar la sintomatologaDisminuye la diseminacin virus y n de cels infectadasReduce la heterogeneidad poblacin viricaPreservar resp.inmuniolgica gral.y especfica(*)Evitar complicaciones gravesINCONVENIENTESNo erradica la enfermedadRebote CVP al interrumpir tto (tto de por vida)Toxicidad en 1ao como pac.crnicoAdherencia

RECOMENDACIONES INFECCIN AGUDANO evidencias cientficas de uso TAR (2AN+1IP), EXCEPTO:Pacientes con clnica GRAVE o duracin prolongadaDeseo del paciente tras informacin de todos los efectosUso nuevas terapias:TARV + INFIET (Interrupciones estructuradas del tratamiento)

ESTUDIO MACSCD4 35050000Muy baja14.8%39.6%Este estudio sugiere:>or evolucin a SIDA en pac.

GUIAS GESIDAInfeccin crnica asintomticaCD4TTOCVP20000PCR>30000bDNA>55000PCRTto.Considerar situacinindividual teniendoen cuenta evol.deCD4 y CVPCD4 > 350< 1000055000Considerar situacinindividual teniendoen cuenta evol.deCD4 y CVP

Infeccin crnicaSintomtica CD4

RECOMENDACIONES GESIDA Nos basamos en SINTOMAS, CD4 Y CVP

Pac sintomtico: SIEMPRE TARPac asintomtico: 350 DIFERIR TAR 200-350 SIEMPRE TAR

ExceptoCD4+/- 350+CVP

Con qu comenzar?

CONSIDERACIONES GRALES2AN + 1IP tienen mejor uso en CD4100002 IP cada vez ms uso (siendo 1 de ellos Ritonavir)Poca experiencia en combinacin 3 frmacos distintosPoca experiencia en combinacin NN + IP En la combinacin 3AN uno debe ser Abacavir3 grupos de frmacos y 2 dianas teraputicasTener en cuentaANNNIPGrado IS y CVPAdherenciaComplejidad psolgicaRestriccin alimentariaEfect. 2Interacciones farmacolgicasconsideraciones

COMBINACIONES POSIBLES Y NO RECOMENDADASCOMBINACIONESPOSIBLESCOMBINACIONES NO RECOMENDADAS

ANNNIPZidovudina (AZT) + lamivudina(3TC)Tenofovir (TDF) + Lamivudina (3TC)Abacavir + Lamivudina (3TC) Zidovudina(AZT)+ Zalcitrabina(ddC)Estavudina + didanosina

Didanosina (ddI) + lamivudina(3TC)Zidovudina (AZT) + didanosina (ddI)Efavirenz (1)Nevirapina(2)Ritonavir + lopinavir (1)Ritonavir + saquinavir (2)Ritonavir + IndinavirRitonavir + amprenavir Nelfinavir ANNNIPEstavudina + zidovudinaZalzitrabina + estavudinaZalzitrabina + didanosinaZalzitrabina + lamivudinaAbacavir + lamivudina+ tenofovirDidanosina + lamivudina+ tenofovirSaquinavir- CGD

FRACASO TERAPUTICO Y PAUTAS DE RESCATE1.- Criterios de fracaso teraputico.2.- Factores que influyen en el fracaso.3.- Indicaciones de estudios de resistencia.4.- Tratamientos tras el fracaso: A) Tras el primer fracaso. B) Pautas de rescate: tras ms de un fracaso.

CRITERIOS DE FRACASO TERAPUTICO 1. Clinicos: aparicin de:Infeccin oportunistaSndrome consuntivo asociado al VIHNeoplasia relacionada con SIDASindrome de restauracin inmunitaria 2. Inmunolgicos (CD-4): Descenso del 30% sobre la cifra basal en el primer ao 3. Virolgicos (CVP = Carga Viral Plasmtica): inicial < 1 log 10 /ml a las 4-8 sem de inicio o cambio de TAR CVP > 3 veces o > 0.5 log 10 /ml con respecto al valor minimo si no se logr carga indetectablePaciente que tras alcanzar CVP indetectable, vuelve a ser detectable en 2 determinaciones consecutivas.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL FRACASO TERAPUTICO1. Dependientes del paciente:Adherencia (grupos problemticos)2. Dependientes del frmaco:Farmacocintica FarmacodinmicaBombas transportadoras de frmacos3. Dependientes del virus:ResistenciasSantuarios

INDICACIONES DE ESTUDIOS DE RESISTENCIASA) Pacientes sin TAR previoInfeccin aguda por VIH en pacientes que vayan a recibir TARProfilaxis postexposicin ocupacional en el caso fuenteMujeres embarazadas B) Paciente con TAREntre el primer y tercer fracasoA partir del cuarto fracaso

Individualizar en funcin de:Situacin clnicaSituacin inmunolgicaTipo de tratamientoNmero de fracasos previosResultados de los estudios de resistenciaDisponibilidad de nuevos frmacosTRATAMIENTO TRAS FRACASO TERAPUTICO

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (1)1. Paciente con 2 AN:

2 nuevos AN + 1 NN

2 nuevos AN + 1 NN + 1IP2 nuevos AN + 1 IP1 NN + 1 IP/r

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (2)2. Paciente con 3 AN:

2 AN nuevos + 1 IP

2 AN nuevos + 1 NN + 1 IP

2 AN nuevos + 1 NN

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (3)

3. Paciente con 2 AN + 1 NN: 2 AN nuevos + 1 IP ( preferible IP/r) ?

PAUTAS DE TRATAMIENTO TRAS PRIMER FRACASO (4)4. Paciente con 2 AN + 1 IP:

Fracaso relacionado con potencia antiviral, farmacocintica y resistencias:2 AN nuevos+ 1 NN + nuevo IP/r

Fracaso relacionado con problemas de adherencia: 2 nuevos AN+ 1 NN

2 nuevos AN+ 2 IP IP/r

PAUTAS DE RESCATE: TRAS MS DE UN FRACASORecomendaciones:

Al menos 2 frmacos nuevos a los que el virus sea sensibleReciclamiento de frmacos previamente usados sin evidencia de resistenciasEvitar la adicin de un nico frmaco nuevo

ADHERENCIA ALTRATAMIENTO

Definicin de adherenciaImportanciaFactores predictores de la adherenciaMtodos para valorar adherenciaEstrategias para mejorar la adherencia

Definicin: Capacidad del paciente de implicarse correctamente en la eleccin, inicio y control del TAR que permita mantener el cumplimiento riguroso del mismo con el objetivo de conseguir una adecuada supresin de la replicacin viral.

2. Importancia (estudio GEEMA):

La falta de adherencia es la 1 causa de fracaso teraputico.Para que TAR sea efectivo es necesaria una adherencia del 95%.Relacin con mortalidad, desarrolo de resistencias, n ingresos y evolucin a SIDA.En Espaa 20-50% inadecuada adherencia.ADHERENCIA

LA ADHERENCIA AL TRATAMIENTO ES VITALHogg, et al. AIDS 2002;16:1051

QUE GRADO DE ADHERENCIA SE PRECISA? % Prescribed doses taken (MEMS Caps)% Viral Load SuppressionPaterson et al. Ann Intern Med 2000;133:21

3.FACTORES QUE INFLUYEN EN ADHERENCIA:

1. Del individuo

2. De la enfermedad

3. Del rgimen teraputico

4. Equipo asistencial y sistema sanitario

MALA ADHERENCIABUENA ADHERENCIAEnfermedad mentalEducacin inadecuada del pacienteConsumo activo de drogas y/o alcoholEfectos 2arios de frmacosMiedo de aparicin de cambios morfolgicosPauta de tratamiento complejaMala relacin mdico-pacienteFalta de acceso a seguimiento correcto y a medicacinApoyo emocionalCapacidad del paciente para incluir medicacin en su vida diariaComprensin de que la mala adherencia lleva al desarrollo de resistenciasReconocimiento de la importancia de la toma de medicacin

EFECTOS ADVERSOS DE TAR

ANNNIPGrupo-especficosAcidosis lcticaEsteatosis hepticaLipodistrofiaDislipemiaExantemaHipertransaminasemiaDislipemia ( TG, col, HDL)R insulinaLipodistrofOsteopen?Osteonecr?

ANLOGOS DE NUCLESIDOS

ZIDOVUDINAMielodepresin, anemia macroctica, fiebre, miopata mitocondrial.DIDANOSINANeuropata perifrica, pancreatitis, hiperuricemia, PTT. (no mielotxico!!!)ZALCITABINAMielotoxicidad, neuropata perifrica, pancreatitis.ESTAVUDINAMielotoxicidad dbil, neuropata, enzimas hepticas, pancreatitis.LAMIVUDINA= que zalcitabina. El mejor tolerado.

ABACAVIRReacciones hipersensibilidad

NO ANLOGOS DE LOS NUCLESIDOS

DELAVIRDINARash cutneo, anomalas en la funcin heptica.NEVIRAPINA(= que Delavirdina)EFAVIRENZMareos, sueos vvidos, teratogenia.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA

SAQUINAVIRNuseas. (el mejor tolerado pero el menos potente de los IP)RITONAVIRNuseas, dolor abdominal.INDINAVIRNefrolitiasis, hiperbilirrubinemia indirecta.NELFINAVIRDiarrea.AMPRENAVIRDispepsias, hepatotoxicidad.LOPINAVIRDiarrea.

4. MTODOS DE EVALUACIN DE LA ADHERENCIA

DIRECTOS: 1. Concentraciones plasmticas de frmacos.2. Evolucin clnica y datos analticos.

INDIRECTOS: 1. Valoracin del profesional sanitario (sobreestima).2. Sistemas de control electrnico (MEMS o EDEM).3. Recuento de la medicacin.4. Registros de dispensacin.5. Cuestionarios (SMAQ).6. Combinaciones de mtodos.%Adh= U disp-Udev/Upautadas

CUESTIONARIO ADHERENCIA SMAQ

1. Alguna vez Olvida tomar la medicacin? Si No 2. Toma siempre los frmacos a la hora indicada? Si No 3. Alguna vez Deja de tomar los frmacos si se siente mal? Si No 4. Olvid tomar la medicacin durante el fin de semana? Si No 5. En la ltima semana cuntas veces no tom alguna dosis? A: ninguna B: 1 - 2 C: 3 - 5 D: 6 - 10 E: ms de 10 6. Desde la ltima visita Cuntos das completos no tom la medicacin? Das:.

1. NO adherente: 1: SI, 2: NO, 3: SI, 4:SI, 5:C, D o E, 6: >2 das. Dicotmico, cualquier respuesta en el sentido de no adherente se considera no adherente. 2. La pregunta 5 se puede usar como semicuantitativa: A: 95 - 100 % B: 85-94 %C: 65-84 %D: 30-64 %E: < 30 %

5. ESTRATEGIAS PARA MEJORAR ADHERENCIA

1. Estrategias de APOYO Y AYUDA (Equipo Sanitario)

2. Estrategias de INTERVENCIN (Informacin individualizada, TDO)

3. Estrategias en la PAUTA TERAPEUTICA (Simplificacin de TAR)

SIMPLIFICACIN DEL TAR EFICAZ 1. Disminuir el nmero de frmacos.2. el nmero de comprimidos/d.3. el nmero de tomas/d.4. Caractersticas organolpticas.

Con la enfermedad he aprendido cosas que de otra forma no hubiera aprendido en toda mi vida (GOETHE)

BIBLIOGRAFARecomendaciones de GESIDA (Grupo de Estudio Sobre SIDA).

Plan nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en pacientes adultos infectados por VIH 2004.

FIN

(Aplausos)

CONSENSO INTERNACIONAL The time has come for common ground on preventing sexual transmission of HIV The Lncet, 27 Nov 04.

>150 expertos en el tema de 36paises:-Conocidos cientficos. -Directivos de programas de VIH de la OMS.-Directivos de programas de VIH de pases afectados como Etiopa, India, Jamaica y Uganda.-Representantes de distintas ONG que combaten el SIDA.

A: Abstinence (Abstinencia)B: Be Faithfull (Se Fiel)C: Condom (Condn) Disminuye el riesgo NO LO ELIMINA!!!

The LANCET (ABC)www.thelancet.com

PREGUNTAS?

*******For most diseases such as DM, or HTN, 80-90% adherence would be adequate, but not with HIV.

As can be seen in this slide, adherence is truly a matter of life and death: As Adherence to HAART decreases from >75% to less than 75%, one year morality increases from 2% to nearly 10%.*This study by Paterson et al which was reported in the Annals of Internal Medicine, evaluated adherence, as measured by MEMS caps and VL suppression.

They demonstrated a dose response relationship with adherence and chance of VL suppression.

Most HIV providers at this point recommend at least 95% adherence to HAART to achieve adequate VL suppression.