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SEMINARIO N 1

GENERALIDADES

HEMOPOYESIS

Dr. Guillermo Moscatelli

COMPOSICION DE LA SANGRECOMPOSICION DE LA SANGRE

1)1) Clulas elementos formes: glbulos rojos, leucocitos y plaquetas.

2) Un fluido llamado plasma.

Componentes inorgnicosg/l mEq/l

Sodio

Potasio

Calcio

Magnesio

3.28

0.18

0.10

0.02

135-145

3.5-5.5

5

2

Cloruros

Bicarbonatos

Fosfatos

3.65

0.61

0.04

105

22-26

2

Glucosa

Urea

0.9

0.4

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VOLEMIA

Es el volumen sanguneo total de un individuo. Representa la suma del volumen que ocupan las clulas (VGT) y del volumen que ocupa el plasma

(VPT).

Valores Normales

Volumen Sanguneo

ml/kg

Volumen Globular

ml/kg

Volumen Plasmtico

ml/kg

Hombres 61.5 8 28.2 4 34.5 5

Mujeres 59 5 24.2 2 36 3

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Funciones de la sangreFunciones de la sangre

Transporta:

Gases (respiracin celular: O2 y CO2)

Nutrientes esenciales

Desechos del metabolismo celular

Molculas de comunicacin intercelular

Clulas del sistema inmune

Efectores de la hemostasia

Componentes del sistema amortiguador del pH

Interviene en la regulacin de la temperatura corporal

Hemopoyesis

Hemopoyesis es el proceso por el cual las clulas stem son inducidas a proliferar y

diferenciarse en un microambiente definido con intervencin de las citoquinas, dando lugar a progenies madura y clulas terminales que

pasan a la circulacin sangunea para cumplir sus funciones especficas.

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La hematopoyesis

Existen clulas madre (stem cells) capaces de

autorreplicarse y de dar origen a todos los

elementos formes de la sangre.

Al comprometerse en diferentes lneas

hematopoyticas, las clulas pierden la

capacidad de autorrenovarse y se restringe su

potencialidad.

Regulacin de la hematopoyesis

La conservacin de un microambiente

medular adecuado es indispensable para la

hematopoyesis.

Los diferentes estadios de maduracin celular

son estimulados por factores ms o menos

especficos.

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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 20 30 40 50 60

Fmur

Esternn

Vrtebras

Saco vitelino

Hgado

Bazo

M.O.

Meses de gestacin Edad en aos

ACTIVIDAD HEMATOPOYTICA

El concepto de nicho

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Sitio anatmico definido

Lugar donde las stem cells pueden ser mantenidas y

reproducirse

Lugar donde la diferenciacin est inhibida

Espacio limitado que limita el nmero de clulas

que lo ocupan

Espacio donde podra ser inducido un fenotipo

stem cell desde una clula ligeramente ms

madura

El concepto de nicho

Qu es DIFERENCIACION?

Qu es MADURACION?

Qu es AMPLIFICACION?

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La hemopoyesis es jerrquica

Clula madre

Clulas progenitoras

Clulas morfolgicamente

reconocibles

Clulas maduras con tiempo limitado de vida

AP

?

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Stem Cells Progenitores Precursores

Histologa No son morfolgicamente reconocibles Morfolgicamente reconocibles

Nmero 0.01-0.05 % de la poblacin de MO

60 % en G0

0.95 % de la poblacin de MO

100 % en G1

> 99 % de celularidad de Mdula sea

Sobrevida Inmortales Limitadas (dependen de las citoquinas)

Limitadas (ni dependen de citoquinas)

Replicacin Autorreplicacin ilimitada Autorreplicacinlimitada

No se autorreplican

Evolucin Diferenciacin ilimitada Diferenciacin limitada MaduranEstructura Stem Cell totipotente y

pluripotenteMultipotentes (CFU-GEMM), bipotentes

(CFU-GM), monopotentes (CFU-G)

Compartimiento proliferativo-madurativo;

compartimiento madurativo

Regulacin Microambiente medular y citoquinas

Citoquinas

Clulas MadreLa mayor parte de las clulas madre hematopoyticas se encuentran enla mdula sea.

Las clulas madre de sangre perifrica (PBSC), se encuentran en eltorrente sanguneo. Vida de 1 a 2 horas.

La sangre en el cordn umbilical tambin contiene clulas madrehematopoyticas.

Las clulas que provienen de cualquiera de estas fuentes se puedenutilizar para realizar trasplantes.

En un trasplante autlogo, los pacientes reciben sus propias clulas madre.

En un trasplante singnico, los pacientes reciben las clulas madre de sugemelo idntico.

En un trasplante alognico, los pacientes reciben las clulas madre de suhermano, hermana, padre o madre.

Una persona que no es un familiar del paciente (un donante no emparentado)tambin puede aportar las clulas madre.

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STEM CELLS HEMOPOYETICAS: PLASTICIDAD

Capacidad de las stem cells de expandir su potencialidadhacia diferentes linajes celulares

Existira una poblacin de clulas altamente plsticas en la mdula sea con esta capacidad:

Bone Marrow Derived Stem Cells (prehematopoyticas?)

Estas clulas podran diferenciarse si se dan las condiciones en tejido heptico (SDF-1-a), msculo cardaco (SCF y G-CSF)

msculo esqueltico, neuronas, oligodendrocitos, rin, pulmn (neumonocitos tipo 2), clulas epiteliales cutneas,

clulas intestinales

CONCEPTOS GENERALES DE LA HEMOPOYESIS

1) El comisionamiento, la maduracin y proliferacin estncoordinadas por productos de regulacin gnica.

2) Este proceso es idntico persona a persona3) Los patrones de expresin antignica son establecidosdurante la etapa fetal.

El desarrollo en la hemopoyesis es como la msica:-Son mltiples notas en secuencia-Estn juntas pero con acordes-Tienen diferentes intensidades-Tienen ritmo

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Qu son las citoquinas?

Mediadores qumicos que regulan la proliferacin, diferenciaciny maduracin de las clulas hemopoyticas.

Producidas por muchos tipos celulares como linfocitos,macrfagos, clulas endoteliales, epitelios y fibroblastos.

Tienen 2 efectos fundamentales sobre sus clulas diana:mitgnico e inhibidores de la proliferacin.

Las quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas depequeo tamao, con papeles en la respuesta inflamatoria y laquimiotaxis de fagocitos.

Actan sobre receptores especficos de membrana (en muy bajas concentraciones).

Son sinrgicas.

Efecto pleotrpico.

Efecto parcrino.

Efecto autcrino.

Muchos factores de crecimiento actan como citoquinas y muchas citoquinas actan favoreciendo el crecimiento

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Tipos segn la funcin. Participan de modo relevante eninflamacin, respuesta inmunitaria y proliferacin celular.Funcionalmente, se pueden agrupar en cinco clases:

Las que regulan la funcin leucocitaria; en particular elcrecimiento y activacin de los linfocitos; favoreciendo (IL-2,IL-4) o inhibiendo (IL-10 y TGF-).Las implicadas en la inmunidad natural, como en lainflamacin: TNF-, IL-1, IFN- , INF- e IL-6.Las que activan los macrfagos en las respuestas inmunitarias:IFN-, TNF-, TNF- (linfotoxina), IL-5, IL-10 e IL-2.Las que activan movimiento de leucocitos (quimioquinas).

Las que activan la hematopoyesis, principalmente deleucocitos: IL-3, IL-7, G-CSF y GM-SCF (factoresestimuladores de las colonias de granulocitos y de granulocitos ymacrfagos), y SCF (stem cell factor).

EPO

Es un CSF.

Produccin: 90% renal y 10% extrarrenal.

Blanco: serie roja principalmente.

Funcin: (+) eritropoyesis.

SCF (KIT ligando)

Es un CSF.

Produccin: endotelio, fibroblastos estromales, epitelialesintestinales, queratinocitos, stem cell.

Blanco: Stem Cell (receptor kit).

Funcin: (+) replicacin, mantiene la sobrevida de las StemCell.

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IL-3

Es un CSF.

Produccin: linfocitos T.

Blanco: CFU-GEMM, BFU-E, CFU-E, CFU-GM, linfocitos.

Funcin: (+) proliferacin y diferenciacin.

SDF1 (Factor derivado de clulas estromales)

Tambin llamado CXCL 12 (quimioquina alfa tipo CXC).

Receptor: CXCR4 (expresado por clulas madre).

Se expresa en MO por clulas endoteliales, osteoblastos delendostio y estromales medulares.

Funcin: induce la quimiotaxis y adhesin de stem cellshemopoyticas c-kit + a la matriz extracelular a travs de laactivacin/regulacin de molculas especficas de integrinas.

Flt-3Es una citoquina.

Su receptor es la tirosn quinasa flt-3 presente en stem cells yprogenitores temprano, gnadas, placenta y cerebro.

Como el SCF es dbil, y potencia su actividad proliferativajunto a otras citoquinas.

Su accin excede la hemopoyesis cumpliendo funciones enclulas dendrticas y NK.

Mutaciones del flt-3 estn presentes en LMA y confieren unmal pronstico y un Target teraputico potencial.

Angiopoyetina 1 (Ang-1)Es una citoquina.

Tiene efecto en el desarrollo y funcin de las clulas madres.

Producida por osteoblastos del endostio.

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Causas de dficit de B12

Causas de dficit de cido flico

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VSG

Velocidad con la que sedimentan los GR en

sangre anticoagulada.

Mtodo sensible e inespecfico.

Permite detectar tempranamente patologas.

Las modificaciones de la densidad del plasma

no constituyen el factor causal, ya que la dilucin

de la sangre con solucin fisiolgica no acelera

la VSG.

Depende bsicamente del nmero de GR,

tamao de los GR y protenas plasmticas.

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Hombre: 12 a 15 mm/h

Mujer: 18 mm/h

Bibliografa recomendada

Best y Taylor, Bases fisiolgicas de la prctica mdica, 13ra

edicin en espaol, 2003.

Guyton, Manual de Fisiologa Mdica, 11 edicin, 2006.

Mide S., Fassi D:, Carreras L., Forastiero R., Sangre, estructura y fisiologa, 1ra edicin, 2000.

Nathan and Oski Ed, Hematology of Infancy and Childhood. 7th

edition, 2008.

Wintrobes Clinical Hematology Lee, Foerster, Lukens, Paraskevas, Greer and Rodgers Ed, Baltimore Maryland USA. 11th edition, 2004.

Williams-Hematlogy. 8th edition, 2010.

Fisiologa Humana de Houssay, 7ma edicin, ao 2000.