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GLUCGENO

Estructura del glucgeno

El glucgeno, forma de almacenamiento de la glucosa, es un polisacrido ramificado

de glucosa compuesto de cadenas de unidades glucosilo unidas por enlaces -1,4 con

ramificaciones -1,6 cada 8-10 residuos. En esta molcula tan ramificada slo un

residuo de glucosa presenta su carbono anomrico libre (no est unido a otro residuo de

glucosa). Este carbono anomrico ubicado al principio de la cadena est unido a la

protena glicogenina. A diferencia de este residuo de glucosa, los ubicados en los

extremos de las ramificaciones son no reductores (su carbono anomrico forma parte de

un enlace glicosdico). La estructura ramificada del glucgeno permite su rpida sntesis

y degradacin dado que las enzimas que lo metabolizan pueden actuar sobre varias

cadenas simultneamente dado que presenta mltiples extremos no reductores. El

glucgeno se encuentra en los tejidos como un polmero de muy alto peso molecular

(107-108) en grupos o clusters de molculas formando las denominadas partculas de

glucgeno. Las enzimas involucradas en su metabolismo y algunas de las enzimas

regulatorias estn unidas a la superficie de las partculas de glucgeno.

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Antes de continuar con los procesos de sntesis y degradacin del glucgeno dejemos

en claro algunos trminos: cuando hablemos de glucogenolisis, nos referiremos a la

degradacin intracelular del glucgeno mientras que porglucognesis entenderemos su

sntesis.

Funcin del glucgeno en el msculo esqueltico y en el hgado

Nos ocuparemos aqu principalmente del metabolismo del glucgeno en el hgado y

en el msculo debido a que es en estos tejidos donde este metabolismo es

cuantitativamente ms importante. Sin embargo, en alguna medida, el glucgeno est

presente en todos los tipos celulares sirviendo como reserva de unidades glucosa para la

generacin de ATP en la gluclisis.

El hgado tiene una gran capacidad de almacenamiento de glucgeno, llegando a

constituir un 10% del peso del rgano. En cambio, en el msculo los depsitos slo

llegan al 1-2% del peso del tejido pero, considerando que la masa muscular es mayor

que la heptica, los depsitos de glucgeno del msculo son casi dos veces los

hepticos.

La funcin de estos depsitos de glucgeno es completamente diferente en el hgado

y en el msculo esqueltico. El glucgeno se degrada principalmente a glucosa 1-

fosfato, que se convierte en glucosa 6-fosfato. En el msculo esqueltico y otros tipos

celulares, la glucosa 6-fosfato entra en la va glicoltica. El glucgeno es una fuente de

combustible extremadamente importante para el msculo esqueltico cuando la

demanda de ATP es elevada y cuando se utiliza rpidamente la glucosa 6-fosfato en la

gluclisis anaerbica. En muchos otros tipos celulares los pequeos depsitos de

glucgeno cumplen una funcin similar; son una fuente de combustible de emergencia

que aporta glucosa para la generacin de ATP en ausencia de oxgeno o cuando el flujosanguneo es restringido. En general, en estas clulas la glucogenolisis y la gluclisis se

activan simultneamente.

El ejercicio activa la movilizacin del glucgeno muscular para la formacin de

ATP. El rendimiento de ATP y el destino del esqueleto carbonado varan segn se trate

de una fibra roja o blanca. Las fibras musculares rojas reciben un buen flujo sanguneo,

contienen altos niveles de mioglobina y una gran cantidad de mitocondrias. El

glucgeno en estas clulas se convierte en piruvato, y dada la presencia de O2 ymitocondrias el piruvato puede oxidarse a CO2 y H2O. En cambio, las fibras musculares

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blancas tienen un flujo sanguneo menor y menos mitocondrias. En estas clulas el

glucgeno aporta sustrato para la gluclisis, siendo lactato el producto principal. Las

fibras musculares blancas tienen una mayor capacidad de glucogenolisis y gluclisis

que las fibras rojas. Dado que los depsitos de glucgeno son limitados, estas clulas

slo pueden funcionar a su mxima capacidad por tiempos cortos. En el organismo

humano el msculo esqueltico est compuesto de una mezcla de fibras rojas y blancas

que permiten una actividad muscular rpida y sostenida.

En el hgado, el glucgeno cumple una funcin diferente: es la primera y ms directa

fuente de glucosa para el mantenimiento de la glucemia. En el hgado, la glucosa 6-

fosfato, producto de la degradacin del glucgeno, se hidroliza a glucosa por laglucosa

6-fosfatasa, una enzima presente slo en hgado y rin. El glucgeno, por lo tanto, es

una fuente rpidamente movilizable de glucosa para la sangre, cuando el aporte de

glucosa de la dieta disminuye o cuando el ejercicio incrementa su utilizacin por los

msculos.

La glucogenolisis y la gluconeognesis hepticas aportan glucosa a la sangre y,

consecuentemente, estas dos vas se activan simultneamente. La gluconeognesis, es

decir, la sntesis de glucosa a partir de aminocidos y otros precursores, tambin

produce glucosa 6-fosfato, de modo tal que la glucosa 6-fosfatasa funciona como una

salida a la sangre para ambas vas. Los niveles de glucgeno heptico varan en

respuesta a la ingesta de alimentos aumentando inmediatamente despus de una comida

y disminuyendo lentamente cuando se moviliza el glucgeno para mantener la

glucemia. Esta reserva se utiliza principalmente entre las comidas y an ms durante el

ayuno nocturno. En los humanos el glucgeno heptico dura entre 12 y 24 horas de

ayuno, dependiendo de la actividad realizada por el individuo.

GLUCOGENESIS Y GLUCOGENOLISIS

La sntesis del glucgeno, como casi todas las vas del metabolismo de la glucosa,

comienza con la fosforilacin de la glucosa a glucosa 6-fosfato en una reaccin

catalizada por la enzima hexoquinasa, o en el hgado, la glucoquinasa.

Glucosa + ATP glucosa 6-fosfato + ADP

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La glucosa 6-fosfato es el sustrato para la gluclisis, la va de las pentosas y para la

de sntesis de otros azcares. Para la sntesis de glucgeno, la glucosa 6-fosfato se

convierte primero en glucosa 1-fosfato en una reaccin reversible catalizada por la

enzima fosfoglucomutasa.

Glucosa 6-fosfato glucosa 1-fosfato

La glucosa 1-fosfato es el precursor para la sntesis de glucgeno pero tambin es el

producto de su degradacin. LA SNTESIS Y LA DEGRADACIN DE

GLUCGENO SE PRODUCEN POR VAS DISTINTAS Y SON CATALIZADOS

POR DIFERENTES ENZIMAS.

La sntesis de glucgeno requiere de aporte energtico. El dador de glucosa para la

sntesis de glucgeno es la UDP-glucosa donde el residuo glucosilo est activado para

su transferencia, por su combinacin con un compuesto de alta energa como el UTP.

glucosa 1-fosfato + UTP UDP-glucosa + PPi

glucosa 1-fosfato uridiltransferasa

Esta reaccin (la sntesis de UDP-glucosa) se desplaza hacia la formacin del

producto, o sea que se hace energticamente favorable e irreversible debido a que el

pirofosfato producido es hidrolizado subsecuentemente por lapirofosfatasa:

PPi4- + H2O 2 Pi

2-

En la degradacin del glucgeno los enlaces glicosdicos simplemente se clivan

(cortan) por la adicin de un fosfato (fosforlisis) para producir glucosa 1-fosfato (o

agua para producir glucosa libre), y no se resintetiza la UDP-glucosa.

La existencia de vas separadas para la formacin y degradacin de compuestos

importantes es un punto comn y clave en el metabolismo. Debido a que la sntesis y

degradacin utilizan diferentes enzimas es posible activar una va e inhibir

simultneamente la contraria.

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Sntesis de glucgeno

La sntesis de glucgeno implica la formacin de enlaces -1,4 glicosdicos, que

unen residuos de glucosa en largas cadenas, y de enlaces -1,6 glicosdicos que generan

puntos de ramificacin cada 8 a 10 residuos de glucosa. En su mayor parte la sntesis de

glucgeno consiste en el alargamiento de las cadenas de polisacridos de una molcula

de glucgeno preexistente (un primer o cebo de glucgeno) en la cual el extremo

reductor est unido a la protena glicogenina. Para alargar las cadenas la glucgeno

sintasa agrega residuos de glucosa a partir de UDP-glucosa a los extremos no

reductores de la cadena. El carbono anomrico (C1) de cada residuo de glucosa que se

incorpora, se une por un enlace -1,4 al hidroxilo del C4 del ltimo residuo de glucosa

de la cadena.

(glucosa) n + UDP-glucosa (glucosa) n+1 + UDP

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El UDP puede reconvertirse a UTP en una reaccin catalizada por la nuclesido

difosfato quinasa:

UDP + ATP UTP + ADP

Cuando la cadena alcanza 11 unidades glucosilo de longitud, una enzima,

denominada amilo-4:6-transferasa (o enzima ramificante o 1,4- -glucan ramificante),

corta un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y lo une a una glucosa por

un enlace -1,6. La distancia entre dos ramificaciones consecutivas es de por lo menos

4 residuos de glucosa. Ambas cadenas continan alargndose hasta que pueden producirnuevas ramificaciones. Este proceso contina, generndose molculas altamente

ramificadas.

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LA REACCIN CATALIZADA POR LA GLUCGENO SINTASA ES EL PASO

REGULATORIO DE LA VA.

El balance completo de la sntesis de glucgeno a partir de glucosa es, entonces:

(glucosa) n + glucosa + 2 ATP (glucosa) n+1 + 2 ADP + 2 Pi

Por qu es necesario que existan depsitos de combustible en forma de glucgeno en

vez de almacenar esas caloras en forma de lpidos?

Algunas respuestas a esa pregunta son:

1) los lpidos almacenados no pueden degradarse tan rpidamente como el glucgeno,

2) en ausencia de oxgeno no se pueden utilizar los lpidos como fuente de energa y 3)los lpidos no pueden convertirse en glucosa y por lo tanto no pueden utilizarse para

mantener la glucemia.

Por qu es necesario gastar ATP para sintetizar una molcula enorme y compleja como

el glucgeno en vez de almacenar la glucosa como tal?

Por una parte, la glucosa es osmticamente activa y se necesitara ATP para

bombearla hacia adentro de la clula. Por otra, para alcanzar la cantidad de glucosa que

se almacena como glucgeno se debera llegar a una concentracin intracelular deglucosa de 400 mM lo que producira la entrada de agua y finalmente ocasionara la lisis

osmtica de las clulas. Es posible calcular la concentracin de glucgeno (en M) que

equivale a una concentracin de glucosa libre de 400 mM (peso molecular del

glucgeno: 107)?

Normalmente la degradacin del glucgeno no es total y por lo tanto la resntesis se

realiza sobre una molcula preformada. Sin embargo, tambin ocurre la sntesis de

nuevas molculas de glucgeno. Este proceso ocurre cuando la glicogenina, protena a

la cual se une el glucgeno, se glicosila (autoglicosilacin) unindose una molcula de

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glucosa al OH- de una tirosina. La adicin de residuos de glucosa contina hasta que la

cadena glicosdica es suficientemente larga como para ser sustrato de la glucgeno

sintasa. Cundo termina la sntesis de glucgeno? El glucgeno mismo inhibe a la

glucgeno sintasa y por lo tanto evita su sntesis indefinida.

Degradacin del glucgeno

El glucgeno se degrada por la accin combinada de dos enzimas, la glucgeno

fosforilasa y la enzima desramificante. Lafosforilasa inicia su actividad en el extremo

no reductor de una cadena y libera secuencialmente residuos de glucosa 1-fosfato. Es

una reaccin de fosforlisis donde se incorpora un grupo fosfato al carbono anomrico

(C1) del ltimo residuo de glucosa de la cadena.

(glucosa) n + Pi2- (glucosa) n-1 + glucosa 1-fosfato

Sin embargo, la fosforilasa no puede actuar sobre los enlaces glucosdicos cuando

llega a 4 residuos de un punto de ramificacin, porque sta impide estricamente la

ubicacin correcta de la molcula en el sitio cataltico de la enzima. La enzima des-ramificante cataliza la remocin de esos 4 residuos. Esta enzima posee dos actividades

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catalticas: acta como 4:4 transferasa (o 4- -D-glucanotransferasa) y como 1,6

glucosidasa (o amilo- -[1,6]glucosidasa). Como transferasa remueve primero una

unidad de 3 residuos de glucosa y los agrega al final de otra cadena mediante un enlace

-1,4. El residuo de glucosa remanente en la ramificacin se hidroliza por la actividadamilo-1,6-glucosidasa liberndose como glucosa. Por lo tanto, en cada punto de

ramificacin se liberan una molcula de glucosa y alrededor de 7 a 9 de glucosa 1-

fosfato.

El siguiente paso de la degradacin del glucgeno es catalizado por lafosfoglucomutasa:

glucosa 1-fosfato glucosa 6-fosfato

Esta reaccin, en las condiciones que se encuentran dentro de las clulas, est casi en

equilibrio, lo que le permite funcionar tanto en la sntesis como en la degradacin del

glucgeno.

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La siguiente enzima involucrada depende del tejido que estemos considerando. En el

hgado la glucosa 6-fosfatasa cataliza la hidrlisis de la glucosa 6-fosfato a glucosa

libre:

glucosa 6-fosfato 2- + H2O glucosa + Pi2-

La falta de esta enzima o de la traslocasa que transporta la glucosa 6-fosfato al

retculo endoplsmico (donde se produce la hidrlisis) es la causa de una de las

denominadas "enfermedades de almacenamiento de glucgeno" (tipo I).

El balance completo de la remocin de un residuo de glucosa del glucgeno en elhgado es entonces:

(glucosa)n + H2O (glucosa)n-1 + glucosa

No se utiliza ni se forma ATP en este proceso.

En el msculo la glucosa 6-fosfato se utiliza en la va glicoltica que lleva

principalmente a la produccin de lactato en las fibras musculares blancas y a laoxidacin completa de la glucosa en las rojas. Dado que no se invirti ATP para obtener

glucosa 6-fosfato el balance completo para la glucogenolisis y la gluclisis en el

msculo ser:

(glucosa )n + 3 ADP3- + 3 Pi

2- + H+ (glucosa)n-1 + 2 lactato-1 + 3 ATP4-

La degradacin del glucgeno tambin ocurre, en parte, dentro de los lisosomascuando las partculas de glucgeno se rodean por membranas que luego se fusionan con

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las membranas lisosomales. Una glucosidasa lisosomal hidroliza el glucgeno a

glucosa.

Regulacin de la sntesis y degradacin del glucgeno

Los mecanismos regulatorios de la sntesis de glucgeno en los diferentes tejidos

responden a la funcin del glucgeno en dicho tejido.

El glucgeno heptico se utiliza fundamentalmente para mantener la glucemia

durante el ayuno o en otros casos (como por ej. en el ejercicio), y la regulacin de su

sntesis est dada principalmente por cambios en la relacin insulina/glucagon y por la

glucemia, que refleja el aporte de glucosa por la dieta. La degradacin del glucgeno

heptico tambin se activa por adrenalina, que se libera en respuesta al ejercicio, a la

hipoglucemia o a otras situaciones estresantes en las cuales hay una demanda inmediata

de glucosa de la sangre.

En contraste, en el msculo esqueltico la reserva de glucgeno se utiliza para la

generacin de ATP a partir de la gluclisis. Como consecuencia, la glucogenolisis

muscular se regula principalmente por ATP y por el Ca2+ liberado durante la

contraccin muscular. La adrenalina, que se libera en respuesta al ejercicio y al estrs

tambin activa la glucogenolisis en el msculo esqueltico. Los depsitos de glucgeno

del msculo en reposo disminuyen muy poco durante el ayuno.

Regulacin del metabolismo del glucgeno en el hgado

El glucgeno heptico se sintetiza luego de la ingesta de una comida rica en glcidos,

cuando aumenta la glucemia, y se degrada cuando la glucemia disminuye. Cuando se

ingiere una dieta rica en glcidos la glucemia aumenta rpidamente y tambin aumentanlos niveles de insulina, mientras que los de glucagon disminuyen. El incremento de

glucosa y de la relacin insulina/glucagon inhibe la degradacin de glucgeno y

estimula su sntesis. El almacenamiento inmediato de la glucosa sangunea como

glucgeno ayuda a llevar los niveles de glucemia a los normales de 80 a 100 mg/dl. Los

niveles de insulina comienzan entonces a disminuir mientras que los de glucagon

aumentan. La cada de la relacin insulina/glucagon resulta en la inhibicin de la

sntesis de glucgeno y en la activacin de su degradacin. Como resultado, elglucgeno heptico se degrada rpidamente a glucosa, que se libera a la sangre.

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Aunque la gluconeognesis y la glucogenolisis se activan simultneamente por los

mismos mecanismos regulatorios, la degradacin del glucgeno es ms rpida y

produce mayor cantidad de glucosa que la sntesis de glucosa a partir de precursores no

glucdicos. Una proporcin sustancial del glucgeno heptico se degrada en las primeras

horas de ayuno. Los depsitos de glucgeno son, entonces, una forma de

almacenamiento que se crea y destruye rpidamente en respuesta a pequeos y rpidos

cambios de la glucemia.

Regulacin del metabolismo heptico del glucgeno por insulina y glucagon

La insulina y el glucagon regulan el metabolismo heptico del glucgeno a travs de

cambios en el estado de fosforilacin de laglucgeno fosforilasa en la va degradativa y

de la glucgeno sintasa de la va biosinttica. Estas enzimas catalizan los pasos

regulatorios de cada va (que son reacciones alejadas del equilibrio). En el ayuno, el

incremento del glucagon y la disminucin de insulina inician una cascada de

fosforilacin dependiente de AMP-cclico que resulta en la fosforilacin y activacin de

la glucgeno fosforilasa y en la fosforilacin e inactivacin de la glucgeno sintasa.

Como consecuencia el glucgeno se degrada.

El glucagon regula el metabolismo del glucgeno a travs de su segundo mensajero,

el AMP-cclico y de la protena quinasa A. Luego de su unin a un receptor de

membrana, la transmisin de su seal va la protena Gs produce la activacin de la

adenilato ciclasa causando un aumento en los niveles de AMP-cclico.

El AMPc se une a las subunidades regulatorias de la protena quinasa A y como

consecuencia stas se disocian de las subunidades catalticas. Las subunidades

catalticas de la PKA se activan por la disociacin y fosforilan a la enzima fosforilasa

quinasa.Esta enzima es tambin una protena quinasa que convierte la forma heptica inactiva

de la glucgeno fosforilasa b en la forma activa glucgeno fosforilasa a por

transferencia de un fosfato del ATP a residuos de serina especficos de la enzima. Como

resultado de la activacin de laglucgeno fosforilasa se estimula la glucogenolisis.

Simultneamente se inhibe la sntesis de glucgeno. Laglucgeno sintasa tambin es

fosforilada por la protena quinasa A, pero esta fosforilacin la transforma en una forma

menos activa, laglucgeno sintasab.

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Laglucgeno sintasa es mucho ms compleja que la fosforilasa. Presenta mltiples

sitios para su fosforilacin y es sustrato de diferentes quinasas. La fosforilacin

catalizada por la protena quinasa A no produce la inactivacin de la sintasa sino que

facilita la adicin sucesiva de grupos fosfato por otras quinasas, lo que lleva a su

inactivacin. Ente las enzimas que fosforilan a la glucgeno sintasa se cuentan las

quinasas sensibles a Ca2+ como lafosforilasa quinasa, la calcio-calmodulina quinasa y

laprotena quinasa Cy otras, como laglucgeno sintasa quinasa 3, la caseina quinasa

Iy la casena quinasa IIque no son regulables ni por AMPc ni por Ca2+.

Cuando una enzima modifica su actividad como consecuencia de mltiples

fosforilaciones se dice que se trata de una "fosforilacin jerrquica o sinergstica" donde

la fosforilacin en un sitio expone otro sitio ms reactivo y fcil de fosforilar por una

protena quinasa diferente.

El glucagon inhibe la gluclisis actuando a nivel de la 6-fosfofructo-1-quinasa

(FFK1) y de la piruvato quinasa (PK) segn lo explicado en la clase correspondiente. El

resultado neto de los efectos del glucagon, todos mediados por su segundo mensajero

AMPc y por modificacin covalente es el muy rpido aumento de la glucemia. No se

llega a la hiperglucemia porque la liberacin de glucagon del pncreas disminuye al

aumentar la glucemia.

Regulacin de lasprotenas fosfatasas

Simultneamente con la activacin de la protena quinasa A y de la fosforilasa

quinasa, se inhiben las protenas fosfatasas que hidrolizan fosfatos unidos a serina u

otros aminocidos de las enzimas. Laprotena fosfatasa-1 heptica (PP-1 heptica), una

de las principales protenas fosfatasas involucradas en el metabolismo del glucgeno,

remueve grupos fosfato de la fosforilasa quinasa, de la glucgeno fosforilasa y de laglucgeno sintasa. En condiciones normales, la PP-1 est asociada con una subunidad

(G) que interacciona con la partcula de glucgeno formando el heterodmero PP-1G

que tiene una afinidad muy alta por el glucgeno. La concentracin de la forma libre es

muy baja.

Durante el ayuno, el glucagon desencadena la inactivacin de la PP-1 heptica por

fosforilacin, por disociacin de la partcula de glucgeno y por la unin a una protena

inhibitoria, denominada inhibidor-1. En forma opuesta, la insulina activa indirectamentede su receptor.

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La fosforilacin en sitios especficos de la subunidad G de la PP-1G produce

respuestas apropiadas a la adrenalina y al Ca2+ por un lado (glucogenolisis) y a la

insulina por el otro (glucognesis). En el msculo esqueltico la PP-1G es fosforilada

por la protena quinasa A en el sitio 2 o por la protena quinasa estimulada por insulina

en el sitio 1. La fosforilacin en el sitio 1 (insulina) refuerza la interaccin de PP-1 con

el glucgeno y por lo tanto lleva a la defosforilacin de la glucgeno sintasa y de la

fosforilasa quinasa. En consecuencia se incrementa la actividad de la sintasa y se inhibe

la de la quinasa. Por otra parte, el efecto de la adrenalina es causar la fosforilacin en el

sitio 2, reduciendo la estabilidad del dmero PP-1G y liberando la subunidad cataltica al

citosol, donde se asocia con la protena inhibitoria 1. La subunidad regulatoria G

permanece asociada con el glucgeno. Al inhibirse la actividad de fosfatasa, predomina

la fosforilacin, via PKA, de las enzimas que metabolizan al glucgeno, por lo que se

inhibe la glucgeno sintasa y se activa la fosforilasa quinasa.

Los mecanismos que controlan la actividad de la PP-1 en el hgado y en el msculo

son diferentes. En el hgado, la actividad de la subunidad GL no se regula por

fosforilacin. La inhibicin de la actividad de fosfatasa se debe al efecto alostrico de la

unin de la fosforilasa (en su forma fosforilada).

Insulina y el metabolismo heptico del glucgeno

La insulina tiene un efecto antagnico al del glucagon en la sntesis y degradacin

del glucgeno. Los niveles de glucosa en la sangre controlan la secrecin de insulina y

de glucagon. La glucosa estimula la liberacin de insulina y reprime la de glucagon.

Luego de una dieta rica en glcidos aumenta la liberacin de insulina y disminuye la de

glucagon. Sin embargo en los ciclos de ayuno-saciedad, la variacin en los niveles de

insulina en sangre es ms marcada que los de glucagon. Por lo tanto la insulina seconsidera el principal regulador de la sntesis y degradacin del glucgeno. Adems de

la activacin de la PP-1 heptica por la cascada de fosforilacin desencadenada por la

actividad tirosina quinasa del receptor de insulina, la hormona puede activar a la

fosfodiesterasa que convierte AMPc en AMP, disminuyendo por lo tanto los niveles de

AMPc. Independientemente de los mecanismos involucrados, la insulina es capaz de

revertir los efectos del glucagon y es el regulador hormonal ms importante de la

glucemia.

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Mecanismo de accin de la insulina

El receptor de insulina pertenece a la familia de receptores con actividad

enzimtica. En particular, la unin de la insulina con su receptor dimrico induce un

cambio conformacional en el mismo que produce la estimulacin de la actividad de

tirosina quinasa de los dominios citoslicos del receptor y la fosforilacin cruzada de

ambos en mltiples residuos de tirosina. La autofosforilacin incrementa la actividad de

quinasa y crea sitios de unin de alta afinidad para diferentes protenas de sealizacin.

Esto es seguido por la fosforilacin desustratos del receptor de insulina (IRS). Hasta el

momento se han identificado 4 IRS (IRS1 a IRS4), que se unen directamente a la regin

fosforilada en tirosina del receptor de insulina que est ms cerca de la membrana, lo

que ocasiona su fosforilacin en tirosina en diferentes sitios. La subunidad regulatoria

p85 de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3 quinasa) se une entonces al IRS fosforilado.

Esta quinasa fosforila principalmente a fosfolpidos con inositol en la posicin 3 del

anillo de inositol. Estos lpidos fosforilados sirven de sitios de anclaje para diferentes

quinasas de serina/treonina que se asocian con la membrana plasmtica. Entre estas

quinasas se encuentra la protena quinasa B (PKB o tambin llamada Akt) que es

fosforilada en este proceso. La PKB activada retorna al citoplasma y fosforila diferentes

sustratos. Entre ellos, la glucgeno sintasa quinasa (GSK-3 ) es fosforilada e inactivada

por la PKB. La inactivacin de la GSK-3 reduce la fosforilacin de la glucgeno

sintasa. Por si solo, esto no es suficiente para iniciar la sntesis de glucgeno. Para que

esto ocurra es tambin necesario remover los grupos fosfato de la glucgeno sintasa por

activacin de la protena fosfatasa-1 (PP-1) como ya se ha descripto.

Glucemia y Sntesis y degradacin del glucgeno

Cuando se ingieren glcidos, la degradacin del glucgeno se frena inmediatamente.

Aunque los cambios en los niveles de insulina y glucagon son relativamente rpidos

(10-15 minutos) el efecto inhibitorio directo del aumento de la glucemia en la

degradacin del glucgeno es an ms rpido. La glucosa inhibe alostricamente a la

glucgeno fosforilasaa heptica. Su unin a esta enzima la hace mejor sustrato para las

protenas fosfatasas, estimulndose su defosforilacin e inactivacin. Se ha propuesto

que la fosforilasa a acta como un receptor de glucosa en el hgado y que su uninproduce como consecuencia la inhibicin de la glucogenolisis. Tambin hay evidencias

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de que la fosforilasa a (mientras est fosforilada) inhibe la defosforilacin de la

glucgeno sintasa b por las protenas fosfatasas. Por lo tanto, la glucosa produce la

inactivacin de la fosforilasa a, la activacin de la glucgeno sintasa y en suma el

predominio de la sntesis de glucgeno en el hgado. Esto ocurre porque la

concentracin de glucosa en las clulas hepticas refleja muy cercanamente los valores

de glucemia. Esto no es cierto para los tejidos extrahepticos. Las clulas del hgado

tienen sistemas de transporte de glucosa de alta capacidad y una enzima de alto Km para

su fosforilacin. Las clulas de los tejidos extrahepticos tienen en general sistemas de

transporte de baja capacidad y una enzima de bajo Km para su fosforilacin lo que

mantiene baja la concentracin de glucosa en estos tejidos.

Mientras aumentan los niveles de insulina y disminuyen los de glucagon, el AMPc

disminuye y la protena quinasa A se reasocia con sus subunidades inhibitorias y se

hace inactiva. Las protenas fosfatasas se activan y la fosforilasa a y la glucgeno

sintasa se defosforilan. El resultado general de estos efectos es una rpida inhibicin de

la degradacin del glucgeno y una rpida activacin de su sntesis.

Adrenalina y calcio en la regulacin del glucgeno heptico

La adrenalina, la hormona del estrs (en los animales prepara al organismo para el

combate o la huida), se libera de la mdula adrenal en respuesta a seales neurales que

reflejan un incremento en la demanda de glucosa. Para escapar de una situacin

peligrosa, el msculo esqueltico utiliza cantidades crecientes de glucosa sangunea

para generar ATP. Como resultado, la glucogenolisis heptica debe estimularse. Por un

lado, la adrenalina estimula la liberacin de glucagon de las clulas del pncreas. Por

otra parte, actuando sobre receptores -adrenrgicos de las clulas hepticas, produce la

activacin de la adenilato ciclasa (va protena Gs) que aumenta los niveles de AMPc y

activa a laprotena quinasa A. Por lo tanto, la regulacin por adrenalina y glucagon en

el hgado es similar.

La membrana plasmtica de los hepatocitos presenta otro tipo de receptores, los -

adrenrgicos. La unin de la adrenalina a stos receptores activa la gucogenolisis e

inhibe la sntesis de glucgeno principalmente por el incremento en los niveles de Ca2+.

Los efectos de la adrenalina en este tipo de receptor son mediados por el sistema de

transduccin de seales del fosfatidil inositol bisfosfato (PIP2)-Ca2+. La seal se

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transfiere del receptor de adrenalina a una fosfolipasa C unida a membrana mediante

protenas G. La fosfolipasa C hidroliza al PIP2 formando diacilglicerol (DAG) e inositol

trifosfato (IP3). Este ltimo estimula la liberacin del Ca2+ del retculo endoplsmico. El

Ca2+ y el DAG activan a laprotena quinasa C. La cantidad de calcio unido a una de las

protenas ligadoras de calcio, la calmodulina, tambin se incrementa.

La calmodulina-Ca2+ se asocia como subunidad con distintas enzimas y modifica sus

actividades. Entre ellas, se une a la fosforilasa quinasa produciendo su activacin

parcial (la enzima completamente activada tiene unido calcio-calmodulina y est

fosforilada). La fosforilasa quinasa fosforila a la glucgeno fosforilasa b, activando

entonces la degradacin de glucgeno. Calmodulina-Ca2+ tambin activa a una de las

quinasas de laglucgeno sintasa (calcio-calmodulina quinasa). Laprotena quinasa C,

la calcio-calmodulina quinasa y lafosforilasa quinasa fosforilan a laglucgeno sintasa

en diferentes residuos de serina, produciendo la inhibicin de la enzima y por lo tanto de

la sntesis de glucgeno. El efecto de la adrenalina en el hgado, por lo tanto, aumenta o

es sinergstico con los efectos del glucagon. La adrenalina liberada durante picos de

hipoglucemia o durante el ejercicio puede estimular la glucogenolisis heptica e inhibir

la sntesis de glucgeno rpidamente.

Regulacin del metabolismo del glucgeno en el msculo esqueltico

La regulacin de la glucogenolisis en el msculo esqueltico se relaciona con la

disponibilidad de ATP para la contraccin muscular. La degradacin del glucgeno

muscular produce glucosa 1-fosfato y una pequea cantidad de glucosa libre. La glucosa

1-fosfato se convierte a glucosa 6-fosfato, que se utiliza en la va glicoltica. La ausencia

deglucosa 6-fosfatasa en el msculo esqueltico evita la liberacin de glucosa a partir

del glucgeno. El glucgeno muscular se degrada slo cuando la demanda de ATP de lagluclisis es alta. La demanda ms importante ocurre durante la gluclisis anaerbica,

que requiere ms moles de glucosa por cada ATP producido que la oxidacin de la

glucosa a CO2. La gluclisis anaerbica ocurre en tejidos que tienen pocas

mitocondrias. Estos tejidos poseen a su vez un alto contenido en enzimas glicolticas y

mayores niveles de glucgeno. La gluclisis anaerbica ocurre ms frecuentemente al

principio del ejercicio, antes de que la vasodilatacin permita la llegada de ms

combustibles por la sangre. La regulacin de la degradacin del glucgeno en el

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msculo debe responder entonces muy rpido a la necesidad de ATP, lo que es indicado

por el incremento en los niveles de AMP.

La adrenalina estimula la glucogenolisis muscular actuando a travs de receptores de

tipo mediante los mecanismos ya descriptos para la regulacin del metabolismo del

glucgeno heptico. Por otra parte la gluclisis muscular no se inhibe cuando se

incrementa el AMPc. Por lo tanto el efecto de la adrenalina en el msculo es producir

ms sustrato para la gluclisis. El ATP generado se utilizar para enfrentar la demanda

metablica impuesta al msculo esqueltico por el estrs que determin la liberacin de

adrenalina.

La excitacin nerviosa de la actividad muscular est mediada por cambios en la

concentracin intracelular de Ca2+. El impulso nervioso produce la despolarizacin de la

membrana ocasionando la liberacin del in del retculo sarcoplsmico. Esta liberacin

es la que lleva a la contraccin muscular, mientras que la reacumulacin de Ca2+ por el

retculo causa la relajacin. La misma variacin en la concentracin de Ca2+ que es

efectiva para producir la contraccin muscular (de 10-8 a 10-6 M) tambin afecta la

actividad de la fosforilasa quinasa. La activacin de esta enzima lleva a la activacin

de laglucgeno fosforilasa y posiblemente a la inactivacin de la glucgeno sintasa. El

resultado es que ms glucgeno se degrada para proveer ATP para la contraccin

muscular.

La insulina aumenta la utilizacin de glucosa, en parte promoviendo la glucognesis

e inhibiendo la glucogenolisis en el msculo e hgado. La estimulacin del transporte de

glucosa a nivel de la membrana plasmtica es importante en el msculo, aunque no en el

hgado. Los hepatocitos tienen un sistema de alta capacidad insensible a insulina,

mientras que el msculo tiene un sistema de baja capacidad que requiere de insulina

para lograr la mxima captacin de glucosa. La insulina estimula el transporte de

glucosa tanto en msculo como en tejido adiposo incrementando el nmero detransportadores asociados con la membrana plasmtica. Esto se logra promoviendo la

translocacin del transportador de un pool intracelular a la membrana. Por otra parte, la

insulina promueve la defosforilacin de las enzimas regulatorias del metabolismo del

glucgeno segn se explic anteriormente.

La regulacin del metabolismo del glucgeno en el msculo difiere de la regulacin

en el hgado en varios aspectos importantes: a) el glucagon no tiene efecto en el

msculo, y por lo tanto los niveles de glucgeno musculares no varansignificativamente en los ciclos de ayuno-saciedad, b) el AMP es un activador alostrico

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de la isoenzima muscular de la glucgeno fosforilasa pero no de la heptica; c) los

efectos del Ca2+ en el msculo resultan principalmente de su liberacin del retculo

sarcoplsmico luego de la estimulacin neural y no de su entrada estimulada por

adrenalina, d) la glucosa no es un activador fisiolgico de la glucgeno sintasa

muscular, e) el glucgeno es un retroinhibidor ms poderoso de la glucgeno sintasa

muscular que de la heptica, resultando en una menor cantidad de glucgeno

almacenado por gramo de peso de tejido muscular.

Los efectos de la fosforilacin dependientes de adrenalina via la protena quinasa A

son similares en hgado y msculo.

La fosforilasa muscular es una enzima genticamente diferente de la heptica.

Contiene una zona que presenta un sitio de unin para nucletidos de purina. Cuando el

AMP se une a este sitio, cambia la conformacin del sitio cataltico a una estructura

muy similar a la de la enzima fosforilada. Por lo tanto la hidrlisis del ATP a ADP y el

consecuente incremento en el AMP generado por la adenilato quinasa durante la

contraccin muscular puede estimular directamente la glucogenolisis para suministrar

combustible a la va glicoltica. El AMP tambin estimula la gluclisis activando la

fosfofructoquinasa-1, de modo que este efector activa la glucogenolisis y la gluclisis.

La activacin de la subunidad calcio-calmodulina de la fosforilasa quinasa por el Ca2+

liberado del retculo sarcoplsmico durante la contraccin muscular tambin provee un

medio rpido para estimular la degradacin del glucgeno. Estas diferencias logran la

coordinacin entre la glucogenolisis muscular con la demanda de ATP, la activacin de

la gluclisis por AMP y la activacin de la piruvato deshidrogenasa y las enzimas del

ciclo de Krebs por ADP y Ca2+.