Anticipando el futuro. Acelerando los cambios.

Seminario de Actualización en Investigación Clínica

Madrid, 19 de junio de 2017

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INTRODUCCIÓN AL PROCESO DE DESARROLLO DE UN FÁRMACO

Ponente: Francisco Abad Santos. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital de la

Princesa. Madrid.

El desarrollo de un medicamento es un proceso que tiene como objetivo demostrar

que el nuevo fármaco reúne los requisitos de eficacia, seguridad y calidad exigidos

para su comercialización y uso en el ser humano. El desarrollo engloba aspectos tanto

científicos como reguladores.

Investigación (descubrimiento)

Se refiere a la investigación básica para el avance del conocimiento científico, que

puede o no estar enfocada a objetivos comerciales específicos. Por el contrario, el

desarrollo es el conjunto de actividades técnicas utilizadas en la traducción de los

hallazgos de la fase de descubrimiento en productos o procesos. Incluye el desarrollo

químico, galénico, de producción industrial, toxicología y farmacología animal, y

desarrollo clínico.

Métodos de descubrimiento de nuevos fármacos

a) El método tradicional se ha empleado desde la época de los griegos, y se basa en el

ensayo y error. Si algo funciona, lo sigo utilizando. Parece que es poco científico.

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b) El método empírico se basa en el conocimiento del proceso fisiopatológico de la

enfermedad. En función de las características que conocemos de los fármacos,

pensamos que pueden funcionar en determinadas patologías porque está implicado

cierto mecanismo de acción.

c) El método molecular o racional es el que se emplea en la actualidad. Parte de un

estudio muy profundo de la etiopatogenia de las enfermedades, buscando dianas

farmacológicas sobre las que desarrollamos fármacos que van dirigidos

específicamente. Se emplean las nuevas tecnologías de la biología molecular como la

genómica, la proteómica o la transcriptómica.

Este proceso da lugar a una serie de dianas terapéuticas. Intentaremos conocer para

qué patologías nos sirven todos estos millones de compuestos, haciendo cribados

farmacológicos e intentando seleccionar el candidato más adecuado con el que vamos

a invertir todo el proceso de desarrollo del fármaco. Tenemos miles de moléculas, pero

no podemos hacer el proceso de desarrollo con todas, tenemos que seleccionar las

que nos den más probabilidades de éxito.

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Selección de fármacos a desarrollar

Hay que tener en cuenta la patología a las que van dirigidos. Algunas ya tienen

tratamiento, pero ninguna patología está curada al cien por cien, como el asma, la

hipertensión o la insuficiencia cardiaca. Estas patologías ya tienen tratamientos, pero

hay pacientes que siguen sin estar bien controlados. Podemos buscar otros fármacos

que mejoren la salud de estos pacientes.

Otras patologías no tienen tratamiento o son de muy baja eficacia, como la

enfermedad de alzhéimer o la esclerosis lateral amiotrófica. Incluso puede haber otras

patologías que llamamos huérfanas, porque no tienen ningún tratamiento. Suelen ser

enfermedades raras, en las que por falta de interés comercial a veces no se invierte lo

suficiente, ya que va a ser difícil recuperar las inversiones. Estas patologías raras o

huérfanas necesitan el apoyo de las autoridades sanitarias y la financiación pública

para que se investiguen.

Cuando se va a comenzar el desarrollo se piensa en el potencial comercial: en función

de la demanda, se podrán recuperar las inversiones. En definitiva, para definir qué

fármacos desarrollamos, tenemos que saber cuál es la enfermedad y qué opciones

terapéuticas existen, ya comercializadas o en investigación. Es necesario tener en

cuenta que cuando lleguemos al mercado debemos competir con medicamentos

desarrollados por otras compañías farmacéuticas.

Desarrollo de un medicamento

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Desde que se descubre el fármaco hasta que llega al mercado hay que tener en cuenta

que pasan muchos años. Por ejemplo, la quetiapina (un fármaco antipsicótico) se

descubrió en el año 1984, pero no estuvo disponible en el mercado hasta 1997. A

veces vemos noticias de resultados estupendos con una molécula en ratas y pensamos

que al día siguiente podemos tenerlo en la farmacia para dispensarlo a los pacientes, y

eso no es realidad.

Vamos a tener que hacer un desarrollo preclínico desde que se descubre y después

vamos a esperar que la autoridad reguladora nos dé permiso para comenzar la

investigación en pacientes y hacer el desarrollo clínico. A continuación, tenemos que

esperar que la autoridad reguladora revise

toda esa información y nos dé el permiso

para comercializar el producto.

En todo este proceso hay muchas

moléculas que no llegan, que se pierden

en el camino. Se calcula que tenemos que

descubrir unas 10.000 moléculas para

conseguir que una llegue al mercado.

Cada vez el embudo es más estrecho, y

menos moléculas pasan a la siguiente

etapa del desarrollo. Sólo unas pocas

acaban siendo útiles para el paciente y se

comercializan.

Desarrollo preclínico

En esta fase posterior al descubrimiento se incluyen todos los estudios necesarios para

comenzar el desarrollo clínico en humanos. Proporciona datos de seguridad y eficacia

en animales. También hay que hacer un desarrollo galénico de las formulaciones que

se quieren utilizar en humanos. Este proceso se extiende durante 1-5años, con un

promedio de 2,6 años.

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El objetivo es cumplir las exigencias de las autoridades reguladoras, que nos piden una

serie de condiciones mínimas para permitir la investigación en humanos. Estas

exigencias vienen recogidas en una serie de guías y se traducen en la presentación de

un dossier del nuevo medicamento en investigación, junto con un plan de desarrollo

clínico en base a lo que esperamos de esa molécula en esa patología.

Estudios a realizar antes de probar en humanos

Hay que hacer estudios de farmacología, sobre todo buscando la seguridad, en varios

modelos de animales, normalmente roedores y no roedores (ratas y perros). En esta

fase se ve el efecto sobre los diferentes órganos (sistema nervioso central, sistema

cardiovascular, aparato respiratorio).

También se realizan estudios sobre farmacocinética en perros y ratas para ver cómo

el fármaco se absorbe, se distribuye y se elimina.

Además, los estudios de toxicología se hacen primero en dosis única en varias

especies, y luego en dosis múltiples. Los estudios de toxicología que se exigen van a

ser más duraderos cuando se trata de fármacos dirigidos a una mayor duración de

exposición en humanos posteriormente.

Asimismo, se realizan estudios de genotoxicidad para saber si el fármaco puede

tener el riesgo de producir cáncer.

Finalmente, se hacen estudios de toxicidad reproductiva por si hay riesgo de

teratogenia en mujeres embarazadas.

Fase preclínica

Es importante que esta fase de desarrollo preclínico se realice correctamente. Todos

recordamos el caso de la talidomida, un medicamento que en las décadas de los 50-60

se utilizaba para el tratamiento de mujeres con náuseas y vómitos en el embarazo.

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Durante la fase de comercialización de este medicamento no se hicieron estudios a

animales en edad reproductiva. Si se hubieran hecho, se podría haber detectado que

produce focomelia y se podrían haber evitado muchos daños, porque ese producto

nunca se hubiera aprobado para el tratamiento de mujeres embarazadas. Para otras

patologías sí se sigue utilizando actualmente.

Es importante que se cumplan todos los requisitos del desarrollo preclínico para evitar

riesgos en humanos. Todos esos requerimientos se van a traducir en un dossier

completo, el Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD), que es revisado por la

Agencia Europea del Medicamento (EMA) o la Agencia Americana del Medicamento

(FDA) para autorizar el comienzo de la investigación en seres humanos.

Esquema del desarrollo de fármacos

Antes de la primera fase de desarrollo preclínico, que algunos llaman fase 0, se suele

solicitar la patente. Posteriormente se presenta un dossier a las autoridades

reguladoras con el plan de desarrollo clínico y todos los conocimientos previos. Esta

parte va acompañada por una serie de ensayos clínicos cuyo protocolo tiene que ser

aprobado también por los comités de ética de investigación.

Fases del desarrollo clínico:

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Las fases II y III pueden diferenciarse en dos partes: la a (precoz) y la b (tardía).

Después de terminadas estas tres fases se presenta un dossier solicitando la

autorización del medicamento a las autoridades reguladoras. Si nos lo autorizan, se

comercializa y podemos seguir haciendo ensayos clínicos en fase IV después de la

comercialización.

Los estudios en fase I (farmacología humana)

Son estudios cuyo objetivo principal es evaluar la seguridad y tolerabilidad del

producto. En estos momentos tenemos muchos datos de eficacia y seguridad en varias

especies animales, como en monos, perros, ratas, pero esa información no es

directamente extrapolable al ser humano. Tenemos que hacer unos primeros estudios

con dosis muy bajas, ascendiendo lentamente, para conocer qué dosis toleran las

personas.

Además de comprobar la seguridad, también se evalúa la farmacocinética, la

farmacodinamia y el riesgo de interacciones con otros medicamentos. La idea es

definir el comportamiento de este fármaco en humanos para posteriormente hacer

estudios de eficacia en la fase II. En algunos casos se puede observar algún dato de

eficacia en la fase I, pero el principal objetivo es comprobar la seguridad.

Respecto a la población estudiada, normalmente los estudios en fase I se hacen en

voluntarios sanos, porque es en quienes se puede evaluar bien el medicamento sin la

interferencia de patologías concomitantes o de otros medicamentos.

La excepción se produce en aquellos casos en los que el producto puede ser muy

tóxico, como los fármacos para el cáncer, por lo que éticamente no se permite

investigar en humanos sanos, y se hace directamente en pacientes. En estos casos

puede que haya alguna estimación inicial de la eficacia. El número de sujetos va a ser

muy pequeño, pocas decenas, como máximo 100 personas.

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En cuanto al diseño de los estudios, suelen ser unicéntricos, en una única unidad de

fase I, y puede durar entre 6 y 12 meses. Los primeros estudios suelen ser en dosis

única, que se va escalonando hasta llegar a la dosis máxima tolerada. Posteriormente,

se recurre a la dosis múltiple con mayor o menor duración de acuerdo a la patología

que vayamos a tratar. Los principales parámetros de evaluación son las reacciones

adversas, pero también parámetros cinéticos o dinámicos, es decir, lo que el fármaco

le hace al cuerpo.

Estudios en fase II (estudios terapéuticos exploratorios)

Los objetivos se basan en la determinación preliminar de eficacia en la indicación

propuesta. También debe determinarse la dosis y el régimen de tratamiento más

adecuado para la fase III y se realiza una evaluación preliminar de seguridad en

pacientes.

En cuanto a la población, son pacientes con criterios de selección estrictos (muestra

homogénea), y con un grado de severidad de la enfermedad bien definida para que

todos los pacientes estén en las mismas condiciones. El número total de pacientes

suele estar entre los 100 y los 300. Respecto al diseño, suelen ser estudios inicialmente

de búsqueda de dosis, con varios niveles para saber cuál produce mayor eficacia. En la

fase IIa pueden ser no controlados, pero posteriormente (fase IIIb) ya son controlados

con placebo, muchas veces enmascarado. La duración de esta fase suele estar entre los

seis meses y los dos años.

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Estudios en fase III (estudios terapéuticos de confirmación)

Los objetivos son demostrar o confirmar la eficacia en la indicación propuesta, así

como la determinación final de la dosis y el régimen de tratamientos más adecuado.

También se establece el perfil de seguridad del fármaco, aunque de una forma

relativamente limitada porque el número de pacientes no es muy alto.

Además, esta fase nos da una información suficiente para que la autoridad reguladora

pueda decidir si la relación beneficio-riesgo es favorable y se puede comercializar el

producto. Además, estos estudios sirven para comparar el nuevo fármaco con

otras alternativas terapéuticas que ya existen en el

mercado. No es obligatorio compararse con todos

los medicamentos disponibles en el mercado en

esta fase antes de la comercialización.

Respecto a la población estudiada, se trata de pacientes

con criterios de selección representativos de la población

que padece la enfermedad (muestra heterogénea).

También son pacientes con diferentes grados de

severidad de la enfermedad y enfermedades

concomitantes. Además, puede haber poblaciones

especiales, como ancianos, niños, etc. El número

total de pacientes suele estar entre los 1.000 y 3.000.

En cuanto al diseño, se trata de estudios multicéntricos, controlados habitualmente

con placebo, si éticamente es aceptable, o bien con el tratamiento habitual. La

duración puede ser de 1 a 4 años. A veces también se hacen estudios de dosis-

respuesta paralelos para saber cuál es la dosis más eficaz. También se evalúa la

seguridad, y las variables utilizadas en estos casos son parámetros clínicos relevantes,

como la curación, la supervivencia o la calidad de vida.

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Eficacia del fármaco en la enfermedad de

interés:

Estudios frente a placebo

Clara relación dosis respuesta

SeguridadRiesgos aceptables para el beneficio

terapéutico esperado

Perfil global de reacciones adversas

más frecuentes y gravedad

Si se completa con éxito la fase III MAA

Marketing AuthorizationApplication

EMA evaluará y aprobará o no el nuevo fármaco

Aspectos a demostrar para la autorización de un nuevo fármaco

Tenemos que demostrar que el fármaco es eficaz en la enfermedad de interés, y la

mejor forma es con estudios frente al placebo, si bien a veces no es éticamente

aceptable porque supondría dejar a los pacientes sin tratamiento. Otra forma es que

haya una clara relación dosis respuesta, es decir, si a mayor dosis se observa mayor

eficacia.

También tenemos que demostrar la seguridad. Como sólo hemos tenido entre 3.000 y

5.000 pacientes expuestos, nos va a permitir detectar el perfil de reacciones adversas,

pero no las que son poco frecuentes. Vamos a evaluar si el beneficio terapéutico es

superior al riesgo, si bien no de una forma totalmente correcta. Se determina el perfil

global de reacciones adversas más frecuentes y la gravedad.

Si se completa con éxito la fase III, presentaremos una solicitud de autorización, la

Marketing Authorization Application (MAA). La agencia evaluadora (FDA) lo revisará

nos dará la aprobación del medicamento en un proceso que suele durar un año, o dos

como mucho.

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Comercialización de un nuevo fármaco

Normalmente, cuando se descubre un medicamento se suele proteger con patente

para favorecer la investigación y el desarrollo de fármacos. Suelen tener un periodo de

exclusividad por patente de unos 20 años, pero gran parte de este tiempo se emplea

en el desarrollo preclínico y clínico. Por ejemplo, la atorvastatina, que se patentó en

1987 y se comercializó en 1997. Suelen quedar unos diez años de venta exclusiva para

que el laboratorio farmacéutico recupere las inversiones realizadas en este

medicamento y de los otros que se fueron quedando por el mercado a la vez que

desarrollaba este fármaco.

Desarrollo de nuevos fármacos e intervención de las agencias reguladoras

El desarrollo de nuevos fármacos está muy regulado por las autoridades

correspondientes, tanto la EMA en Europa como la FDA en EEUU. Las autoridades

reguladoras tienen un papel destacado durante la etapa de revisión de toda la

documentación, antes de permitir el inicio de los ensayos clínicos. Además, son

importantes en el momento de decidir si el fármaco se autoriza para su

comercialización o no. Y sigue teniendo un papel relevante después de la

comercialización, porque sigue evaluando y revisando de forma periódica la relación

beneficio-riesgo.

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Estudios en fase IV (estudios de uso terapéutico)

Los objetivos son completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la

población general (efectividad) y en poblaciones especiales, como ancianos, niños o

embarazadas. En esta fase también se deben identificar las reacciones adversas de

baja frecuencia, así como determinar la eficiencia del tratamiento.

En cuanto a la población estudiada, destacan amplios grupos de pacientes de práctica

clínica. Varios miles e incluso millones de pacientes serían candidatos a entrar en esta

fase IV.

Y el diseño del ensayo en esta fase puede estar basado en estudios comparativos de

eficiencia y efectividad; estudios de seguridad a largo plazo, que muchas veces son

observacionales; estudios de utilización de medicamentos, farmacoeconómicos, etc., y

estudios de morbimortalidad a muy largo plazo.

Control de las agencias reguladoras tras la comercialización

Las autoridades reguladoras siguen teniendo una función destacada en esta fase, y se

encargan de pedir a la compañía farmacéutica la realización de informes periódicos

sobre seguridad y eficacia. Los laboratorios están obligados a comunicar las reacciones

adversas graves o inesperadas. Deben hacer controles sobre la fabricación,

encaminados sobre todo a garantizar la calidad del producto.

Las agencias también se encargan de la regulación de actividades promocionales y la

regulación de los estudios de farmacovigilancia. Son las responsables de la autorización

de cambios farmacéuticos, y de la aprobación de nuevas condiciones de uso. También

realizan la revisión periódica completa de la autorización, y, en algunos casos, se

encargan de la solicitud de estudios farmacoeconómicos para realizar un reembolso.

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Fármacos retirados del mercado post-autorización

Esta revisión que hace la autoridad reguladora de los diferentes fármacos a veces

conduce a la retirada de medicamentos del mercado, porque la relación beneficio-

riesgo deja de ser favorable. Hay una amplia lista de fármacos retirados, algunos

después de muchos años comercializados y otros después de poco tiempo.

¿Cuánto cuesta desarrollar un medicamento?

En las últimas décadas ha aumentado de forma importante el coste del desarrollo de

un medicamento. Según datos de 2013, esta cifra podría ser de 2.342 millones de

euros. Más de la mitad se destina al desarrollo clínico, y el resto se divide entre el

desarrollo preclínico y los estudios postcomercialización.

Los medicamentos cada vez son más caros, por una parte, porque se trata de fármacos

más complejos, como los productos biológicos que tienen un desarrollo y una síntesis

más complicada. Además, estos medicamentos van dirigidos a enfermedades más

difíciles de abordar, aquellas que no tienen tratamiento, como la enfermedad de

Alzheimer, la artritis o la diabetes. También hay que sumar que la evaluación cada vez

es más rigurosa y las autoridades reguladoras son más exigentes.

¿Por qué se gasta más?

• Fármacos más complejos.• Dirigidos a enfermedades como

Alzheimer, artritis, diabetes…• Evaluación más rigurosa

Inversión en I+D Industria Farmacéutica

¿En qué se invierte el dinero?

Coste total (año 2013): 2.342 millones de euros

¿Por qué se gasta más?

Dirigidos a enfermedades

como Alzheimer, artritis,

dia etes…

Evaluación más

rigurosaFármacos más

complejos

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¿Cuánto se tarda en desarrollar un medicamento?

La media para que un producto llegue al mercado es de 12-13 años, según las

diferentes fases del desarrollo clínico, si bien la fase III es la que más tiempo lleva. La

disminución de los tiempos que se ha producido entre los años 1990 (14,2 años) y

2010 (10,6 años) se debe sobre todo a un acortamiento del periodo de desarrollo

preclínico, porque ha habido nuevas tecnologías que han permitido avanzar más

rápido. También se ha producido una reducción del periodo de revisión por parte de

las autoridades reguladoras. Por el contrario, el periodo de desarrollo clínico no se ha

podido reducir, y es difícil que se consiga porque cada vez se piden más y más

estudios, más ensayos clínicos para que el producto sea comercializado. Se podría

lograr si se incluyeran más países y más investigadores que participen en los ensayos

clínicos.

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¿Cuáles son las probabilidades de éxito?

Según datos de 2014, de 7.262 moléculas que estaban en desarrollo, sólo 44 se

convirtieron en nuevas medicinas. La tasa de éxito de los procesos de I+D es de un 0,6

por ciento. La tasa de éxito cuando llegamos al desarrollo clínico (de la fase I a la II) es

de alrededor de un 50 por ciento; de la II a la III, de un 35 por ciento; de la III a la

solicitud de autorización es de un 60 por ciento. Y cuando ya hemos cumplido todos los

requisitos que nos exigen, la tasa de éxito es cercana al 90 por ciento.

Si sumamos todo este desarrollo clínico, vemos que la probabilidad de aprobación de

un producto que empieza su investigación en fase I es de alrededor de un 11 por

ciento, es decir, relativamente bajo.

59,52%

35,52%

61,95%

90,35%

11,83%

Phase I-II Phase II-III Phase III -NDA /BLA Sub

NDA/BLA Sub -NDA/BLA App

Phase I - NDA/BLAApp

Clinical Phase Transition Probabilities and OverallClinical Approval Sucess Rate

Tasa de éxito de todos los procesos de I+D: 0,6%

Probabilidad de aprobación si la molécula llega a fase clínica: 11,83%

7.262 moléculas en desarrollo

44 nuevas medicinas

Tran

siti

on

Pro

bab

ility

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Conclusiones

En definitiva, el desarrollo de un medicamento es un proceso largo, cada vez más, con

12 años de media. También es un proceso caro, cada vez más, con un coste de media

de 2.342 millones de euros. Además, es arriesgado, porque existe una probabilidad de

éxito de un 11,83 por ciento para que las moléculas en fase clínica lleguen al mercado,

pudiendo ser retiradas en etapa post márketing. Este porcentaje podría mejorar si las

nuevas tecnologías nos permiten ser más precisos en la predicción de las respuestas.

El aumento de la tasa de fracasos se debe, por una parte, a los reguladores, que cada

vez son más estrictos por fallos de seguridad en medicamentos comercializados

(toxicidad cardiovascular por rofecoxib). Además, la industria farmacéutica está

centrada en áreas de investigación más complicadas y es más difícil tener moléculas

para desarrollar.

Todos estos ensayos clínicos se tienen que realizar cumpliendo unas normas muy

rigurosas, en unidades de ensayos clínicos que estén acreditadas, después de haber

sido aprobados por el comité de ética de investigación y por la autoridad reguladora, y

en unidades que cumplan normas de buena práctica clínica. De esta forma se velará

por los derechos y la seguridad de los pacientes, y también se asegura la calidad de los

datos obtenidos para que puedan ser utilizados en la solicitud de registro de un nuevo

medicamento.

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PREGUNTAS

¿Cómo se puede seguir reduciendo los tiempos en el desarrollo de un nuevo

medicamento?

Las nuevas tecnologías están ayudando, y ya hay ejemplos de moléculas que están en

el mercado, dirigidas a dianas terapéuticas muy concretas de pacientes determinados.

Las nuevas tecnologías nos están permitiendo ser más selectivos y más específicos a la

hora demostrar que el fármaco es eficaz y seguro. No todas las patologías tienen

marcadores tan útiles como para permitir este desarrollo rápido de medicamentos.

Por otro lado, la principal limitación es que el medicamento ya no va dirigido a toda la

población, sino a un porcentaje para el que es eficaz. Puede ocurrir que en poblaciones

con marcadores muy poco frecuentes haya dificultad para que alguien desarrolle

medicamentos dirigidos a ellos. Todo tiene sus ventajas y sus inconvenientes.

También las nuevas tecnologías están permitiendo recortar mucho la fase de

desarrollo preclínico. Existen modelos incluso solo a nivel informático que nos

permiten predecir cómo se va a comportar el producto. Todo ello está reduciendo

mucho el tiempo, y, sobre todo, el número de animales necesarios en investigación

preclínica. En la parte clínica es más complicado que existen modelos como estos que

nos permitan ahorrar en número de pacientes, pero no descarto que pueda ocurrir en

el futuro.

¿Los nuevos modelos como el real world data, el real world evidence y el big

data podrían acortar los plazos en el desarrollo de un fármaco?

En cuanto al big data, creo que donde más va a influir va a ser en los estudios en fase

IV, porque normalmente suele ser acumulación de datos de uso clínico en condiciones

de práctica habitual, que existen en miles de bases de datos. Esto va a permitir

posicionar mejor algunos productos en el mercado, y comparar unos con otros y a

conseguir más datos de eficacia y seguridad en el mundo real. Por otro lado, veo difícil

que el big data nos permita acortar los periodos de desarrollo clínico, porque esos

datos se producen en pocos pacientes bien controlados, y ya tenemos toda su

información, por lo que no nos va a aportar mucho más en ese tipo de desarrollo.

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DISEÑO Y OBJETIVOS DE UN ENSAYO CLÍNICO

Ponente: Araceli Parra, responsable de Calidad y Formación de Ensayos Clínicos de Roche

Farma.

La razón de ser de un ensayo clínico son los pacientes que están detrás, nunca se nos olvidan

a la hora de desarrollar los fármacos. Muchas veces la única solución que tienen estos para

curar su enfermedad o bien para mejorar su calidad de vida es la entrada en un ensayo

clínico.

El mundo de los ensayos clínicos es complejo, y en él intervienen diferentes participantes,

distintos stakeholders. Se caracteriza porque hay mucha burocracia, son necesarias muchas

inversiones económicas y también de recursos.

Ensayo clínico: concepto

El ensayo clínico podría definirse como la evaluación experimental de una sustancia o

medicamento, en seres humanos, con alguno de estos tres objetivos:

1. Buscar datos de farmacocinética o de farmacodinamia.

2. Conocer cuál es el valor terapéutico profiláctico de ese fármaco.

3. Tener más datos de su seguridad, un perfil mucho más completo.

Fases del ensayo clínico

Las fases del ensayo clínico comprenden todas las etapas desde que se descubre la entidad

molecular que se va a investigar, hasta los estudios de fase IV que se realizan una vez que

tenemos el fármaco en el mercado.

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Diseño de ensayos clínicos

El diseño de los ensayos clínicos se puede clasificar según el enmascaramiento de los

mismos. Es abierto cuando todas las partes conocen el tratamiento que está recibiendo el

paciente, tanto el propio paciente como el médico investigador del hospital. El ensayo es

simple ciego cuando el paciente no conoce exactamente el fármaco que está tomando. Se

denomina doble ciego cuando ni el investigador que lleva al paciente ni el paciente conocen

el tratamiento. Finalmente, es triple ciego cuando se iega ta ié a las personas que

analizan los datos, para evitar sesgos.

En cuanto al control, existen ensayos clínicos no controlados, es decir, que carecen de grupo

control. Otros sí tienen un grupo control con el que se está comparando la rama de

tratamiento. Este control puede ser una sustancia activa, o bien puede ser un placebo. Este

placebo ha de ser siempre éticamente considerado; es decir, en enfermedades hay que

tener en cuenta qué placebo se les da a los pacientes. Por ejemplo, los pacientes oncológicos

deben recibir otro tratamiento quimioterapéutico, no se les puede dejar sin nada.

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Respecto a los brazos de tratamiento de los ensayos, podemos tener brazos paralelos a lo

largo de todo el ensayo clínico, desde que se inicia hasta que se termina. Los pacientes de la

rama a van a tener un tratamiento, y los de la rama b otro tratamiento diferente, y así lo van

a mantener hasta el cierre del ensayo clínico. Por tanto, a partir de ese momento se hará el

análisis de esos datos, de cada rama de tratamiento.

Brazos cruzados, cuando interesa que los pacientes de la rama inicien el tratamiento con un

fármaco, y después continúen con el fármaco b, que es el que ha tomado este grupo

paralelo. En este caso de diseños cruzados, es obligatorio implementar un periodo que

llamamos de lavado para que se metabolice y se eliminen todos los posibles restos del

tratamiento que los pacientes han tenido durante la primera fase.

Los diseños factoriales son aquellos en los que se utilizan varias ramas y se pueden

combinar diferentes tratamientos.

En cuanto al diseño de los ensayos secuenciales, el número de sujetos que van a participar

en ese ensayo no está determinado previamente. El análisis de observaciones se va haciendo

a medida que se dispone de ellas, y se incluye pacientes en función de los resultados que se

tengan.

Los diseños de ensayos confirmatorios son aquellos que parten de una premisa, y a partir de

ahí se va a hacer el diseño de ese ensayo para ratificar esa premisa.

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Por último, la aleatorización es el proceso por el cual los pacientes van a ser randomizados o

aleatorizados dentro de las diferentes ramas de tratamiento. Hoy en día no se utilizan los

dados para la aleatorización, sino que se realiza mediante sistemas electrónicos permiten y

facilitan que los pacientes puedan ir a distintas ramas del tratamiento en ensayos clínicos.

Otro aspecto relacionado con el diseño es que sea un ensayo clínico unicéntrico o

multicéntrico. En un ensayo unicéntrico va a participar un solo médico o investigador de un

centro, mientras que en el caso de los multicéntricos, participan más de un investigador en

diferentes hospitales.

Legislación

El tema de los ensayos está bastante legislado y tiene que seguir unas normas muy estrictas,

puesto que estamos tratando la vida de los pacientes. Existe mucha legislación a todos los

niveles, como las normas de práctica clínica (que se implementaron en 1996), la Declaración

de Helsinki, la Directiva europea y el reglamento europeo de 2014, que se actualizará en el

año 2018. Además, a nivel nacional, disponemos del Real Decreto de ensayos clínicos que es

el documento de oro. España es un país pionero en la implementación de este Real Decreto,

y se está adaptando a lo que el nuevo reglamento europeo pide, es decir: que haya una

valoración centralizada, que los documentos puedan valorarse en inglés y que exista

solamente la aprobación de un comité ético de investigación médica (CEIm), en lugar de

todos los que participan en cada hospital, etc.

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Se dispone de datos de la implementación de este nuevo RD, actualmente los plazos de

aprobación de los contratos tienen una media de 74 días, mientras que antes superaba los

100 (130-140 días de media). Por tanto, se está viendo un impacto positivo del nuevo RD.

Además, existen la Ley de Protección de Datos y otras normativas encaminadas, sobre todo,

al tratamiento de muestras que, cada día más, se van ligando dentro del diseño de los

ensayos clínicos.

Declaración de Helsinki 2013

La Declaración de Helsinki de 2013 habla de transparencia, de publicar toda la información

de los ensayos clínicos y de la necesidad de poner los datos a disposición de la población.

Helsinki establece que, fundamentalmente se parta de una experimentación animal.

Después debe haber un protocolo que presente las pruebas de ese ensayo clínico. También

debe existir obligatoriamente un consentimiento informado, que se proporcionará al

paciente. Todos estos documentos deben ser aprobados por un comité ético.

Otro requisito es la protección de los datos de los pacientes. La investigación estará a cargo

de personal cualificado y se deben publicar resultados accesibles en literatura científica.

Desde hace años ya se está abogando por que las bases de datos de los ensayos clínicos sean

transparentes y se respeten las normativas vigentes.

Buena práctica clínica (GCP-ICH)

Las normas de buena práctica clínica también son la referencia en el mundo de los ensayos

clínicos. Su objetivo es armonizar, es decir, unificar procedimientos entre Europa, EEUU y

Japón, y facilitar la aceptación de los datos clínicos por parte de las autoridades sanitarias de

todo el mundo. La finalidad es que se acepten los datos de los ensayos clínicos de una

manera global.

Son las normas que dan el estándar ético y científico a seguir en el momento de llevar a cabo

ese ensayo clínico, recoger los datos y velar siempre por la seguridad de los pacientes.

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Las GPC son las normas a seguir para tener el estándar de calidad ético y científico en el

diseño, realización, recogida de datos e informes en los ensayos clínicos. Además, asegura

que los derechos y seguridad de los pacientes estén protegidos y que los datos sean fiables.

Además, define las responsabilidades y funciones de toda persona implicada en la ejecución

de ensayos clínicos.

Cada vez más y como requisito indispensable, el médico que vaya

a participar en un ensayo clínico ha de tener la formación en

estas normas de buena práctica, así como un certificado que ya

emite una asociación. Por supuesto, este certificado y esta

formación se van renovando con los años, y son un requisito

primordial.

Roles profesionales

Hay distintos roles profesionales que participan en el desarrollo y puesta en marcha del

ensayo: las autoridades sanitarias, la AEMPS y las CCAA, los comités éticos, los promotores y

los pacientes.

1. Autoridades competentes

La agencia sanitaria se va a encargar de solicitar el número EudraCT, un código específico

que va a tener cada ensayo clínico. Ese número se va a manejar para ese ensayo a lo largo de

todo el desarrollo del mismo. La agencia se encarga también de aprobar el ensayo clínico, y

van a participar los comités éticos de investigación con medicamentos.

Comités Éticos de Investigación (CEIm): con el nuevo Real Decreto los comités éticos de

investigación (CEIm) se han tenido que profesionalizar un poco más, se les ha pedido cierto

nivel de especialización y es necesario que estén acreditados para participar en la valoración

de los ensayos clínicos.

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Dichos comités deben tener unos procedimientos internos, y será una de las pruebas que les

pidan para acreditarles. En la página web de la Agencia Española, de acceso público,

podemos ver cuáles son todos estos comités certificados.

2. Promotor (RD 1090/2015)

Los promotores no solo son las compañías farmacéuticas, también puede ser un médico de

un centro hospitalario que tenga una idea para desarrollar un ensayo clínico. Puede ser un

individuo, una empresa, una institución u organización responsable del inicio, gestión y

organización de la financiación de un ensayo clínico.

Sus principales responsabilidades se basan en la provisión de toda la logística para hacer el

ensayo (solicitud del número EudraCT, protocolo, CI...), así como del seguro. También tiene

que aportar la medicación del estudio y debe encargarse de la protección y seguridad de los

pacientes. Asimismo, tiene que publicar los resultados del ensayo, y debe tener controles de

garantía de calidad. El promotor puede delegar la tarea, pero nunca la responsabilidad.

3. Investigador (RD 1090/2015)

El investigador es el encargado de llevar a cabo el ensayo clínico, es decir, es el médico que

está en el hospital, y que muchas veces trabaja con un equipo formado por varios

profesionales, en este caso se les denomina investigador principal y coinvestigadores.

Además, en el desarrollo del ensayo también participan otros roles como Enfermería y

demás servicios asociados. Algunas de sus responsabilidades son la revisión de los CI,

asegurar el cumplimiento del protocolo, escribir informes de monitorización, etc.

4. Monitor

El monitor es el profesional capacitado con la formación necesaria y competencia clínica

para hacer el seguimiento directo del ensayo clínico. Lo elige el promotor, y es el vínculo

entre éste y el médico del hospital.

26

Se trata de una figura muy importante, con tareas de alta responsabilidad, como revisar los

CI y toda la documentación del ensayo cuando va al centro, verificar CRDs frente a

documentos fuente, asegurar el cumplimiento del protocolo, BPC y legislación. También

tiene que supervisar el reclutamiento y solucionar/escalar problemas. Es el responsable de

escribir los informes de monitorización y de mantener informado y formado al equipo

investigador.

5. Pacientes

El rol más importante es el de los pacientes.

Tanto, que el reglamento actual (Pacientes y RD

1090/2015 y Reglamento 536/2014) dice que

debemos involucrarles a la hora de evaluar los

ensayos clínicos. El Reglamento Europeo deja a

cada Estado miembro la facultad de formular

dictámenes teniendo en cuenta el punto de

vista de personas legas. En el RD 1090/2015 se

identifica la representación de los intereses de

los pacientes como miembros del CEIm.

Documentos

Los más importantes son: el protocolo, el consentimiento informado, el cuaderno de

recogida de datos (CRD/eCRD) y la información de seguridad del producto.

Si el fármaco está comercializado, se debe adjuntar la ficha técnica, y si no lo está, el manual

del investigador.

Protocolo

El protocolo es el documento que describe los procedimientos, los objetivos del ensayo, el

análisis que se va a hacer, cómo se va a manejar el fármaco, etc.

27

IB (Manual del Investigador)

El manual del investigador es un documento que se actualiza de forma anual. Recopila datos

clínicos y no clínicos sobre el medicamento en investigación. La información que contiene

debe ser sencilla, concisa y que no induzca a la prescripción, es decir material no

promocional.

Consentimiento informado

El documento estrella es el consentimiento informado, que se entregará a los pacientes para

que aprueben su participación libre y voluntaria en el ensayo. Éstos deben firmarlo antes de

comenzar cualquier procedimiento específico del ensayo. El paciente debe tener el tiempo

suficiente de leer y entender ese documento y hacer las preguntas necesarias al

investigador. En el caso de menores o personas incapaces, se necesita el consentimiento de

su representante legal.

El consentimiento informado es el documento principal que siempre revisan los revisores o

auditores de todas las compañías. Debe estar aprobado por el comité ético de investigación

médica. Es necesario que refleje la versión correcta de consentimiento que están

aprobando, y si no está aprobado por el comité, no tiene valor.

El médico investigador también debe firmar el documento después de que lo haga el

paciente. Es muy importante que todo este proceso se documente en la historia clínica.

El CI debe estar escrito de manera comprensible, es frecuente que se den alegaciones de los

comités de investigación con medicamentos porque los consentimientos son muy largos y

complejos. Cada vez se van añadiendo más muestras genéticas, biomarcadores etc., y todas

estas pruebas requieren de un CI específico.

28

Randomización de pacientes

En la randomización de los pacientes se utilizan sistemas telefónicos o bien páginas web que

facilitan este proceso, como es el caso del IVRS (Interactive Voice Response System). Los

centros investigadores van a tener una clave de acceso al sistema desde los hospitales

(farmacias/servicio implicado en el ensayo). Además, cada usuario recibirá un sobre con su

access code e instrucciones para activar la cuenta. Otra ventaja de estos sistemas es que

permiten controlar el stock de la medicación.

Reclutamiento de pacientes

En cuanto al reclutamiento de los pacientes que se van a meter en los ensayos clínicos, la

mayoría de las veces los centros consideran una gran población, que son los pacientes

disponibles. A la hora de valorar los criterios de inclusión y exclusión del ensayo, se reducen

los posibles candidatos a incluir en el ensayo.

Puesta en marcha de los ensayos clínicos

La logística de un ensayo clínico es muy importante, y se deben seleccionar los centros

adecuados, así como tener en cuenta la experiencia de los médicos indicados. Es necesario

asignar el personal apropiado (monitor, data, colaboradores, enfermería...), que debe tener

la formación específica y acreditada para realizar el estudio. También se debe enviar la

medicación del ensayo.

29

Asimismo, es necesario obtener la documentación del ensayo (CRFs, archivos del estudio,

otros materiales) y, por supuesto, se deben poner en marcha los procedimientos

correspondientes.

Ensayo clínico

En la elaboración de un ensayo clínico intervienen y se deben coordinar muchas entidades.

En las compañías, a nivel interno, existe interacción entre diversos departamentos, como

estadísticas, publicaciones, la unidad de registros, las unidades de farmacovigilancia, que son

los que reciben y tramitan toda la información.

A nivel de equipo investigador, se deben coordinar el investigador, los comités y el monitor.

También, cada vez es más frecuente la figura del data manager, que se encarga de trasladar

la información al cuaderno de recogida de datos.

Finalmente, están las autoridades, como la agencia sanitaria y los comités (EMA, etc.).

Puesta en marcha

Todas las partes implicadas en el desarrollo de un ensayo clínico deben estar coordinadas.

Con el nuevo Real Decreto se produce la aprobación simultánea por parte de la Agencia

Española del Medicamento y del Comité de Ética.

Una vez que se ha aprobado se ponen en marcha los contratos y, a partir de ahí, se prepara

todo el material para ir a los centros y hacer lo que se denomina la visita de inicio. Se lleva el

material del ensayo clínico y se va a formar tanto al equipo investigador como al

farmacéutico, para saber cómo se debe manejar el fármaco para ese ensayo clínico.

También se visita cualquier otro servicio que participe haciendo alguna prueba específica

para el ensayo, etc.

30

Proceso de evaluación

Con este nuevo RD, la Agencia Española va a aprobar la parte 1 del ensayo, mientras que al

comité van a ir los documentos relacionados con los pacientes. Esta aprobación se va a

producir de manera simultánea.

Desde el año 2015 los tiempos se han acortado y tenemos una media de 51 días de

aprobación en los ensayos clínicos.

¿Para qué se hacen los ensayos?

Los ensayos se hacen para tener los dosieres de registro aprobados por todas las

autoridades sanitarias, para que esos fármacos se comercialicen lo antes posible y para que

puedan estar accesibles a los pacientes en el menor tiempo posible.

Publicaciones y congresos

Los datos deben publicarse, y se llevan a congresos científicos o se hacen publicaciones en

diferentes papers. Están disponibles para toda la comunidad.

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Clinical Trials: consultas bibliográficas

Uno de los sitios en los que se publican los ensayos clínicos es ClinicalTrials.gov, una web de

acceso público en la que se pueden consultar todos los ensayos clínicos que se están

realizando. Asimismo, la base de datos española se llama REEC, y está dentro de la página de

la Agencia Española del Medicamento. Con el nuevo RD también se hizo especial hincapié en

que se metieran los datos de los ensayos por parte de los promotores en esta base de datos.

Se trata de una página muy intuitiva y fácil de utilizar, con la que se puede saber en qué

sitios de España se está realizando un ensayo clínico, entre otro tipo de información.

Resumen ensayos clínicos

Los ensayos son un experimento, no se tiene toda la información de cómo funciona la

medicación en esa indicación o en esa combinación de fármacos. El paciente corre un riesgo

calculado, puesto que este ensayo pasa por la aprobación de comités éticos y de autoridades

sanitarias. El promotor hace un seguimiento muy estrecho de los datos del estudio y de la

seguridad de esos pacientes. Por tanto, dados los riesgos que tienen los ensayos clínicos, es

un mundo que está muy inspeccionado.

El interés de los promotores en ajustarse a las normas es variado, fundamentalmente es

proteger a los pacientes, obtener datos fiables para poder presentarlos en foros científicos, y

conseguir cuanto antes la aprobación de las autoridades para comercializar el fármaco. Otro

de los fines es evitar problemas o sanciones. Desde el punto de vista de las inspecciones, los

promotores pueden ser fuertemente sancionados si no se ha desarrollado bien el ensayo

clínico.

32

La innovación en los ensayos clínicos

Se ha producido un cambio del paradigma en la Medicina desde los años 1920, cuando se

produce el desarrollo de los antibióticos, pasando por la aparición de las primeras vacunas

en la década de 1950, y la incorporación de la Genómica en los años 2000, hasta llegar a la

época digital actual, a partir de 2010.

Estamos viviendo la incorporación de toda la tecnología dentro de los ensayos clínicos. Hay

buenos ejemplos, como recordar a los pacientes las visitas a través del teléfono móvil, se

tiende a la utilización de los consentimientos informados electrónicos.

También quiero mencionar una iniciativa que ha implementado Roche, que se basa en el

mobile nursing, consiste en que las enfermeras puedan ir a las casas de los pacientes a

recoger las muestras de sangre o bien a infundir el fármaco del ensayo clínico. De esta

manera se evitan las visitas de los pacientes al centro. Siendo este tema especialmente

importante en poblaciones pediátricas y ancianas.

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Innovación en la investigación

TransCelerate es una organización sin ánimo de lucro que busca soluciones a desafíos

comunes en la I+D de los fármacos. Varias compañías farmacéuticas forman parte de esta

iniciativa, que tiene muchas vertientes o secciones.

Una de las más llamativas es el Risk Based Monitoring (RBM) o monitorización basada en el

riesgo. Esta idea consiste en que el monitor de ensayos clínicos no va al centro a hacer un

100% de control de todos los datos, sino que se va a poner mayor énfasis en los datos

críticos de ese ensayo.

Se va a permitir tener una evaluación y una identificación previa de los riesgos del estudio,

con un enfoque dinámico y colaborativo para la evaluación y gestión de riesgos. También es

una manera de usar los recursos donde aportan mayor valor. No es imprescindible acudir al

centro para hacer la monitorización.

El RBM se implementa en España en 2015, año en el que todas las compañías que están en

TransCelerate hicieron una campaña divulgativa dirigida a todos los hospitales, gerencias,

farmacias, investigadores, para informarles de cuál era la nueva manera de monitorizar los

ensayos. Esta nueva forma de monitorización se puede llevar a cabo gracias a las nuevas

tecnologías, puesto que una gran parte de este trabajo se hace de manera remota. Ya no es

imprescindible ir al centro para hacer la revisión.

Además, para muchos laboratorios también es una manera de poder manejar su pipeline.

Por su parte, las agencias reguladoras también apoyan esta iniciativa, en concreto la FDA y la

EMA tienen papers específicos sobre la monitorización basada en el riesgo.

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Diseños adaptativos

Hoy en día nos movemos en diseños adaptativos. Los diseños de los ensayos se han

modernizado, se han hecho más flexibles y permiten adaptaciones para racionalizar y

optimizar el proceso. Tienen cierta complejidad en la parte de las estadísticas y en la

operacional, ya que, al ir haciendo modificaciones a lo largo de ese ensayo, impacta en

mayores adendas en el protocolo, y cada adenda debe ser aprobada por la agencia y el

comité ético.

Entre los beneficios, permite identificar antes

qué terapia no va a ser eficaz y detener antes

su desarrollo. También se van a acortar los

tiempos del proceso de desarrollo, y se van a

utilizar los recursos de una forma más eficaz.

En la actualidad los diseños adaptativos se

están utilizando en Oncología, y también son

especialmente útiles en el caso de las

enfermedades raras.

Las agencias también tienen papers específicos para este tipo de nuevos diseños. La FDA

comenzó en 2004, y se ha actualizado en 2015. Por su parte, la EMA tiene un documento

específico en el que ofrece unas guías y una orientación en cuanto al diseño de este nuevo

tipo de ensayos clínicos que se está barajando en la actualidad.

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PREGUNTAS

¿Realmente se publican los resultados negativos de los ensayos clínicos?

Es obligatorio publicar los resultados de los ensayos clínicos en webs de acceso público,

tanto si son positivos como si son negativos. Se apuesta por la transparencia, y existen unas

normas específicas de buena práctica de publicación, que tienen una normativa específica.

Se han de publicar, además, en un tiempo establecido. Son datos transparentes y el acceso

debe ser abierto para toda la población.

¿Cómo ha afectado en la elaboración de los ensayos clínicos la incorporación de la

Genómica, los biomarcadores y todos los avances relacionados con la Medicina

Personalizada?

Hasta ahora, gracias a la identificación de las dianas para los tratamientos, y gracias a la

Medicina Personalizada, se ha incorporado a los ensayos clínicos la determinación de

biomarcadores que cada vez ha complicado más el diseño.

A la hora de analizar los datos de los ensayos clínicos, se ha conseguido identificar para el

futuro cuáles son los genes o para qué es eficaz ese fármaco. En estos nuevos diseños

adaptativos se intenta dirigirse directamente a ese gen, es decir, que se desarrolle el

fármaco de forma específica para ese gen. Actualmente estos diseños adaptativos se están

utilizando en Oncología, y permiten actuar en tiempos más cortos. Un 46 por ciento de

compañías ya están manejando desarrollos de diseños adaptativos en sus ensayos clínicos.

Ahora mismo se están haciendo ensayos con menos pacientes, que se van incluyendo poco a

poco, viendo la eficacia del fármaco. El objetivo es conseguir la aprobación antes de la fase

III. De hecho, ya se ha producido la aprobación de un fármaco para la colitis ulcerosa tras la

fase II, lo que ha supuesto un impacto importante en el desarrollo de los ensayos.

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ESTADÍSTICA APLICADA A LA INVESTIGACIÓN ONCOLÓGICA

Ponente: José Javier García, director general adjunto de Pivotal.

Los conceptos estadísticos en el mundo del ensayo clínico y de la investigación

resultan claves para su entendimiento. La estadística es la única herramienta que mide

lo que, aparentemente, no tiene medida. En el mundo de la salud, los parámetros a

medir son, con frecuencia, fluctuantes. Un ejemplo de ello es la frecuencia cardiaca,

que resulta diferente para un mismo grupo de personas aunque hayan seguido unos

mismos hábitos de vida (dormir las mismas horas, comer similar, etc.).

Así, la estadística es la única arma que permite medir la variabilidad biológica: la

fluctuación. Por ello, en cualquier artículo científico siempre se debe encontrar,

además de los capítulos temáticos concretos, un apartado sobre material y métodos

estadísticos, ya que es la forma que existe en ciencia de cuantificar aquello a medir. Así

pues, tener ciertos conocimientos sobre estadística es vital para poder valorar

adecuadamente un artículo científico.

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Tipos de estudios

Existen dos tipos de estudios: los observacionales (en los cuales no hay intervención

por parte del investigador, sino que se limita a observar lo que ocurre), y los estudios

experimentales (aquellos en los cuales el investigador define, cambia algo). En un

ensayo clínico, lo que cambia es el tratamiento: a unos pacientes les da el tratamiento

A y a otros el B.

Los ensayos clínicos están dentro del campo de los experimentales, y se llama ensayo

clínico controlado aquel que tiene un brazo-control. Ese control puede ser negativo

(placebo), que se da cuando el paciente cree que está tomando algo y realmente está

tomando algo inerte; o un control activo, es decir, otro fármaco. Se trata de estudios

controlados frente a otro fármaco.

Ta ié está el o epto de aleatorizado .

La aleatoriedad es clave en el concepto del

ensayo clínico, y el ensayo clínico tiene la

potencia de ser la mejor herramienta para

medir que A es mejor que B por la

aleatoriedad. El azar juega a favor para

controlar los sesgos, y ello hace que el

ensayo clínico sea la mejor herramienta

metodológica, ya que los estudios

observacionales no disponen de ello.

En este sentido, el problema que tiene el big

data es que no dispone de aleatoriedad y,

por tanto, no se puede determinar por qué

a un paciente le han dado un fármaco y a

otro paciente, otro fármaco. Sí puede que

exista un sesgo; sin embargo, en los ensayos

clínicos la aleatoriedad cubre frente a eso. En los ensayos aleatorizados se asigna el

fármaco A y B de una forma aleatoria, y nadie sabe a quién se asigna finalmente.

39

Y, por último, para evitar modificar el resultado, se puede enmascarar el tratamiento

para evitar sesgos. Es decir: si el paciente sabe que está recibiendo placebo, se ha

demostrado que su respuesta va a ser peor que si piensa que está recibiendo un

fármaco activo. Por tanto, lo que se hace en los ensayos clínicos para evitar que el

investigador -pensando que el fármaco nuevo es más prometedor- pueda tender a

sobrevalorar su acción o a minusvalorar sus efectos adversos es aleatorizar.

Esa aleatoriedad enmascara, de manera que ni el paciente ni el médico saben qué es A

o B. Evidentemente, hay alguien que tiene esa información, porque debe estar

registrada, pero ninguno de los dos lo sabe, con lo que no se producen resultados

sesgados. Son técnicas muy útiles que sirven para verificar al final de un ensayo clínico

que A es mejor que B, asegurándose siempre que no se produce ninguna diferencia en

ambos grupos.

Fases de los ensayos clínicos

Las tres grandes fases de investigación de un ensayo clínico se denominan fase I, fase

II y fase III. Cuando se descubre que un fármaco tiene potencial en animales,

inmediatamente se pasa a su investigación en humanos.

40

El objetivo de un ensayo en fase I es obtener la información suficiente para poder

llegar a fase II. Cuando se pasa de la fase preclínica a humanos, lo primero que se debe

plantear la dosis a usar del fármaco en cuestión (ya que los datos de los que se

disponen hasta ese momento proceden de los experimentos en animales). El fin de un

ensayo en fase I es buscar la dosis que se empleará en la fase II, aumentando la dosis

hasta encontrar la que produce toxicidad, y de ahí para abajo.

Ya en el caso de un ensayo en fase II, se pretende llegar a la siguiente etapa. En la fase

III se compara el fármaco A frente al B, y, ¿qué se necesita para la comparación? Es

preciso saber qué eficacia va a tener el fármaco para poder calcular el tamaño de la

muestra del ensayo fase III. Por tanto, la fase II indica al investigador si hay fármaco o

no hay fármaco; y si la eficacia es prometedora se puede diseñar un ensayo para

comparar un fármaco frente al otro. Así pues, un ensayo en fase II puede o no ser

comparativo, mientras que en fase III ha de ser obligatoriamente comparativo.

Con los resultados de un estudio en fase III ya se puede registrar un producto, porque

se ha buscado si éste es igual, mejor o no inferior a otro que ya está en el mercado.

Posteriormente, llega la fase IV, donde se dan los estudios observacionales posteriores

para averiguar si ese fármaco tiene más o menos eficacia en determinado perfil de

pacientes, si tiene más efectos adversos en unos o en otros..., todo ello realizado

durante el registro del producto. Por último, hay que tener en cuenta que, Durante

toda la vida de un producto farmacológico, el sistema de farmacovigilancia va

detectando esos efectos adversos.

Estudios fase III

Una vez finalizada la fase I, conociendo ya las dosis que hay que dar al fármaco, y

viendo en la fase II que se trata de un fármaco prometedor, ¿cuál es el objetivo de la

fase III? El objetivo principal en este caso es obtener los datos suficientes para

demostrar que la eficacia del nuevo fármaco es superior o similar a las pautas que

existen en el mercado, y con un perfil de seguridad adecuado.

41

El tipo de diseño en un fase III obligatoriamente ha de ser comparativo, cotejándolo

frente al mejor que esté funcionando en ese momento. En el supuesto de que en cada

país se emplee uno diferente y no se disponga del dato, se debe acudir a la Agencia

Reguladora correspondiente y, a partir de sus guidelines, conocer qué comparadores

mínimos se deben utilizar para una patología en concreto.

Los estudios, a ser posible, han de ser enmascarados doble ciego; es decir, para evitar

sesgos, cuantas más protecciones, mejor. Si el paciente ni el médico saben qué se está

probando, eso me va cubriendo. Además, por supuesto, el fase III tiene que ser

aleatorizado, y todos deben tener los mismos criterios de inclusión-exclusión para que

sean comparables.

Estudios fase III: Análisis

¿Y cómo se analiza? El análisis es muy sencillo, porque la estadística viene de las

matemáticas: es lógica pura. Es importante conocer que se trabaja con una muestra, es

decir, se escoge, por ejemplo, a un grupo de pacientes con un cáncer de pulmón muy

concreto, siendo muy pocos con respecto a la población mundial, pero resultaría

imposible trabajar con todos, ya que no se puede tener acceso a todas las poblaciones.

Esta cuestión es algo que lo diferencia con respecto a otras especialidades.

42

Así pues, al trabajar con muestras, se debe utilizar la estadística. Pero en la estadística

no basta con dar un número, sino que, por medio de una técnica estadística que se

llama estimación, se debe saber qué va a ocurrir en la población a través de un

estudio: estimación de la población a través de muestras, por medio de un intervalo de

confianza, que indica cuál va a ser la eficacia. Es, en definitiva, si se contara con acceso

a toda la población, entre qué valores estaría la eficacia del fármaco en cuestión.

Así, un estudio con una muestra mayor de pacientes tiene más posibilidades de

parecerse a la población real. Por tanto, el intervalo de confianza se reduce y hay

menos imprecisión en el estudio.

Pero, no se debe obviar la probabilidad de equivocación. Una afirmación se convierte

en una verdad científica hasta que aquel que la lleva a cabo no es capaz de calcular la

probabilidad de equivocarse. O, dicho de otro modo, una afirmación se convierte en

una verdad científica cuando se es capaz de calcular la probabilidad de que lo que se

está afirmando es mentira. Si no, no es ciencia. Es preciso calcular la llamada `p´, que

se refiere a la probabilidad de equivocación, convirtiendo una afirmación en una

verdad científica.

Ese es el concepto de intervalo de confianza. Si

el intervalo es muy ancho indica que el ensayo

se ha realizado con una muestra de pocos

pacientes y es complicado saber qué ocurrirá en

la población.

En definitiva, los tres elementos claves de un

ensayo serían: los resultados del estudio, el

intervalo de confianza y la probabilidad de

equivocación. En cualquier caso, siempre,

además de estas cuestiones obtenidas, se debe

utilizar técnicas de comparación.

43

¿Qué son esas técnicas de comparación? Este caso concreto se puede ver con un

ejemplo práctico: si, en un mismo estudio, se tienen dos grupos diferenciados, estos

pueden arrojar resultados distintos. Por ejemplo, el grupo A del estudio obtiene una

eficacia de entre el 19 y el 24 por ciento, mientras que el grupo B, con el nuevo

fármaco, llega a un 59% de eficacia, entre un 53 y un 65 por ciento. En este caso, se

debe ser consciente de la diferencia no solo numérica, sino también de que los

resultados sean los suficientemente diferentes para que, repitiendo el experimento,

salga de forma consistente que B es mejor que A. Es decir, para que esa diferencia sea

significativa estadísticamente, se debe cumplir siempre que el fármaco B es mejor que

el A, aunque sea con diferentes porcentajes.

Viendo los resultados, y observando el concepto

del intervalo de confianza, ¿va a haber

diferencias significativas? El test de

comparación va a decir que hay una diferencia

significativa. No se necesita saber la

comparación, sino que se observa, a partir de

los dos intervalos, que estos no se solapan. Por

tanto, son poblaciones distintas, muestras

distintas. De ahí que sea una obligación contar

siempre con estos resultados.

¿Cómo lo hace el método estadístico? Una vez

se tiene el mismo resultado (19 y 59) lo que

hace el método estadístico es restar uno de otro, lo que, en este caso, da una

diferencia de un 40 por ciento. Pero, lo que hay que averiguar es si ese 40 por ciento es

debido al azar o no. Lo que calcula es el intervalo de confianza no ya del fármaco A o B

sino de la diferencia, es decir, cuál es el verdadero valor de población, o sea el

intervalo de confianza, que da la verdadera diferencia entre un grupo y otro y al lado

ofrece la posibilidad de equivocación.

44

Lo que hace el test es comparar, pura lógica. Si

los dos grupos fueran iguales la diferencia

entre los dos fármacos debería ser cero, que en

estadística, en matemática, se llama hipótesis

nula. La hipótesis nula significa que la

diferencia es cero pero, en este caso, hay

diferencia de un 40 por ciento, ¿esto incluye el

cero en su intervalo de confianza? No, la

probabilidad de que cero sea el intervalo de

confianza es muy pequeña. Por tanto, la

diferencia es muy significativa: el fármaco B es mejor que el A, con una probabilidad de

equivocación mínima. Ese es el valor de la `p´, que indican la probabilidad de

equivocación en dicha afirmación.

Siguiendo con el caso del ejemplo, si al restar A de B se obtiene un valor positivo indica

que A es más grande que B, por eso los valores positivos es mejor denominarlos como

llamo mejor A. Si hubiera salido que el B es mejor que

el A, el B hubiera sido más grande que el A, y estaría

en la zona mejor B. Como el valor con todo su

intervalo de confianza está en la zona de mejor A, la

conclusión es que A es mejor que B. Y como el cero

está muy lejos del intervalo de confianza, la

probabilidad de equivocación es muy pequeña.

Este es el concepto clave de la estadística de la

mayoría de los artículos, que se basa en el intervalo

de confianza, no solamente aplicado a cada uno de

los tratamientos, sino a la diferencia. Si ese intervalo

de confianza incluye al cero, supondría una diferencia

no significativa.

45

En el caso de que la diferencia sea del 5% de la resta entre A y B, calculo el intervalo de

confianza y es 5% +- 15, 20 % podría ser mejor, o -10, el cero está dentro del intervalo,

luego en este tipo de estudios lo que se está es contrastando, ontraste de hipótesis

en matemáticas, que el 0 esté dentro del intervalo de confianza, comparando frente a

la hipótesis, lo que define un tipo de estudio de superioridad para demostrar que A es

mejor que B. Pero hay estudios de no inferioridad que tienen una estadística distinta,

el concepto de superioridad explica que el fármaco va a ser mejor que el otro.

En este caso, no se estudia que sea mejor la eficacia,

sino que por ejemplo el fármaco analizado se va a

tomar de forma más espaciada y sin un perfil de

toxicidad. Es decir, siempre que hay un estudio de

inferioridad es a base de otras mejoras del fármaco

en otros aspectos, luego lo que hay que marcar

entre un estudio de superioridad y uno de

inferioridad es qué eficacia no importa perder para

seguir investigando a cambio de otras ventajas. No

es cuestión de testar frente al cero sino al límite de

no inferioridad, y para que sea significativo la

diferencia con todo su intervalo de confianza ya no

tiene que dejar fuera el cero sino al límite que me

he quedado. Aun así, hay estudios en los que

puedes mezclar los dos, puedes ir a superioridad y

no inferioridad.

También es importante que cuando se analiza un ensayo lo más importante es a

analizar el tipo de variable principal. Un ensayo clínico está pensado para contestar

una pregunta que es la variable principal y es el objetivo. El ensayo clínico se realiza

pensado que la variable de confianza va a dejar el cero fuera de esa variable y

proyectando objetivos secundarios que se pueden llegar a obtener, e incluso análisis

de subgrupos, siendo todo lo demás hipótesis.

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Tipos de objetivos y variable principal

A la hora de analizar lo más importante es el tipo de variable principal. Un ensayo

clínico está pensado para contestar una pregunta, que es la del variable principal. Se

debe hacer el tamaño de la muestra pensando en qué el intervalo de confianza va a

dejar fuera el cero de esa pregunta. En definitiva, hay que tenerlo todo preparado para

contestar a esa pregunta.

También se plantean objetivos secundarios e incluso análisis de subgrupos. Todo lo

demás son hipótesis, y siempre que hay que concluir un estudio es obligatorio

augurarse sobre qué es lo que está midiendo, con qué tamaño cuenta, etc. A partir de

ahí es donde se obtienen las conclusiones.

De hecho, un ensayo clínico supone una inversión de tal calibre por parte de todos los

agentes implicados que se debe extraer el máximo de información, sobre todo de la

variable principal.

Para ello, entre algunos de los aspectos que se deben plantear a la hora de valorar un

artículo se encuentran: variable principal, que sea repetible, etc. Y también se dan una

serie de gráficos muy habituales en los ensayos clínicos, como un swimmers plot,

waterfall plots, etc., que son, en definitiva, diferentes formas de exponer los

resultados.

47

PREGUNTAS

¿Cómo se saca la `p´ en estadística?, ¿cómo podemos decir que nuestro

ensayo es seguro?

El test de comparación te da no sólo la diferencia, sino te indica cómo está de alejado

el cero y te da la p directamente. Son test de contraste-hipótesis, y las propias

herramientas estadísticas te calculan el intervalo de confianza y el valor.

¿La probabilidad de equivocación no está sesgada si el propio investigador

tiene que evaluar si se equivoca?

Respuesta: Habitualmente, todo es modificable. Todo está absolutamente controlado

en el mundo del ensayo clínico. La legislación en ensayos clínicos es muy estricta, y las

empresas involucradas reciben auditorías de forma habitual. Te piden que haya

trazabilidad en la información. Cualquier información que entra en la base de datos, si

se borra o se modifica, tiene que constar quién lo ha cambiado, por qué... Cuando

haces un test estadístico, tiene que haber un plan de análisis estadístico previo

indicando qué tipo de análisis vas a hacer, con qué herramienta, etc. Es decir, todo

está estipulado y todo es trazable. ¿Es modificable? Sí, pero es muy difícil convencer a

todo un equipo, pero puede ocurrir. Al menos está muy controlado.

Estamos viviendo el boom de los biosimilares, ¿qué aplicación tienen?

Respuesta: El tema de los biosimilares nos cambia el esquema, porque ya no es la

misma molécula. Antes teníamos los genéricos, pero aquí es algo vivo que modificas y

que debes convencerte de que es igual. Por tanto, les van a exigir más pruebas, les van

a pedir ensayos en los que se demuestre que hay equivalencia terapéutica. El objetivo

no es demostrar que son distintos, sino pruebas para demostrar que son similares en

su forma y también en su eficacia clínica.