Sem7_Metabolismo_glucósidos

7/28/2019 Sem7_Metabolismo_glucsidos

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METABOLISMO DE GLCIDOS

INTRODUCCIN

El cuerpo humano tiene la necesidad continua de energa, la cual obtiene a partir del

procesamiento de los combustibles metablicos, los que son captados en forma discontinua en

las comidas.

Durante la digestin se absorben suficientes nutrientes para cubrir las demandas energticas

del organismo por un perodo de tiempo limitado. El exceso de nutrientes captados son

transformados en compuestos almacenables que van a ser empleados durante los perodos

posteriores a la ingesta y de ayuno. Estos compuestos de reserva energtica son

principalmente el glucgeno (un polmero de D-glucosa), los triglicridos (una molcula de

glicerol esterificada con tres molculas de cidos grasos) y en menor proporcin, las

protenas. Durante el ayuno estos compuestos son catabolizados para cubrir las demandas de

energa celular. El consumo de cada uno de estos nutrientes ocurre segn el estado de ayuno

en que se encuentre el individuo. La principal funcin del glucgeno y de los triglicridos es

la constituir una reserva de combustible. Por el contrario, las protenas intervienen como

componentes estructurales del cuerpo o en otros casos tienen funciones enzimticas, actan

como receptores, hormonas, transportadores, etc. Por lo tanto, dado que el consumo de

protenas como combustible metablico compromete funciones importantes del organismo, su

utilizacin como tal se restringe a casos de ayuno extremo.

Los componentes glucdicos de la dieta son digeridos en el intestino hasta monosacridos, se

absorben en el intestino y a travs de la vena porta llegan al hgado. La digestin de unacomida tpica conteniendo sacarosa, lactosa y almidn (azcar de mesa, leche y pan, por

ejemplo en un desayuno) aporta D-galactosa, D-fructosa y D-glucosa. En el hgado estos

monosacridos son fosforilados por la accin enzimtica de hexoquinasas: glucoquinasa,

fructoquinasa, galactoquinasa (catalizan la fosforilacin de la D-glucosa, de la D-

fructoquinasa y de la D-galactosa respectivamente). El destino final de estos metabolitos en el

hgado ser la de degradarse para producir energa, o almacenarse, en forma de glucgeno,


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para su utilizacin en un perodo de ayuno. Los monosacridos en exceso aportados por la

dieta que no alcanzan a ser fosforilados- salen del hgado, como glucosa, para su utilizacin

como combustible por otros tejidos. Con respecto a la galactosa y la fructosa, en el hgado

luego de su fosforilacin, experimentan una serie de reacciones que se detallan en el punto

siguiente. Como se observa en los esquemas indicados ambos monosacridos pueden formar

D-glucosa-6 fosfato, de modo que por accin de una glucosa 6-fosfatasa pueden convertirse

en glucosa y pasar a la circulacin general (los monosacridos fosforilados no atraviesan la

membrana plasmtica, de modo que la presencia de la glucosa 6-fosfatasa en hgado es crtica

para la liberacin a la circulacin de la glucosa por parte del hgado).

Ciertos tejidos, entre ellos el hgado, tienen la capacidad de almacenar glucosa como

glucgeno (GLUCOGENOGNESIS) en situaciones en las que hay un aporte excesivo de

glucosa de la dieta. Por ejemplo, con un desayuno abundante parte de la glucosa consumida se

convertir en el hgado en glucgeno, para reponer el glucgeno consumido durante el ayuno

nocturno. El glucgeno almacenado puede degradarse a glucosa (GLUCOGENLISIS)

cuando el aporte de glucosa se torne insuficiente para cubrir la demanda energtica de los

distintos tejidos. Por otra parte tambin existe la posibilidad de sintetizar glucosa a partir de

precursores no glucdicos, cuando el aporte de la dieta y el glucgeno almacenado no son

suficientes para suplir las necesidades. Este ltimo proceso se denomina

GLUCONEOGNESIS. La produccin de energa metablica a partir de glucosa implica una

serie de reacciones que en conjunto constituyen la GLUCLISIS.

METABOLISMO DE LA D-FRUCTOSA EN EL HGADOEn el hgado, la D-fructosa es convertida a fructosa-1-fosfato por accin de la fructoquinasa y

posteriormente se cliva por accin de una aldolasa produciendo dos triosas: D-gliceraldehdo

y dihidroxiacetona. El D-gliceraldehdo, que proviene de los tomos de carbono 4,5 y 6 de la

molcula de D-fructosa, es fosforilado por una triosa quinasa a D-gliceraldehdo-3-fosfato.

Este ltimo compuesto tambin se obtiene a partir de la dihidroxiacetona fosfato por accin

de una isomerasa. De modo que a partir de una molcula de D-fructosa se obtienen dos


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molculas de D-gliceraldehdo-3-fosfato, las cuales se condensan para formar D-fructosa-1,6

di fosfato. Este compuesto, por accin de una fosfatasa especfica que elimina el grupo fosfato

unido a travs del hidroxilo del carbono 1 de la D-fructosa, produce D-fructosa-6 fosfato. Este

compuesto se isomeriza a glucosa-6-fosfato, el cual puede ser hidrolizado por una glucosa 6

fosfatasa para producir D-glucosa, o puede ser convertido a D-glucosa-1-fosfato por accin de

una fosfoglucomutasa. La D-glucosa-1-fosfato puede ser utilizada en la sntesis de glucgeno.

Como se ver ms adelante, el metabolismo de la D-fructosa en el hgado esta relacionado

con la gluclisis y con otra va metablica que lleva a la degradacin de la glucosa: la va de

las pentosas.


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METABOLISMO DE LA D-GALACTOSA EN EL HGADO

El siguiente esquema ilustra el metabolismo de la D-galactosa en el hgado.

La accin de la enzima galactoquinasa permite convertir la D-galactosa en D-galactosa-1-fosfato. Este metabolito se transforma, mediante las reacciones indicadas en el esquema, en

D-glucosa-1-fosfato (el cual puede ser utilizado en la sntesis de glucgeno). Por accin de la

una fosfoglucomutasa se convierte en glucosa- 6-fosfato (este compuesto puede producir

glucosa por accin de la glucosa -6 fosfatasa).


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LA INTERRELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN DE D-GLUCOSA Y DE

INSULINA Y GLUCAGON EN PLASMA

Luego que la glucosa sale del hgado se distribuye por la circulacin general a todo el cuerpo.

El pncreas monitorea la concentracin de glucosa y otros nutrientes en la circulacin y a

travs de la secrecin de insulina o glucagon regula el uso de estos combustibles por los

distintos tejidos del organismo.

La insulina es una hormona anablica que estimula la sntesis de componentesmacromoleculares de las clulas y activa el almacenaje de stos cuando existe un exceso de

combustibles. El glucagon, en cambio, es una hormona catablica cuya funcin principal

radica en limitar la sntesis de macromolculas y en incrementar los nutrientes en circulacin

a partir de aquellos previamente almacenados. Un incremento en la concentracin de D-

glucosa en la circulacin conduce a un aumento en la secrecin de insulina y a una

disminucin en la secrecin de glucagon. Por el contrario, la disminucin de la glucemia

Altos niveles de

glucosa

Insulina

Glucagon

Insulina estimula la

recapatacin y

consumo de D-

glucosa

Glucagon estimula

la sntesis y liberacin

de D-glucosa

GLUCOGENO

D-Glucosa

PiruvatoD-glucosa

Bajos niveles de

glucosa

GLUCOGENO

D- Glucosa

Piruvato

CO2

Insulina estimula el

consumo de D-glucosa

MUSCULO

HIGADO

PANCREAS

Altos niveles de

glucosa

Insulina

Glucagon

Insulina estimula la

recapatacin y

consumo de D-

glucosa

Glucagon estimula

la sntesis y liberacin

de D-glucosa

GLUCOGENO

D-Glucosa

PiruvatoD-glucosa

Bajos niveles de

glucosa

Bajos niveles de

glucosa

GLUCOGENO

D- Glucosa

Piruvato

CO2

Insulina estimula el

consumo de D-glucosa

MUSCULO

HIGADO

PANCREAS


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provoca una disminucin en la secrecin de insulina y un aumento en los niveles de glucagon,

como se indica en el esquema anterior.

CONCENTRACIN DE D-GLUCOSA SANGUNEA

Un factor importante en el ciclo de almacenaje y consumo de las reservas energticas es el

requerimiento estricto de D-glucosa por ciertos tejidos como ser los eritrocitos y el cerebro.

Este ltimo depende por completo de un suministro continuo de D-glucosa, ya que es incapaz

de captar cidos grasos como combustible alternativo a la glucosa, slo puede utilizar cuerpos

cetnicos cuando alcanzan una concentracin elevada en sangre (ayuno prolongado). Para

cubrir los requerimientos energticos de los tejidos que dependen de D-glucosa, la

concentracin de este monosacrido en sangre se mantiene dentro de los lmites de 3 a 7 mM

(54 mg%- 126 mg%).

Existen varias razones importantes por las que la concentracin de la D-glucosa sangunea se

regula en lmites tan estrechos. Si la concentracin de glucosa baja hasta 1,5 mM, el cerebro

recibe un suministro inadecuado, por lo que las concentraciones de ATP comienzan a

disminuir y la funcin cerebral se altera, lo que puede llevar al coma y la muerte. El lmite

superior seguro de D-glucosa sangunea se establece por sus propiedades osmticas y

qumicas. Concentraciones de D-glucosa sanguneas elevadas aceleran uno de los procesos

relacionados con el envejecimiento de protenas, por la glicosilacin no enzimtica de

protenas que se produce cuando la concentracin de glucosa es elevada. En su forma de

cadena abierta la D-glucosa reacciona en forma no enzimtica con los grupos amino

expuestos de las protenas. Esta modificacin de las protenas puede modificar en formanotoria la actividad cataltica de enzimas. La hemoglobina, el colgeno, las protenas del

cristalino y otras protenas sufren esta modificacin (glicosilacin) en una magnitud que se

correlaciona directamente con la concentracin de D-glucosa en sangre.

Los mecanismos de control de la concentracin de D-glucosa sangunea permiten que cuando

esta concentracin se eleva, por ejemplo despus de una ingesta rica en glcidos, se estimula

la utilizacin de D-glucosa, ya sea favoreciendo las rutas metablicas que llevan a la


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degradacin de la misma (por ejemplo GLUCLISIS), o bien derivndola a los circuitos de

almacenamiento: sntesis de glucgeno (GLUCOGENOGNESIS) y luego lpidos

(lipognesis). Cuando la concentracin de glucosa sangunea "tiende" a descender, por

ejemplo en un estado de ayuno, para mantener los niveles de glucosa dentro de los lmites

fisiolgicos, los mecanismos de control determinan un incremento de la utilizacin de los

nutrientes almacenados (por ejemplo glucgeno, lpidos, cuerpos cetnicos): se activan

procesos como GLUCOGENLISIS, liplisis, cetlisis. Al mismo tiempo estos mecanismos

determinan que la utilizacin de la D-glucosa se limite a aquellos tejidos que dependen

exclusivamente de sta y al mismo tiempo, que se active la va metablica que conduce a la

sntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos (GLUCONEOGNESIS).

Durante la ingesta, los niveles circulantes de D-glucosa aumentan. El aumento concomitante

en los niveles de insulina produce la remocin de la D-glucosa de la circulacin, esta

hormona acelera la velocidad con que la D-glucosa es transportada al interior de las clulas e

incrementa las velocidades de las vas que consumen D-glucosa. En algunos tejidos, como

cerebro, eritrocitos y tejido heptico, el transporte de la D-glucosa al interior de las clulas

NO depende de la insulina. En otros tejidos, como el tejido adiposo y el muscular, este

transporte es activado por insulina. La D-glucosa penetra a la clula de manera eficiente slo

cuando es transportada por una protena transportadora especfica localizada en la superficie

de la membrana plasmtica. Existen distintos tipos de transportadores de glucosa, en el tejido

adiposo est presente el transportador GLUT4, cuya sntesis es activado por insulina. Por lo

tanto, los tejidos que tienen transportadores de D-glucosa dependientes de insulina captan la

D-glucosa slo cuando sta es abundante (por ejemplo el tejido adiposo).Adems de consumir D-glucosa para la produccin de energa en forma de ATP, la mayor

parte de las clulas convierte el exceso del azcar en molculas de reserva. El hgado, el

msculo y otros tejidos polimerizan la D-glucosa para formar glucgeno

(GLUCOGENOGNESIS). Adems el hgado y el tejido adiposo convierten la D-glucosa a

cidos grasos (lipognesis), que se almacenan como triglicridos.


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Cuando la dieta no aporta una cantidad suficiente de D-glucosa los niveles en sangre

comienzan a declinar. En este momento el consumo de D-glucosa por aquellos tejidos

insulino dependientes se reduce de manera radical y slo aquellos tejidos que dependen de

este azcar exclusivamente son capaces de captar la glucosa circulante. En estas condiciones

los tejidos que no captan glucosa comienzan a catabolizar los cidos grasos. Conforme el

ayuno progresa, para mantener la concentracin de D-glucosa en sangre, el hgado degrada

glucgeno (GLUCGENOLISIS) y biosintetiza D-glucosa (GLUCONEOGNESIS).

Por el contrario, cuando los niveles de D-glucosa se encuentran elevados luego de una ingesta

de hidratos de carbono, los niveles de insulina aumentan y ejercen su accin sobre los tejidos

a fin de aumentar su captacin estimulando adems aquellas vas metablicas que llevan a una

reduccin en la concentracin de D-glucosa intracelular.

INTERRELACIONES METABLICAS

Es importante enfatizar que a pesar que para facilitar el estudio de las reacciones qumicas

que ocurren dentro de la clula se suele agrupar un conjunto de reacciones en lo que

llamamos va metablica, estas vas no ocurren aisladamente en el interior de la clula sino

que se encuentran altamente interrelacionadas entre s. Por ejemplo la D-glucosa-6 fosfato

intracelular est vinculada con una serie de reacciones acopladas dentro de lo que llamamos

metabolismo de hidratos de carbono, como se ve en el diagrama siguiente.

GLUCGENO

D-Glucosa 6-Fosfato

Glucogenognesis

Piruvato

Gluclisis

Acetil CoA

Va de laspentosas

D-Ribosa- 5 Fosfato

D- Glucosa

ATP

D-Glucosasangunea

GLUCGENO

D-Glucosa 6-Fosfato

Glucogenognesis

Piruvato

Gluclisis

Acetil CoA

Va de laspentosas

D-Ribosa- 5 Fosfato

D- Glucosa

ATP

D-Glucosasangunea


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La direccin o el camino metablico a seguir por este azcar depender de las caractersticas

del tejido, del estado metablico general y, principalmente, de los mecanismos de

homeostasis involucrados. Esto quiere decir que la D-glucosa-6 fosfato no va a seguir

simultneamente caminos metablicos opuestos. Si esto sucediera implicara una falla en los

sistemas de control. As, la sntesis de glucgeno heptico no ocurre al mismo tiempo en que,

respondiendo a un estado de hipoglucemia, en este tejido se encuentre activada la va

degradacin de este polmero (glucgenolisis). Otro ejemplo: la sntesis de D-glucosa en el

hgado a partir de piruvato no se produce en un estado de hiperglucemia, en el cual los

mecanismos de homeostasis permiten los niveles de D-glucosa plasmtica. Estos mecanismos

de "encendido" y "apagado" de las vas metablicas quedan ejemplificados claramente en la

regulacin coordinada de la glucgenolisis y glucogenognesis, como se ver posteriormente.

Con respecto a las caractersticas del tejido, el mejor ejemplo se da en el hgado.

Considerando una de sus funciones, la que se relaciona con la homeostasis de la D-glucosa

sangunea, la presencia en este tejido de la enzima llamada D-glucosa-6-fosfatasa hace que

las molculas de D-glucosa-6-fosfato producidas por la degradacin de glucgeno sean

rpidamente hidrolizadas a D-glucosa y liberadas al torrente sanguneo lo que permite

aumentar los niveles de este azcar en el plasma. En otros tejidos donde esta enzima no est

presente o su actividad es muy baja, como ocurre en el msculo, si bien la degradacin de

glucgeno aporta D-glucosa -6 fosfato, esta no puede generar D-glucosa para ser liberada a

circulacin. La D-glucosa-6 fosfato producida en estos tejidos a partir de la degradacin de

glucgeno se deriva a otras vas como la gluclisis, para producir energa en ese tejido.

En los puntos siguientes se tratarn las distintas vas metablicas relacionadas con losglcidos.


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GLUCOLISIS

La gluclisis es la secuencia de reacciones que convierten glucosa en piruvato con la

concomitante produccin de ATP. Todas las enzimas involucradas son citoplasmticas.

La conversin de una molcula de glucosa en dos de piruvato est acompaada por la

produccin neta de dos molculas de ATP. La reaccin neta de la gluclisis incluye la

reduccin de dos molculas de NAD+ a NADH:

D-Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+---> 2 Piruvato + 2 NADH + + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O

En condiciones anaerbicas, el piruvato es reducido a lactato en presencia de NADH, lo cual

permite la regeneracin de NAD+. Este proceso es sumamente importante ya que permite la

continuidad de la gluclisis en ausencia de oxgeno. El eritrocito por ejemplo, que carece de

mitocondrias y por lo tanto no tiene las enzimas necesarias para reoxidar las coenzimas

reducidas, metaboliza la glucosa por esta va produciendo lactato como producto final. El

msculo puede contraerse en anaerobiosis ya que la energa necesaria es aportada en estas

circunstancia por la metabolizacin de la glucosa por va glucoltica hasta la formacin de

lactato. Esto explica porqu los niveles de lactato en sangre aumentan luego de un ejercicio

intenso. En presencia de oxgeno el piruvato es degradado completamente a CO2 y H2O, para

esto el piruvato primeramente experimenta una descarboxilacin oxidativa produciendo CO2

y un resto acetilo liberado como acetil CoA, reaccin catalizada por la enzima piruvato

deshidrogenasa (PDH). El acetil CoA ingresa luego al ciclo de Krebs y all es degradado aCO2. Ambos procesos, oxidativos, generan coenzimas reducidas que finalmente son

reoxidadas en la cadena de transporte de electrones, con la concomitante produccin de ATP.

La presencia de oxgeno en estos procesos es indispensable. El siguiente esquema ilustra lo

discutido.


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PDH= Piruvato deshidrogenasa.

El conjunto de reacciones de la gluclisis puede dividirse en dos fases. La primera de ellas

concluye en la escisin de la glucosa en dos molculas de triosas-fosfato. En esta fase se

invierte energa: 2 molculas de ATP por molcula de glucosa. En la segunda fase se produce

la oxidacin de la triosa fosfato y la formacin de intermediarios con alta energa que

finalmente se escinden y transfieren al grupo fosfato del ADP, junto con la energa suficiente

para su sntesis.

Estudiaremos ahora las reacciones de la gluclisis.

1- Fosforilacin de la glucosa: En el interior de la clula la glucosa es fosforilada a glucosa

6-fosfato, segn la reaccin que se indica a continuacin. Aunque en esta etapa se consume

energa, la formacin de un ster de glucosa (que no atraviesa las membranas celulares)

permite "atrapar" la glucosa en el citoplasma donde se localizan las enzimas glucolticas.

D-GLUCOSA 2 PIRUVATO 2 ACETIL-CoA

2 lactato

CO2

Ciclo deKrebs

4CO2

GLUCLISIS PDH

No se requiere O2

Se requiere O2 para reoxidar las coenzimas producidasen las reacciones catalizadas por la PDH y en el ciclo deKrebs.


2 lactato

CO2

Ciclo deKrebs

4CO2

GLUCLISIS PDH


2 lactato

CO2

Ciclo deKrebs

Ciclo deKrebs

4CO2

GLUCLISIS PDH

No se requiere O2

Se requiere O2 para reoxidar las coenzimas producidasen las reacciones catalizadas por la PDH y en el ciclo deKrebs.


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Esta reaccin, irreversible, es catalizada por las enzimas hexoquinasa y glucoquinasa. Ambas

enzimas presentan distintas propiedades cinticas. La hexoquinasa fosforila distintas hexosas.

La glucoquinasa es especfica para la glucosa.

Glucosa Glucosa 6 P

Glucoquinasa Hexoquinasa

Parmetros cinticosKM

Vmax

Alto: 10 mM

Hgado, clulas pncreasDistribucin celular

Alta

Baja,


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En el grfico siguiente se comparan las velocidades de fosforilacin de la glucosa por ambas

enzimas:

Del anlisis del mismo se deduce que una pequea variacin en la [Glu]s se traduce en una

variacin de la actividad de la glucoquinasa. Por ejemplo, si aumenta la concentracin de

glucosa, la tasa de fosforilacin de glucosa se incrementa por la actividad de esta enzima, en

tanto que la actividad de la hexoquinasa no se ver modificada porque est funcionando con

concentracin de sustrato saturante (ver las flechas a la izquierda). Ante una disminucin de

la glucosa sangunea, la tasa de fosforilacin no se modifica en aquellos tejidos con

hexoquinasa, porque la enzima est saturada.

2- Isomerizacin de la glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato: La siguiente reaccin de la

va consiste en la isomerizacin de la glucosa 6-P a fructosa 6-P: La forma cclica de seis

eslabones de la glucopiranosa se convierte en el anillo de cinco eslabones de la

fructofuranosa.

Hexoquinasa

Glucoquinasa

10 20 305[Glu]

v

s (mM)

KM de la glucoquinasa

KM de la hexoquinasa

Hexoquinasa

Glucoquinasa

10 20 305[Glu]

v

s (mM)

KM de la glucoquinasa

KM de la hexoquinasa


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La enzima fosfoglucoisomerasa cataliza esta reaccin reversible. Este paso no est sujeto a

regulacin.

3-Fosforilacin de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6 di fosfato: Se requiereATPpara la

fosforilacin de la fructosa 6-P a fructosa 1,6 diP de acuerdo a la siguiente reaccin:

Glucosa 6 P Fructosa 6 PFosfoglucoisomerasa

Glucosa 6 P Fructosa 6 PGlucosa 6 P Fructosa 6 PFosfoglucoisomerasa

Fructosa 6 P Fructosa 1, 6 bi P

Fosfofructoquinasa I

Consumo de ATP

Fructosa 6 P Fructosa 1, 6 bi P

Fosfofructoquinasa I

Consumo de ATPConsumo de ATP


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Esta reaccin irreversible constituye un punto de control importantsimo de la va glucoltica.

Es catalizada por la enzima alostrica fosfofructoquinasa I (FFQ I) que se activa por AMP,

ADP y fructosa 2,6 di fosfato e inhibida por ATP, citrato y H+ .

La inhibicin causada por niveles altos de ATP es revertida por niveles altos de ADP y AMP,

de modo que una relacin ATP/AMP alta, lo que indica que la carga energtica de la clula es

elevada, causar una inhibicin de la va glucoltica.

Dado que en condiciones anaerbicas el cido lctico constituye el producto final de la va, el

efecto inhibitorio de los protones sobre la FFQ I es importante para evitar un brusco descenso

del pH sanguneo en situaciones en las cuales el aporte de oxgeno a los tejidos no es

suficiente.

La fructosa 2,6 di P no es un intermediario de la va glucoltica, es un efector alostrico de la

FFQ I que se forma en hgado a partir de fructosa 6 P en una reaccin catalizada por la

enzima fosfofructoquinasa II (FFQ II):

FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 1,6 Di P

ATP ADP

FOSFOFRUCTOQUINASA I

FRUCTOSA 2,6 DI P

ATP

ADP+FFQ II

FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 1,6 BI - P

ATP ADP

ATP

CITRATO AMP, ADPFRUCTOSA 2,6 DI P

Regulacin coordinada

Con la gluconeognesis

FRUCTOSA 6 P FRUCTOSA 1,6 BI - P

ATP ADP

ATP

CITRATO AMP, ADPFRUCTOSA 2,6 DI P






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La actividad de esta enzima es regulada por mecanismos de fosfo y desfoforilacin, regulando

los niveles de fructosa 2,6 di P. Volveremos a tratar esta enzima luego de discutir la

gluconeognesis.

4- Formacin de triosas fosfato: Este paso reversible de la va glucoltica es catalizado por

la enzima aldolasa. La fructosa 1,6 di fosfato se cliva para dar dos triosas fosfato:

dihidroxiacetona fosfato (DHA-P), (una cetona) y gliceraldehdo 3 fosfato (G 3P) (un

aldehdo).

5- Interconversin de triosas: El gliceraldehdo 3 P es sustrato de la enzima que acta en el

paso siguiente de la va glucoltica, en cambio el compuesto dihidroxiacetona fosfato no,

pero ste es rapidamente convertido a gliceraldehdo 3 P por una triosa fosfato isomerasa:

En el equilibrio, el 96% de las triosas fosfato lo constituye el compuesto DHA P, pero la

remocin rpida del gliceraldehdo-3 P por la reaccin siguiente, desplaza el equilibrio hacia

la formacin de ste.

Aldolasa

Fructosa 1, 6 bi P Dihidroxiacetona P(DHAP)

Gliceraldehdo 3 P(G3P)

Triosa fosfato isomerasa

Dihidrox iacetona P

(DHAP)

Gliceraldehdo 3 P

(G3P)

Triosa fosfato isomerasa

Dihidrox iacetona P

(DHAP)

Gliceraldehdo 3 P

(G3P)


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6- Conversin de gliceraldehdo 3-P en 1,3 di fosfoglicerato: Con la reaccin anterior

concluye la primera etapa de las dos en las cuales suele dividirse para su estudio la va

glucoltica. En esta primera etapa, la degradacin de la glucosa no produce energa en forma

de ATP. Por el contrario, se han consumido 2 moles de ATP por mol de glucosa. En las

etapas siguientes veremos cmo la degradacin de la glucosa produce un rendimiento neto de

energa en forma de ATP.

La conversin de gliceraldehido 3-P a 1,3 di P glicerato es catalizada por la enzima

gliceraldehdo 3-P deshidrogenasa.

La formacin del compuesto 1,3 difosfoglicerato (1,3 DPG) implica la oxidacin del

gliceraldehdo -3 P como paso previo. Esta reaccin transforma el grupo del C1

en , inmediatamente un grupo fosfato del medio es incorporado en el cido, para

formar un anhdrido fosfrico (se forma un anhdrido mixto entre un cido

carboxlico y cido fosfrico : 1,3 di P glicerato) . La reaccin catalizada por la enzima

gliceraldehdo 3 fosfato deshidrogenasa utiliza NAD+ como cofactor. La reaccin global es

la siguiente:

La unin del fosfato al carbono 1 del cido formado luego de la oxidacin del aldehdo

constituye una unin de alta energa (unin anhdrido fosfrico). La energa necesaria para la

CO

HC

O

H

CO

O H

CO

O PC

O

O P

Fosfato inorgnico 1,3 di P Glicerato

NAD NADH + H+


1,3 Di-P GliceratoGliceraldehdo 3PdeshidrogenasaFosfato inorgnico 1,3 di P Glicerato

NAD NADH + H+NAD NADH + H+


1,3 Di-P GliceratoGliceraldehdo 3Pdeshidrogenasa


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formacin de esta unin proviene de la reaccin previa de oxidacin del grupo aldehdo a

cido. De modo que la reaccin global puede considerarse como resultado del acople de dos

reacciones:

La reaccin 1, fuertemente exergnica se acopla a la reaccin 2, endergnica. La sumatoria de

ambas reacciones da como resultado la reaccin global sealada, una reaccin reversible. Los

crculos indican las transformaciones que ocurren en el C 1 en ambas reacciones.

7- Formacin de ATP a partir de 1,3 di P glicerato: La energa almacenada en el anhdrido

fosfrico es liberada permitiendo la formacin de ATP, reaccin reversible catalizada por la

enzima fosfoglicerato quinasa. Dado que un mol de glucosa rinde dos moles de 1,3 di P

glicerato y que por cada mol de 1,3 di P glicerato se forma 1 mol de ATP, en esta etapa se

recuperan los dos moles de ATP/mol de glucosa consumidos en las etapas anteriores. La

reaccin catalizada por la fosfoglicerato quinasa es la siguiente:

1) Gliceraldehdo 3 P Acido Glicrico

NAD+ NADH + H+

CO

HC

O

OH

2) Acido Glicrico +

O

P OO

1,3 Di P Glicerato

CO

OHC

O

O-Pi


NAD+ NADH + H+

CO

HC

O

OH


NAD+ NADH + H+

CO

HC

O

OHC

O

HC

O

HC

O

OHC

O

OH

2) Acido Glicrico +

O

P OO

1,3 Di P Glicerato

CO

OHC

O

O-Pi

2) Acido Glicrico +

O

P OO

2) Acido Glicrico +

O

P OO

O

P OO

1,3 Di P Glicerato

CO

OHC

O

OHC

O

O-PiC

O

O-Pi


19/43

19

El sistema de la fosfoglicerato quinasa es un ejemplo de fosforilacin a nivel de sustrato, una

expresin que se utiliza para describir reacciones enzimticas que ocurren con la produccin

de ATP o GTP: la energa necesaria para la sntesis de ATP (o GTP) se halla almacenada en

un sustrato que se transforma en el curso de la reaccin. En contraste, en la fosforilacin

oxidativa la energa que se utiliza para la sntesis de ATP proviene de la reoxidacin de las

coenzimas reducidas en la cadena de transporte de electrones.

8- Conversin de 3 P glicerato a 2 P glicerato: En esta reaccin el grupo fosfato que forma

una unin ster con el OH del C3 se une al C2 mediante una unin ster. Es una reaccin

reversible catalizada por al enzima fosfoglicerato mutasa.

9- Formacin de fosfoenolpiruvato: La deshidratacin del 2 P glicerato genera el compuesto

fosfoenolpiruvato. Un enol es un compuesto en el cual la funcin alcohol se halla en un

carbono insaturado, de modo que presenta la estructura general -CC-OH .Esta reaccin

reversible es catalizada por la enzima enolasa. La deshidratacin de la molcula, lo cual

implica un reordenamiento de los tomos que conforman la molcula, determina que el enlace

fosfato en el fosfoenolpiruvato adquiera una elevada energa de hidrlisis:

Mg2+Mg2+

3 P Glicerato 2 P Glicerato

Fosfogliceratomutasa

2- Fosfoglicerato FosfoenolpiruvatoP Enol piruvato2- P Glicerato

Enolasa

2- Fosfoglicerato FosfoenolpiruvatoP Enol piruvato2- P Glicerato

Enolasa


20/43

20

10- Formacin de piruvato: La transferencia del grupo fosfato del P enolpiruvato al ADP es

catalizada por la enzima piruvato quinasa. La hidrlisis del fosfoenolpiruvato libera la

energa suficiente para la sntesis de ATP. Es una reaccin irreversible . El producto de la

reaccin es enolpiruvato, el cual espontneamente se transforma en piruvato:

La reaccin catalizada por la piruvato quinasa es otro ejemplo de fosforilacin a nivel de

sustrato: la conversin del compuesto de alta energa fosfoenolpiruvato se transforma en

enolpiruvato y libera energa permitiendo la sntesis de ATP.

Esta reaccin es tambin otro punto importante de regulacin de la va glucoltica. Esta

enzima es inhibida por ATP lo que permite disminuir la velocidad de la va glucoltica cuando

la carga energtica de la clula es alta. La alanina tambin inhibe su actividad. La fructosa 1,6

di fosfato, producto de la reaccin irreversible precedente de la va glucoltica, es un activador

de esta enzima, lo que evita el acumulo de intermediarios de la va cuando se produce la

activacin de las enzimas regulatorias de los pasos previos.

CH2

C

C

O

O

O P

_

ADP ATPMg2+

Piruvato Quinasa

P enolpiruvato enolpiruvato

CH3

C

C

O

O

O

_

CH2

C

C

O

O

O H

_

CH2

C

C

O

O

O H

_

Reaccin espontnea

enolpiruvato piruvato

CH2

C

C

O

O

O P

_

CH2

C

C

O

O

O P

CH2

C

C

O

OC

O

O

O P

_

ADP ATPMg2+

Piruvato Quinasa

P enolpiruvato enolpiruvato

CH3

C

C

O

O

O

_

CH3

C

C

O

O

O

CH3

C

C

O

O

OC

C

O

OC

O

O

O

_

CH2

C

C

O

O

O H

_

CH2

C

C

O

OC

O

O

O H

_

CH2

C

C

O

O

O H

_

CH2

C

C

O

OC

O

O

O H

_

Reaccin espontnea

enolpiruvato piruvato

PEP PIRUVATO

ATP

ALANINA

Piruvato quinasa

ADP ATP

Fructosa 1,6bi fosfatasa

PEP PIRUVATO

ATP

ALANINA

Piruvato quinasa

ADP ATP

Fructosa 1,6bi fosfatasa


21/43

21

La actividad de la enzima est tambin regulada por modificacin covalente bajo control

hormonal. Se han caracterizado tres isoenzimas de la piruvato quinasa en mamferos: La de

tipo L predomina en hgado, la tipo M en msculo y cerebro y la de tipo A, en otros tejidos.

La fosforilacin de la isoenzima L de la piruvato quinasa por una quinasa dependiente de

AMPc, la inactiva. Desfosforilada es activa. Cuando la glucosa sangunea es baja, se

incrementa en sangre el nivel de la hormona glucagon, una hormona que se une a un receptor

de la membrana plasmtica y produce activacin de la adenilato ciclasa y consecuentemente

un incremento en los niveles intracelulares de AMPc y activacin de la protena quinasa

AMPc dependiente. Esta cascada de eventos desencadenada por accin hormonal conduce a

la fosforilacin de la isoenzima L, la cual predomina en hgado, y lleva a su inactivacin. De

manera que una disminucin de la glucemia lleva a la inactivacin de la va glucoltica en el

hgado, evitando de esta manera el consumo de glucosa por este tejido cuando esta es ms

necesaria por ejemplo para el cerebro.

11- Formacin de lactato: Esta reaccin reversible est catalizada por la enzima lactato

deshidrogenasa, que utiliza NADH como cofactor. Como ya se discuti, esta reaccin ocurre

en situaciones anaerbicas.

Piruvato Quinasa -OH

Piruvato Quinasa O-PPiruvato Quinasa O-P

ACTIVA

INACTIVA

Pi

H2O

ATP

ADP

Protenaquinasa

Protenafosfatasa

Piruvato Quinasa -OH

Piruvato Quinasa O-PPiruvato Quinasa O-P

ACTIVA

INACTIVA

Pi

H2O

ATP

ADP

Protenaquinasa

Protenafosfatasa

CH3

C

C

O

O

O

_

Piruvato

CH3

C

C

O

O

O

_

Lactato

NAD+NADH + H+

Lactatodeshidrogenasa

H

CH3

C

C

O

O

O

CH3

C

C

O

O

OC

C

O

OC

O

O

O

_

Piruvato

CH3

C

C

O

O

O

_

Lactato

NAD+NADH + H+


NAD+NADH + H+


H


22/43

22

DESTINO DEL NADH PRODUCIDO EN LA GLUCOLISIS

El NADH producido en la gluclisis en la reaccin catalizada por la enzima gliceraldehdo 3

P deshidrogenasa, tiene dos destinos posibles, segn las condiciones:

- En aerobiosis, se reoxida en la cadena respiratoria

- En anaerobiosis, se reoxida mediante la conversin de piruvato en lactato, reaccin

catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa.

REACCIONES DE LA GLUCOLISIS

GLUCOSA GLICERALDEHDO 3 P 1, 3 DI P GLICERATO

LACTATO PIRUVATO

NAD+ NADH+ H

CADENA DETRANSPORTE DE e

ATP

O2 2H+

H2O

ANAEROBIOS

IS

AEROB

IOSIS

GLUCOSA GLICERALDEHDO 3 P 1, 3 DI P GLICERATO

LACTATO PIRUVATO

NAD+ NADH+ H



ATP

O2 2H+

H2O

ANAEROBIOS

IS

AEROB

IOSIS

G=0,44 Kcal/molG= - 7,5 Kcal/mol G=1,06 Kcal/mol

Gliceraldehdo 3P

Glucosa Glucosa 6 P

ATP ADP

G= -4,0 Kcal/mol

Fructosa 6 P

ATP ADP

G= -3,4 Kcal/mol

G=-4,5 Kcal/mol

G=1,83 Kcal/ mol

G= +5,73 Kcal/mol

G=+ 0,4 Kcal/mol

Fructosa 1, 6 di P

Dihidroxiacetona P

1,3 di P Glicerato

G=1,5 Kcal/mol

NADH + H

NAD Pi

3 P Glicerato

ADP

ATP

2 P GliceratoP- Enol piruvatoPiruvato

ADP

ADPATPNAD

NADH +H

Lactato

G=0,44 Kcal/molG= - 7,5 Kcal/mol G=1,06 Kcal/mol

Gliceraldehdo 3P

Glucosa Glucosa 6 P

ATP ADP

G= -4,0 Kcal/mol

Fructosa 6 P

ATP ADP

G= -3,4 Kcal/mol

G=-4,5 Kcal/mol

G=1,83 Kcal/ mol

G= +5,73 Kcal/mol

G=+ 0,4 Kcal/mol

Fructosa 1, 6 di P

Dihidroxiacetona P

1,3 di P Glicerato

G=1,5 Kcal/mol

NADH + H

NAD Pi

G=1,5 Kcal/mol

NADH + H

NAD Pi

3 P Glicerato

ADP

ATP

2 P GliceratoP- Enol piruvatoPiruvato

ADP

ADPATP ADPATPNAD

NADH +H

Lactato

NAD

NADH +H

Lactato


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23

REGULACION DE LA VIA GLUCOLITICA: Consideraciones generales

La regulacin de la va es ejercida por distintos mecanismos. Fue mencionada la importancia

de las enzimas fosfofructoquinasa I y piruvato quinasa en este aspecto. Distintos efectores

modulan la actividad de estas enzimas. Por ejemplo, si la carga energtica celular se eleva,

ATP/ADP, se produce la inhibicin de ambas enzimas lo cual determina la disminucin de la

velocidad de la va.

La accin hormonal se refleja en el control de los mecanismos de fosforilacin. La piruvato

quinasa y la fosfofructoquinasa II se inactivan por fosforilacin dependiente de AMPc. Por lo

tanto la fosforilacin de la FF Quinasa II impide la formacin de fructosa 2,6 di P, modulador

alostrico positivo de la FF Quinasa I. Esto significa que cuando se incrementa el nivel de

AMPc los niveles de fructosa 2,6 di P descienden y cesa la activacin de la FF Quinasa I.

La induccin enzimtica de las enzimas FF quinasa I, piruvato quinasa y glucoquinasa por

accin de la insulina es otro mecanismo de regulacin.

Es importante destacar que en muchos casos la induccin de protenas - en este caso

enzimas- tambin involucra la fosforilacin de protenas. Ciertas hormonas al unirse a su

receptor desencadenan una cascada de fosforilaciones que impacta sobre factores de

transcripcin. Estos factores de transcripcin, en su forma fosforilada, son capaces de

promover la expresin de determinados genes. Por ejemplo la insulina, al unirse a su receptor,

desencadena una serie de fosforilaciones que promueven la fosforilacin de uno o ms

factores de transcripcin involucrados en la expresin de genes que codifican por ejemplo

para determinadas enzimas de la gluclisis. En algunos casos la fosforilacin promovida poruna hormona puede conducir a la fosforilacin de un represor que regula la expresin de un

determinado gen. La fosforilacin de un represor determinado determina que ste pueda

bloquear la transcripcin de uno o ms genes.FACTORES DE TRANSCRIPCIN

ADN

ARNm

Promotor

Factores de transcripcin

Factores de transcripcion: Creb, CREM, cfos,

FACTORES DE TRANSCRIPCIN

ADN

ARNm

Promotor

Factores de transcripcin

Factores de transcripcion: Creb, CREM, cfos,


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24

Actualmente se conoce que el mecanismo de accin de hormonas que actan va la activacin

de receptores de membrana comprende la activacin de una compleja red de molculas de

sealizacin, lo cual involucra la activacin de diferentes quinasas. Un grupo de quinasas de

reconocida participacin en los mecanismos de sealizacin a travs de membrana son las

MAP quinasas. Por ejemplo se sabe que la unin del glucagon a su receptor de membrana no

slo promueve la activacin de la protena quinasa A (PKA), sino tambin la activacin de la

MAP quinasas ERK1/2. La insulina tambin activa miembros de la familia de estas enzimas.

Las MAP quinasas (MAPK) (por ejemplo las quinasas ERK1/2) son serina/treonina quinasas

que a su vez se activan por fosforilacin en serina y tirosina, a travs de una cascada de

fosforilaciones en la que participan diferentes quinasas (ver esquema siguiente). Las MAP

quinasas cumplen un papel muy importante en la transmisin de seales extracelulares al

ncleo, promoviendo por ejemplo la expresin de genes. Asi por ejemplo un estmulo

extracelular (Ej. Una hormona) puede activar una determinada MAP quinasa, la cual fosforila

y activa uno o ms factores de transcripcin que participan en la expresin de un determinado

gen. El concomitante aumento en los niveles del ARNm correspondiente lleva luego a un

aumento en los niveles de la protena correspondiente.

ERK1,2 JNK p38

MEK1/MEK2

(ASK1, TAK1)

MEKK

MKK4/ MKK7 MKK 3,6,4

MEKK(Raf 1)

MAPK(Ser/Tre)

MAPKK(Quinasa dual)

MAPKKK(Ser/Tre quinasa)

Factores de crecimiento Citoquinas, factores ambientalesRas

Ncleoc jun, ATF-2Elk-1

CREBc fosElk 1

ERK1,2 JNK p38

MEK1/MEK2

(ASK1, TAK1)

MEKK

MKK4/ MKK7 MKK 3,6,4

MEKK(Raf 1)

MAPK(Ser/Tre)

MAPKK(Quinasa dual)

MAPKKK(Ser/Tre quinasa)

Factores de crecimiento Citoquinas, factores ambientalesRas

Ncleoc jun, ATF-2Elk-1

CREBc fosElk 1


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La induccin de muchas de las enzimas de las vas de metabolizacin de la glucosa (por

ejemplo gluclisis) por accin de insulina o glucagon se realiza a travs de un mecanismo

como el descripto, es decir con la participacin de las MAPKs.

BALANCE ENERGETICO DE LA GLUCOLISIS

La ecuacin siguiente expresa la conversin de glucosa en piruvato:

G= - 17,44 Kcal/mol

De acuerdo a la ecuacin, dos moles de ATP son generados por mol de glucosa transformadaen piruvato. Dos reacciones ocurren con formacin de ATP, catalizadas por las enzimas

piruvato quinasa y fosfoglicerato quinasa, las cuales producen cuatro moles de ATP/ mol de

glucosa, en tanto que dos moles de ATP/ mol de glucosa se invierten en la primera parte de la

va glucoltica: en las reacciones catalizadas por las enzimas glucoquinasa y

fosfofructoquinasa I.

En aerobiosis, la reoxidacin de los dos moles de NADH producidos en la reaccin catalizada

por la enzima gliceraldehdo 3 P deshidrogenasa rendirn 5 moles de ATP (a razn de 2,5

moles de ATP por cada mol de NADH que se reoxida en la cadena de transporte de electrones

( 3, segn la lanzadera utilizada para la transferencia de los equivalentes de reduccin desde

el citoplasma hacia la matriz mitocondrial, a razn de 1,5 moles de ATP por cada mol de

FADH2 que se reoxida en la cadena de transporte de electrones). La descarboxilacin

oxidativa del piruvato generar otro NADH por mol de piruvato, de manera que considerando

la oxidacin del piruvato (que no forma parte de la gluclisis), en la conversin de glucosa a

AcetilCoA se forman 9,5 moles de ATP por mol de glucosa. El acetil Co A formado por

descarboxilacin del piruvato ingresa al ciclo de Krebs y rinde an mayor energa como

veremos ms adelante. En estas condiciones, la produccin neta de ATP por combustin

completa de la glucosa a CO2 y H2O ser de: 32 moles de ATP/mol de glucosa ( 30 moles

de ATP/mol de glucosa para otra lanzadera, como veremos ms adelante). La oxidacin de los

Glucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2OGlucosa + 2 Pi + 2 ADP + 2 NAD+ 2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H+ + 2 H2O


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dos restos acetilo producidos por mol de glucosa en Krebs, es la etapa ms importante desde

el punto de vista energtico: 20 moles de ATP/ mol de glucosa.

Al realizar la combustin completa de 1 mol de glucosa a CO2 y H2O en un calormetro se

produce la liberacin de aproximadamente 700 Kcal/mol. Teniendo en cuenta que la energa

libre de hidrlisis del ATP es de 7,3 Kcal/mol, la produccin de 32 moles de ATP/mol de

glucosa que experimenta la gluclisis aerbica es equivalente a aproximadamente 233,6 Kcal

/ mol (7,3 x 32 ), es decir la combustin de la glucosa en el organismo funciona con un 33 %

de rendimiento (233.6/700 x100).

CICLO DEL 2,3 di P GLICERATO EN ERITROCITOS

La gluclisis se lleva a cabo de la misma manera en todas las clulas. Sin embargo, algunas

de ellas, como los eritrocitos, presentan ciertas particularidades. En estas clulas, en relacin

con la gluclisis, se lleva a cabo el ciclo del 2,3 di P glicerato. Este metabolito se produce en

todas las clulas, pero su concentracin es mucho ms elevada en los eritrocitos, donde

constituye un efector alostrico de la hemoglobina, disminuyendo su afinidad por el oxgeno.

La conversin de 1,3 di fosfoglicerato en 2,3 di fosfoglicerato implica la disminucin del

rendimiento energtico de la gluclisis, pues como se observa en el esquema, esta reaccin

evita el pasaje a travs de la reaccin catalizada por la fosfoglicerato quinasa.

El grfico siguiente ilustra su formacin.

1,3 Di P Glicerato

3 P Glicerato

2,3 Di P -Glicerato

Di fosfogliceratomutasa

Fosfogliceratoquinasa

ADP

ATP 2,3 di fosfogliceratofosfatasa

Pi

1,3 Di P Glicerato

3 P Glicerato

2,3 Di P -Glicerato

Di fosfogliceratomutasa

Fosfogliceratoquinasa

ADP


1,3 Di P Glicerato

3 P Glicerato

2,3 Di P -Glicerato

Di fosfogliceratomutasaDi fosfogliceratomutasa

FosfogliceratoquinasaFosfogliceratoquinasa

ADP


Pi


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DATOS DE INTERS CLINICO RELACIONADOS CON LA GLUCLISIS

CANCER Y GLUCLISIS

Se conoce que en los tumores malignos estn incrementadas las velocidades de captacin de

glucosa y de degradacin de la glucosa por la va glucoltica. Dado que las clulas cancerosas

crecen ms rapidamente que los vasos sanguneos que las irriga, a medida que los tumores

slidos crecen, la disponibilidad de oxgeno se dificulta. Esto significa que el tejido

experimenta hipoxia, por lo cual el metabolismo se torna fundamentalmente de tipo

anaerobico.El estado de hipoxia favorece la activacin de un factor de transcripcin que se

denomina HIF-1 (Hipoxia inducible transcription factor) el cual interviene en la induccin

de transportadores de glucosa y de enzimas de la va glucoltica. La induccin de estas

enzimas es un mecanismo de adaptacin que permite a la clula cancerosa sobrevivir en

condiciones adversas (baja disponibilidad de oxgeno), hasta que se desarrolle la

vascularizacin. Por otra parte, HIF 1 tambin participa en la expresin del factor de

crecimiento endotelial de vasos (VEGF, vascular endotelial growth factor), que es

fundamental para el desarrollo de los vasos sanguneos. El desarrollo de frmacos apunta a

producir frmacos que impidan la vascularizacin para evitar asi el desarrollo del tumor.

ACIDOSIS LCTICA

La acidosis lctica se presenta cuando los niveles de lactato en sangre son superiores a 5mM y

el pH sanguneo est por debajo del valor normal. Puede darse por una sobreproduccin de

lactato o por una disminucin en el consumo de lactato o por ambas causas. La causa ms

comn de la acidosis lctica es una produccin exacerbada de lactato, por ejemplo durante el


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ejercicio. Como ya discutimos, el lactato se produce por gluclisis anaerbica. Cuando la

oxidacin de la glucosa ocurre por gluclisis anaerbica, el rendimiento energtico es mucho

menor que el obtenido por gluclisis aerbica. Esto significa que para generar la energa

necesaria, el organismo debe incrementar la velocidad de consumo de glucosa, y por ende la

produccin de lactato. Adems, el hecho que en condiciones anaerbicas est disminudo el

consumo de lactato incrementa an ms la concentracin de lactato en sangre. Esto se explica

porque los dos procesos que consumen el lactato, es decir su oxidacin a CO2 y H2O o bien su

reconversin a glucosa, ambos procesos requieren oxgeno.

La oxigenacin de los tejidos permite controlar este tipo de acidosis.

ANEMIA HEMOLTICA POR DFICIT DE PIRUVATO QUINASA

La produccin de ATP en los eritrocitos maduros depende exclusivamente de la va

glucoltica. Cuando la produccin de ATP no es suficiente, ciertas actividades enzimticas se

alteran, en particular las bombas inicas como Na/K ATPasa. La actividad de esta bomba es

importante porque contribuye a mantener la forma del eritrocito, permitiendo su

deslizamiento por los capilares sin llegar a romperse. Esto explica porque cuando no hay

suficiente produccin de ATP en el eritrocito ste se torna frgil y se rompe fcilmente. La

anemia que caracteriza a este cuadro se denomina anemia hemoltica.

Ciertos pacientes tienen una actividad deficiente de la enzima piruvato quinasa. Los afectados

tienen una actividad de piruvato quinasa en eritrocitos que suele ser slo del 25% del valor

registrado en individuos sanos. Esta falla enzimtica es poco frecuente, pero su ocurrencia

est asociada con anemia hemoltica.

GLUCONEOGENESIS

La sntesis de glucosa a partir de precursores no glucdicos es un proceso denominado

GLUCONEOGENESIS. Este camino metablico es de suma importancia ya que la glucosa es


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29

el principal combustible metablico en ciertos tejidos, como el nervioso. La reserva de

glucosa del organismo, como glucgeno, es slo suficiente para cubrir la demanda de glucosa

por el trmino de un da aproximadamente, de manera que esta va es de suma importancia en

los perodos de ayuno.

Los precursores no glucdicos son el glicerol, lactato, piruvato, aminocidos. Los tejidos

gluconeogenticos son fundamentalmente el hgado y el rin.

El lactato, producido continuamente por los eritrocitos, llega al hgado y en determinadas

condiciones es convertido en glucosa (Ciclo de Cori).

Ciclo de Cori

Despus de un ejercicio intenso, tambin el msculo aporta una cantidad significativa de

lactato que el hgado convierte en glucosa reponiendo la glucosa degradada durante el

ejercicio.

El msculo tambin libera a sangre alanina, sustrato gluconeogentico que cumple el

siguiente ciclo:Ciclo de la alanina

GLUCOSA

2 PIRUVATO

2 ALANINA

6ATP

2 NH2

UREA

2 ALANINA

GLUCOSA

2 PIRUVATO

2NAD

2 NADH + H

AMINO ACIDOS

2 NH2

O2

ATP

Hgado Sangre Msculo

GLUCOSA

ALANINA

UREA

GLUCOSA

2 PIRUVATO

2 ALANINA

6ATP

2 NH2

UREA

GLUCOSAGLUCOSA

2 PIRUVATO2 PIRUVATO

2 ALANINA2 ALANINA

6ATP

2 NH2

UREA

2 ALANINA2 ALANINA

GLUCOSA

2 PIRUVATO

2NAD

2 NADH + H

AMINO ACIDOS

2 NH2

O2

ATP

GLUCOSAGLUCOSA

2 PIRUVATO2 PIRUVATO

2NAD

2 NADH + H

AMINO ACIDOS

2 NH2

O2

ATP

Hgado Sangre Msculo

GLUCOSA

ALANINA

UREA


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30

GLICEROL COMO SUSTRATO GLUCONEOGENTICO

El tejido adiposo almacena triglicridos, ya que en situacin de ayuno son hidrolizados,

produciendo glicerol y cidos grasos. El glicerol liberado llega al hgado por sangre y all es

convertido en glucosa. Los cidos grasos no son sustratos gluconeogenticos (al menos los

de cadena de nmero par de tomos de carbono), sin embargo cumplen una funcin

importante en el ayuno porque ellos son degradados ( oxidacin ) para producir energa y

cubrir la demanda energtica en esas situaciones.

REACCIONES DE LA GLUCONEOGNESIS

Al describir las reacciones de la va glucoltica se mencion la irreversibilidad de tres de ellas,

las catalizadas por las enzimas glucoquinasa, fosfofructoquinasa I y piruvato quinasa. Se

deduce entonces que la gluconeognesis no puede ocurrir como la mera inversin de los pasos

de la gluclisis. Al menos los pasos catalizados por las tres enzimas mencionadas deben

transcurrir en la gluconeognesis por caminos diferentes, como se observa realmente.

Sntesis de glucosa a partir de piruvato

1- Conversin de piruvato a fosfoenolpiruvato: Este proceso requiere la participacin dedos enzimas. Una de ellas, piruvato carboxilasa, cataliza la conversin de piruvato a

oxaloacetato, en la matriz mitocondrial. La otra reaccin ocurre en citosol y es catalizada por

la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.

1) Piruvato + ATP + CO2 Oxaloacetato + ADP + Pi

PIRUVATO CARBOXILASA

2) Oxaloacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2

FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA

1) Piruvato + ATP + CO2 Oxaloacetato + ADP + Pi


2) Oxaloacetato + GTP Fosfoenolpiruvato + GDP + CO2

FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA


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31

La reaccin catalizada por la piruvato carboxilasa es una reaccin de carboxilacin y requiere

como cofactor biotina, una vitamina del complejo B. La hidrlisis de ATP aporta la energa

para la unin del C del CO2 al piruvato:

La actividad de la piruvato carboxilasa es regulada alostricamente (en forma positiva) por

acetil-CoA. En ausencia de este metabolito la enzima es inactiva.

La enzima fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa cataliza la conversin de oxaloacetato a

fosfoenolpiruvato en citoplasma. El grupo fosfato lo aporta el GTP:

En la va glucoltica, el pasaje de fosfoenolpiruvato a piruvato produce un mol de ATP/mol

de piruvato. La reversin de este paso en la va gluconeogentica implica un costo energtico

equivalente a la hidrlisis de dos moles de ATP/ mol de piruvato (1 ATP y 1 GTP).

El oxaloacetato no atraviesa la membrana mitocondrial interna, razn por lo cual el

oxaloacetato formado en la reacccin catalizada por la piruvato carboxilasa debe convertirse

CH3

C

C

O-

O

O

C

O-

O

C

C

O-

O

O

CH2

CO2

ATP ADP + Pi

Biotina


Piruvato oxaloacetato

CH3

C

C

O-

O

O

CH3

C

C

O-

O

OC

C

O-

OC

O-

O

O

C

O-

O

C

C

O-

O

O

CH2

C

O-

OC

O-

O

C

C

O-

O

OC

C

O-

OC

O-

O

O

CH2

CO2

ATP ADP + Pi

Biotina


Piruvato oxaloacetato

C

O-

O

C

C

O-

O

O

CH2

CO2GTP GDP

FOSFOENOLPIRUVATOCARBOXIQUINASA

CH2

C

C

O-

O

O P

Oxaloacetato Fosfoenolpiruvato

C

O-

O

C

C

O-

O

O

CH2

C

O-

OC

O-

O

C

C

O-

O

OC

C

O-

OC

O-

O

O

CH2

CO2GTP GDP

FOSFOENOLPIRUVATOCARBOXIQUINASA

CH2

C

C

O-

O

O P

CH2

C

C

O-

OC

O-

O

O P

Oxaloacetato Fosfoenolpiruvato


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en malato, un metabolito capaz de atravesar la membrana mitocondrial, en la reaccin

catalizada por la enzima malato deshidrogenasa (mitocondrial).

El malato atraviesa la membrana mitocondrial y en el citoplasma se produce su conversin a

oxaloacetato, por la accin de la enzima malato deshidrogenasa citoplasmtica.

Las reacciones siguientes son catalizadas por las mismas enzimas de la va glucoltica que

catalizan reacciones reversibles. Se llega a la formacin de fructosa 1,6 di fosfato cuya

posterior transformacin debe proceder por un camino diferente.

2- Formacin de fructosa 6 P : Esta reaccin est catalizada por la enzima fructosa 1,6 di

fosfatasa. Se produce la hidrlisis del ester fosfrico del C 1.

Este paso es importante desde el punto de vista regulatorio de la va. La enzima es inhibida

por AMP y fructosa 2,6 di P. Este metabolito es activador de la fosfofructoquinasa I, de

C

O-

O

C

C

O-

O

O

CH2

C

O-

OC

O-

O

C

C

O-

O

OC

C

O-

OC

O-

O

O

CH2

Oxaloacetato

C

O-

O

C

C

O-

O

H

CH2

HO

C

O-

O

C

C

O-

O

H

CH2

C

O-

OC

O-

O

C

C

O-

OC

O-

O

H

CH2

HO

NAD+NADH + H+ NAD+NADH + H+ NAD+NADH + H+

Malato

H2O PiH2O PiH2O PiH2O PiH2O Pi

FRUCTOSA 1,6 BI FOSFATO FRUCTOSA 6 P

H2O Pi

FRUCTOSA 2,6 BI P

FRUCTOSA 1,6 BI FOSFATASA

FRUCTOSA 1,6 BI FOSFATO FRUCTOSA 6 P

H2O Pi

FRUCTOSA 2,6 BI P

FRUCTOSA 1,6 BI FOSFATASAFRUCTOSA 1,6 BI FOSFATASA


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manera que atravs del mismo se regulan en forma coordinada ambas vas: gluclisis y

gluconeognesis.

La fosfogluco isomerasa cataliza una reaccin reversible, de manera que por la accin de esta

enzima la fructosa 6 fosfato se convierte en glucosa 6 fosfato.

3- Formacin de glucosa : La enzima glucosa 6 fosfatasa cataliza la hidrlisis del ster

fosfrico de la glucosa 6 fosfato. Los productos de la reaccin son Pi y glucosa; dado que los

esteres fosfricos de la glucosa no atraviesan las membranas celulares, esta reaccin es

importante porque permite liberar glucosa desde los tejidos a la circulacin. La enzima

glucosa 6 fosfatasa est presente en hgado, rin e intestino, lo que permite a estos tejidos

liberar glucosa a sangre.

El msculo dispone de glucgeno que puede degradar hasta glucosa 6 P, pero como no tiene

la enzima glucosa 6 fosfatasa no puede liberar glucosa a sangre, de manera que este tejido no

puede aportar glucosa a sangre para regular la glucemia. El glucgeno muscular se degrada a

glucosa 1 P , cuando este tejido requiere energa (por ejemplo en ejercicio) y luego seconvierte a glucosa 6 P, metabolito que ingresa a la va glucoltica.

La glucosa 6 fosfatasa es una enzima unida a membranas. Se localiza en el retculo

endoplsmico, con el sitio activo en la superficie de la cisterna. Una tranlocasa mueve la

glucosa 6 fosfato desde el citosol hasta el interior del retculo, para la hidrlisis.

-P

H2O Pi

GLUCOSA 6 FOSFATASA

Glucosa 6 Fosfato Glucosa

-P-P

H2O PiH2O Pi

GLUCOSA 6 FOSFATASA

Glucosa 6 Fosfato Glucosa


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ESQUEMA DE LA VIA GLUCONEOGENETICA

(Considerando la sntesis de glucosa a partir de piruvato)

Pi

GDPfosfoenolpiruvato

ATPADP + PIoxaloacetato

NAD+

NADH + H+

GTP

CO2

Fosofenolpiruvatocarboxiquinasa

2-P- Glicerato 3-P Glicerato 1,3 D PG

G3P PDHA

G3P PDHA+Fructosa 1,6 Di PFructosa 6 P

H2O

Fructosa 1,6 Di Fosfatasa

citoplasma

Piruvato Oxaloacetato

CO2

NADH +H+NAD+

malato

malato

Matriz mitocondrial

Piruvato carboxilasa

Pi



NAD+

NADH + H+

GTP

CO2

Fosofenolpiruvatocarboxiquinasa


G3P PDHA


H2O

Fructosa 1,6 Di Fosfatasa

citoplasma


CO2

NADH +H+NAD+

malato

malato

Matriz mitocondrial

Piruvato carboxilasa



NAD+

NADH + H+

GTP

CO2

FosofenolpiruvatocarboxiquinasaFosofenolpiruvatocarboxiquinasa


G3P PDHA


H2O

Fructosa 1,6 Di FosfatasaFructosa 1,6 Di Fosfatasa

citoplasma


CO2

NADH +H+NAD+

malato

malato

Matriz mitocondrial

Piruvato carboxilasaPiruvato carboxilasa

Glucosa 6 P GLUCOSA

H2O Pi

Glucosa 6 Fosfatasa

Glucosa 6 P GLUCOSA

H2O Pi

Glucosa 6 FosfatasaGlucosa 6 Fosfatasa


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COSTO ENERGETICO DE LA GLUCONEOGENESIS

La estequiometra de la gluconeognesis es:

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H2O

Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2 NAD + + 2 H+

G= - 9 cal/mol

En contraste, la estequiometra de la gluclisis revertida es:

2 Piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H2O ---------> Glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+

G= + 20 Kcal/mol

Notese que seis enlaces fosfato de alta energa se usan en la sntesis de glucosa a partir de dos

moles de piruvato en la gluconeognesis, mientras que solamente dos moles de ATP son

generados en la gluclisis, en la conversin de un mol de glucosa en piruvato. Los cuatro

enlaces fosfato de alta energa " extra" son necesarios para transformar un proceso

energticamente desfavorable ( G= + 20 Kcal/mol) en un proceso favorable ( G= - 9

Kcal/mol).

REGULACION DE LA GLUCONEOGENESIS. Consideraciones generales.

El control de la va por efectores alostricos se efecta sobre:

- Piruvato carboxilasa: la actividad de esta enzima depende de la presencia de acetil CoA.

En ausencia de este metabolito no se produce la carboxilacin del piruvato. En situaciones de

ayuno, la oxidacin de cidos grasos produce este metabolito que activa la gluconeognesis lo


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que permite proveer de glucosa a los tejidos que utilizan glucosa exclusivamente. La enzima

requiere adems biotina como cofactor.

- Fructosa 1,6 di fosfatasa: es inhibida por AMP y fructosa 2,6 di fosfato. Los niveles de

fructosa 2,6 di fosfato estn determinados por la actividad de la enzima fosfofructoquinasa II,

cuya actividad a su vez est controlada por mecanismos de fosforilacin. En situacin de

ayuno, aumentan los niveles de glucagon, lo cual produce en hgado un incremento de los

niveles de AMPc, con la concomitante activacin de la protena quinasa AMPc dependiente

(PKA). La PKA cataliza la fosforilacin de la fosfofructoquinasa II y su inactivacin. Esto

determina un descenso en los niveles de Fructosa 2,6 di fosfato y por ende una inhibicin de

la va glucoltica y una activacin de la gluconeognesis.

Induccin y represin de enzimas

Otro mecanismo regulatorio de esta va y de la gluclisis implica la induccin y la represin

de enzimas claves de ambas vas. Estos procesos son desencadenados por distintas hormonas

e implican una accin a nivel nuclear. Por ejemplo:

Las hormonas glucagon, adrenalina y glucocorticoides regulan la gluconeognesis por

induccin de las enzimas claves de la va: Piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa,

fructosa 1,6 di fosfatasa y glucosa 6 fosfatasa.

El mecanismo por el cual el glucagon promueve la induccin de estas enzimas implica la

fosforilacin y activacin de factores del transcripcin especficos, por ejemplo el factor

CREB (cAMP-response element binding protein). La unin del glucagon a su receptor

promueve el incremento intracelular de AMPc y la activacin de la PKA. Esta quinasacataliza la fosforilacin del CREB, el cual se dirige al ncleo donde interviene en la

transcripcin del gen que codifica por ejemplo para la piruvato carboxilasa. Ya se mencion

adems que el glucagon activa miembros de la familia de las MAP quinasas. Ciertos factores

de transcripcin que intervienen en la induccin de los genes que codifican para las enzimas

claves de la gluconeognesis se activan por fosforilacin mediada por las MAP quinasas.


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El mecanismo involucrado en la expresin gnica por accin de los glucocorticoides ha sido

descripto en el captulo correspondiente a mecanismo de accin de hormonas esteroideas.

Las enzimas Piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa, fructosa 1,6 di fosfatasa y glucosa 6

fosfatasa son reprimidas por insulina.

El mecanismo de represin implica una accin de la insulina a nivel nuclear, desencadenada

por unin de la hormona al receptor y transmitida por una cascada de fosforilaciones que

convergen por ejemplo en la activacin de un factor que reprime la transcripcin.

La insulina induce mucha de las enzimas claves de la gluclisis (ya se mencion este tema en

secciones anteriores). De este modo, una relacin glucagon/insulina alta, la que se establece

cuando el organismo requiere sintetizar glucosa, favorece la gluconeognesis e inhibe la

gluclisis.

Este tipo de regulacin, en la cual existe induccin /represin de genes, constituye la

respuesta lenta a la accin hormonal. En cambio, la regulacin hormonal rpida no involucra

eventos de induccin/represin (no cambia la cantidad de enzimas) sino que involucra la

activacin/inhibicin enzimtica (cambia la actividad de las enzimas). La fosfo y

desfosforilacin de enzimas promovida por las hormonas modifica la actividad de las mismas.

Por ejemplo el glucagon, luego de unirse a sus receptores de membrana desencadena el

incremento de los niveles intracelulares de AMPc y la activacin de la PKA, enzima que

cataliza la fosforilacin de la fosfofructoquinasa II, entre otras protenas. La fosforilacin de

esta enzima permite regular los niveles de fructosa 2, 6 di fosfato, un modulador alostrico de

ambas vas (Tener presente que la enzima fosfofructoquinasa II no pertenece a la vaglucoltica).

En clases siguientes, cuando se expliquen los mecanismos que permiten regular la glucemia,

se discutirn ms detalladamente estos procesos.


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REGULACION DE LA GLUCOLISIS Y DE LA GLUCONEOGENESIS. Efectores

alostricos.

Acetil CoA

P-enolpiruvato

Piruvato

Glucosa

Glucosa 6 P

ATP

ADP

Pi, F2,6 biP, AMP

ATP, citrato, H+

Fructosa 6 P

Fructosa 1,6 bi P

ATP

ADPH2O

Pi

AMP

F2,6 bi P

ADP

ATP ATP, alanina

OA

ATPADP + Pi

CO2

GTPGDP

CO2

Acetil CoA

P-enolpiruvato

Piruvato

Glucosa

Glucosa 6 P

ATP

ADP

Pi, F2,6 biP, AMP

ATP, citrato, H+

Fructosa 6 P

Fructosa 1,6 bi P

ATP

ADPH2O

Pi

AMP

F2,6 bi P

ADP

ATP ATP, alanina

OA

ATPADP + Pi

CO2

GTPGDP

CO2

Lactato

NADH + H+

NAD

Lactato

NADH + H+

NAD


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REGULACION DE LA GLUCOLISIS Y DE LA GLUCONEOGENESIS POR LA

FRUCTOSA 2,6 di P .

La enzima fosfofructoquinasa II heptica se fosforila por un mecanismo AMPc dependiente.

La fosforilacin de la enzima determina un cambio en la actividad de la enzima. Tiene dos

actividades enzimticas:

- Actividad quinsica, que se manifiesta cuando la enzima est desfosforilada.

- Actividad fosfatsica, que se manifiesta cuando la enzima est fosforilada.

-Cuando FFQ II est desfosforilada ( FFQ II- OH ) La enzima acta como unaquinasa.-Cuando FFQ II est fosforilada ( FFQ II- O P ) La enzima acta como fosfatasa.

Cuando baja la glucemia, se incrementan en sangre los niveles de la hormona glucagon. Esta

hormona dispara una cascada de eventos que lleva a la fosforilacin de esta enzima

bifuncional. Esta modificacin covalente lleva a la inhibicin de la actividad de quinasa y a la

FOSFOFRUCTOQUINASA II - OH Quinasa

FOSFOFRUCTOQUINASA II-O- P Fosfatasa

FOSFOFRUCTOQUINASA II - OH QuinasaFOSFOFRUCTOQUINASA II - OH Quinasa

FOSFOFRUCTOQUINASA II-O- P FosfatasaFOSFOFRUCTOQUINASA II-O- P Fosfatasa

Fructosa 6P Fructosa 2,6 di P

ATP ADP

H2OPiActividad de fosfatasa

Actividad de quinasa

Fructosa 6P Fructosa 2,6 di P

ATP ADP

H2OPiActividad de fosfatasa

Actividad de quinasa


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activacin de la actividad de fosfatasa, con lo cual los niveles de fructosa 2,6 di P descienden

y consecuentemente se inhibe la gluclisis y se activa la gluconeognesis.

Analizaremos los eventos que ocurren cuando varan los niveles de glucosa en sangre.

En estado de ayuno la relacin insulina/ glucagon estar baja. Los niveles altos de glucagon

promueven un incremento en los niveles intracelulares de AMPc en el hgado. Por lo tanto la

PKA se activa, la FFQII se fosforila y pierde su actividad de quinasa. Ademas la enzima

desfosforilada tiene actividad de fosfatasa. Todo esto determina un descenso en los niveles de

fructosa 2,6 bi fosfato. Como consecuencia, se inhibe la gluclisis y se activa la

gluconeognesis.

En un estado post ingestala relacin insulina/ glucagon se eleva. Los niveles altos de insulina

deteminan un descenso en los niveles de AMPc (porque la insulina activa la fosfodiesterasa

que hidroliza al AMPc). En este caso la FFQII heptica esta desfosforilada y por lo tanto tiene

actividad de quinasa: Se incrementan los niveles de F 2,6 biP. En este estado se activa la

gluclisis y se inhibe la gluconeognesis.

AMPc

HIPERGLUCEMIA

PKA FFQII ACTIVA F2,6 DI P

(Enzima desfosforilada,quinasa activa)

GLUCLISIS ACTIVA

GLUCONEOGENESIS INHIBIDA

AMPc

HIPERGLUCEMIAHIPERGLUCEMIA

PKA FFQII ACTIVA F2,6 DI P

(Enzima desfosforilada,quinasa activa)

GLUCLISIS ACTIVA

GLUCONEOGENESIS INHIBIDA

AMPc

HIPOGLUCEMIA

PKA FFQII INACTIVA F2,6 DI P

GLUCLISIS INHIBIDA

GLUCONEOGENESIS ACTIVA

(enzima fosforilada,quinasa inhibida)

AMPc

HIPOGLUCEMIA

PKA FFQII INACTIVA F2,6 DI P

GLUCLISIS INHIBIDA

GLUCONEOGENESIS ACTIVA

(enzima fosforilada,quinasa inhibida)


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La regulacin de la enzima fosfofructoquinasa II (FFQII) en el msculo cardaco es diferente.

La isoforma cardaca tambin se fosforila, pero en un sitio diferente al que se fosforila en la

isoforma heptica. La FFQII muscular, cuando se fosforila por PKA incrementa la actividad

de quinasa. Por ejemplo un incremento de adrenalina dispara la activacin de PKA en

corazn. Por lo tanto esto lleva a un incremento en los niveles de F2,6 biP y como

consecuencia de esto se activa la gluclisis, que provee de energa al msculo cardaco .

VIA DE LAS PENTOSAS

Es un proceso multicclico que puede ser representado por la ecuacin:

3 Glucosa 6 P + 6 NADP+ ---------------->

---------> 3 CO2 + 2 Glucosa 6 P + Gliceraldehdo 3 P + 6 NADPH + 6 H+

La combustin de la glucosa por esta va tiene un bajo rendimiento energtico, por lo cual

carece de importancia desde el punto de vista energtico. Tiene sin embargo dos funciones

importantes: Genera NADPH para la sntesis reductoras y ribosa P para la sntesis denucletidos. Esta va es activa en tejidos esteroidognicos, adiposo, glndula mamaria: tejidos

que realizan sntesis dependientes de NADPH (sntesis de hormonas esteroides, cidos

grasos) Tambin es importante en el eritrocito, donde el NADPH mantiene el hierro de la

hemoglobina en estado ferroso y preserva su integridad evitando la oxidacin de los cidos

grasos de la membrana.

Isoforma hepticaFosfori lada: INACTIVA

Isoforma cardacaFosfori lada: ACTIVA

El esquema muestra potencialessitios de fosforilacion de la enzima

Las isoformas heptica y cardaca de la FFQII se fosforilanen distintos sitios

Isoforma hepticaFosfori lada: INACTIVAIsoforma hepticaFosfori lada: INACTIVA

Isoforma cardacaFosfori lada: ACTIVAIsoforma cardacaFosfori lada: ACTIVA

El esquema muestra potencialessitios de fosforilacion de la enzima

Las isoformas heptica y cardaca de la FFQII se fosforilanen distintos sitiosLas isoformas heptica y cardaca de la FFQII se fosforilanen distintos sitios


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La primera reaccin involucra la oxidacin de la glucosa 6 fosfato por la enzima glucosa 6 P

deshidrogenasa, la cual es inducida por insulina.

Una hidrolasa convierte la lactona en 6 fosfogluconato. Una nueva oxidacin dependiente de

NADP+ convierte 6 fosfogluconato en una pentosa, ribulosa 5 P:

6 P Gluconato DH

6 P Gluconato Ribulosa 5 P

NADP+ CO2

NADPH + H+

A partir de ribulosa 5 P se forman dos ismeros: ribosa 5 P y xilulosa 5 P, los cuales

reaccionan entre s en una serie de reacciones que se resumen en el esquema siguiente:

Se observa que dos moles de NADPH y un mol de ribosa 5 fosfato se forman por cada mol de

glucosa 6 fosfato oxidado. En muchos tejidos se requiere ms NADPH para sntesis

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Ribosa 5 P(5C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Gliceraldehido 3-P(3C)

Sedoheptulosa 7P(7 C)

Fructosa 6 P(6C)

Eritrosa 4 P(4C)

Glucosa 6 PGliceraldehido 3 P

(3C)Glucosa 6 P

Fructosa 1,6 di P

Glucosa 6 P

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Glucosa 6-P

CO2CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Ribosa 5 P(5C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Glucosa 6-P

CO2CO2

Ribulosa 5-P

Ribosa 5 P(5C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Glucosa 6-P

CO2

Ribulosa 5-P

Glucosa 6-P

CO2CO2

Ribulosa 5-P

Xilulosa 5 P(5 C)

Gliceraldehido 3-P(3C)

Sedoheptulosa 7P(7 C)

Fructosa 6 P(6C)

Eritrosa 4 P(4C)

Glucosa 6 PGliceraldehido 3 P

(3C)Glucosa 6 P

Fructosa 1,6 di P

Glucosa 6 P

Fructosa 1,6 di P

Glucosa 6 P

NADP NADPH + H+

Glucosa 6 P deshidrogenasa

Glucosa 6 P 6 P Gluconolactona

NADP NADPH + H+NADP NADPH + H+NADP NADPH + H+

Glucosa 6 P deshidrogenasa

Glucosa 6 P 6 P Gluconolactona


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reductoras que ribosa 5 P para la snteis de nucletidos. En ellos fundamentalmente se dan las

reacciones entre pentosas que se esquematizaron anteriormente.

DEFICIENCIA DE GLUCOSA 6P DESHIDROGENASA

Ciertos frmacos como antipaldicos, antipirticos o antibiticos sulfamdicos suministrados

a pacientes sensibles pueden producir en stos, en forma aguda, un tipo de de anemia

hemoltica. La susceptibilidad de estos pacientes a esta anemia puede deberse a una actividad

de glucosa 6 P deshidrogenasa deficiente. Como consecuencia de esta falla enzimtica las

personas afectadas no puedan metabolizar correctamente la glucosa por la va de las pentosas.

Por lo tanto no producen NADPH suficiente como para mantener el estado reducido de los

eritrocitos: el glutation no puede reducirse y por ende aumenta la peroxidacin de los lpidos

de membrana. Esto aumenta la fragilidad de las membranas, causante de la hemlisis.

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