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BIOQUIMICA HUMANA

Sntesis y degradacin de cidosgrasos

Lipognesis - Liplisis

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OBJETIVOS

Al final izar el estudio de esta clase Usted deber ser capaz de:

* enumerar las funciones principales de los cidos grasos

* reconocer las estructuras de los cidos grasos saturados e insaturados. Especificar los tomos decarbono en posicin , y as como la posicin del doble enlace dado el nmero .* Describir la reaccin de activacin de los cidos grasos* Explicar la participacin de la carnitina en el transporte de cidos grasos hacia en interior de lamitocondria* Describir las 4 reacciones bsicas de la oxidacin, identificar sustratos, productos, cofactores* Describir las reacciones de oxidacin de cidos grasos insaturados* Describir la oxidacin de cidos grasos de cadena impar* Calcular el rendimiento energtico, en trmino de molculas de ATP, de la oxidacin para undado cido graso* Especificar las bases bioqumicas que explican la inhabilidad de los animales de convertir cidosgrasos en glucosa* Indicar las diferencias entre la -oxidacin y la sntesis de cidos grasos* Enumerar los sustratos y productos del paso obligado en la sntesis de cidos grasos y describir suregulacin* Indicar las funciones de ACP y CoASH en el metabolismo de los cidos grasos* Describir las 4 reacciones de elongacin en la sntesis de cidos grasos* Calcular el costo energtico para la sntesis de cidos grasos y explicar el origen del NADPHutilizado* Describir el transporte de grupos de grupos acetilo y equivalentes de reduccin a travs de lamembrana mitocondrial* Describir las reacciones de elongacin y desaturacin de los cidos grasos ya sintetizados

_______________________________________________________________________________

CONCEPTOS GENERALES

La capacidad para almacenar y liberar energa en respuesta a las demandas es crucial para la

supervivencia de un organismo. Una comunicacin estrecha entre los mltiples sistemas fisiolgicos

de un organismo parece ser un requisito indispensable para un manejo eficiente de la energa. Los

depsitos de energa se repletan intermitentemente a lo largo del da y tambin durante perodos

prolongados, como en los casos de ayuno o enfermedad. Para mantener las funciones celulares vitales,

el humano- y otros mamferos- consume ms caloras que las requeridas para las necesidades

metablicas inmediatas y almacena las caloras en exceso como glucgeno, y lpidosfundamentalmente. Las protenas, si bien cumplen funciones especficas, pueden ser utilizadas como

reserva energticas en determinadas circunstancias. El tejido adiposo (o tejido graso) es un tipo de

tejido conectivo compuestos por clulas (adipocitos) con gran contenido de lpidos rodeados por una

matriz de fibras de colgeno, vasos sanguneos, fibroblastos y clulas del sistema inmune. El tejido

adiposo presenta las siguientes caractersticas:

1) los adipocitos tiene una gran capacidad para almacenar energa en forma de lpidos.2) Los lpidos almacenados pueden ser rpidamente metabolizados y liberados como cidos

grasos o bien ser usados para aumentar la termognesis por desacople entre la fosforilacin

oxidativa y la cadena de transporte de electrones.

3) Los adipocitos se comunican con otros sistemas incluyendo el sistema nervioso central porhormonas (llamadas adipoquinas) de una manera endocrina o paracrina.

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Por lo tanto una alteracin en la funcionalidad del adipocito es crucial para la patognesis de

enfermedades multisistmicas.

FUNCIONES DE LOS LPIDOS

Los lpidos son compuestos que se caracterizan fundamentalmente por la propiedad fsica de ser no

polares y en consecuencia hidrofbicos. La mayora de estas molculas contienen o derivan de los

cidos grasos. En la medida en que han avanzado las investigaciones sobre el metabolismo de los

lpidos pudo determinarse que estas sustancias cumplen por lo menos 2 funciones principales: a) Por

un lado, se ha demostrado que la oxidacin de los cidos grasos representa la va principal de

produccin de energa metablica. As, su almacenamiento en la forma de triacilglicridos es ms

eficiente y cuantitativamente ms importante que el almacenamiento de hidratos de carbono como

glucgeno; b) Por otro lado, se ha observado que las estructuras hidrofbicas estn compuestas

fundamentalmente por cidos grasos y sus derivados. Por lo tanto, la principal separacin de las

clulas y estructuras subcelulares en compartimientos acuosos separados es acompaado por

membranas cuyas caractersticas hidrofbicas son aportadas por la porcin de los cidos grasos de los

lpidos complejos.

Los lpidos tienen muchos otros roles, cuantitativamente menos importantes, pero de gran importancia

fisiolgica. Por ejemplo, propiedades tensioactivas de algunos lpidos complejos, que se evidencian en

el mantenimiento de la integridad alveolar pulmonar y la solubilizacin de sustancias no-polares en los

fluidos biolgicos. Adems, ciertas clases de lpidos como los esteroides y prostaglandinas, tienen

roles fundamentales en el control del proceso metablico.

El metabolismo de los cidos grasos y triacilgliceroles es tan crucial para el correcto funcionamiento

del cuerpo humano, que un desequilibrio o una deficiencia en este proceso puede llevar a severas

consecuencias patolgicas. Los estados de enfermedad relacionados con el metabolismo de los cidos

grasos y triglicridos incluyen obesidad, diabetes, cetoacidosis y anormalidad en el transporte de

lpidos por la sangre.

NATURALEZA QUMICA DE LOS CIDOS GRASOS

Los cidos grasos son cadenas alqulicas que terminan en un grupo carboxilo.

La frmula bsica para un cido graso completamente saturado es CH3-(CH2)n-COOH. El C

carboxlico es el C nmero 1, el siguiente el nmero 2 y as hasta terminar en el metilo.

El C2 tambin se denomina C alfa y al C3 se lo denomina C beta. El metilo final es el C omega. Lasdobles ligaduras se indican con la letra griega delta (). As, el cido graso siguiente:

CH3 (CH2)7- CH = CH (CH2)9 COOH

se denomina C20 : 1, 11

SE RECOMIENDA REPASAR LA GUA DE ESTRUCTURAS QUMICAS.

FUENTES DE CIDOS GRASOS

Los cidos grasos del organismo provienen tanto de la dieta como del la biosntesis endgena.

Los cidos grasos son sintetizados cuando hay un exceso calrico en la dieta. La principal fuente de

carbono para la sntesis de cidos grasos son los hidratos de carbono de la dieta. Adems, un excesocalrico correspondiente a las protenas dietarias, tambin puede resultar en un aumento de la sntesis

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de cidos grasos. En este caso, la fuente de carbonos son los aminocidos que pueden ser convertidos

a acetilCoA o a intermediarios del ciclo de Krebs.

SNTESIS DE CIDOS GRASOS

En los humanos, la sntesis de cidos grasos ocurre principalmente en el hgado, aunque el procesopuede ocurrir tambin en tejido adiposo.

Cuando se consume un exceso de hidratos de carbono, la glucosa es convertida en acetil-CoA, la cual

provee unidades de 2 carbonos que se condensan en una serie de reacciones catalizadas por el

complejo de la cido graso sintetasa, produciendo palmitato. El palmitato es luego convertido a otros

cidos grasos. El complejo enzimtico cido graso sintetasa est localizado en el citosol, y por lo tanto

usa acetil-CoA citoslica.

UCONVERSIN DE GLUCOSA A ACETIL-CoA CITOSLICA

En el prrafo anterior dijimos que los cidos grasos son sintetizados en el citoplasma. Las molculas

de Acetil-CoA son formadas en la mitocondria por oxidacin descarboxilante del cido pirvico. La

membrana mitocondrial interna no es permeable a la acetil-CoA y el transporte de este precursor desdelas mitocondrias al citoplasma est asegurado por la lanzadera del cido ctrico.

La acetil-CoA mitocondrial es condensada con el cido oxalactico por la enzima citrato sintetasa. El

cido ctrico as formado llega al citoplasma. La citrato liasa lo desdobla en acetilCoA y cido

oxalactico. Este ltimo es reducido por la mlico deshidrogenasa en cido mlico cuya

decarboxilacin oxidativa por la enzima mlica, que tiene por coenzima al NADP, conduce a la

formacin de cido pirvico. El cido pirvico citoplasmtico llega luego al compartimiento

mitocondrial donde es transformado en cido oxalactico por la piruvato carboxilasa. Durante este

ciclo de transporte, 2 molculas de ATP son hidrolizadas.

Observar, que cada transferencia de una molcula de acetil-CoA se acompaa de la oxidacin de una

molcula de NADH durante la accin de la mlico deshidrogenasa y de la reduccin de una molcula

de NADP por la enzima mlica. Para la sntesis de cido palmtico, son necesarias 14 molculas de

NADPH + H+: 8 se forman durante el transporte de la acetil-CoA, los otros 6 se forman por la va del

ciclo de las pentosas.

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UCONVERSIN DE ACETIL-CoA A MALONIL-CoA

LA FORMACIN DE LA MALONIL-CoA ES EL PASO OBLIGADO EN LA SNTESIS DECIDOS GRASOS.

La aceti-lCoA es carboxilada por la enzima acetil-CoA carboxilasa para formar malonil-CoA. La

reaccin requiere ATP y HCO3- (como fuente de CO2). El primer paso es la activacin del CO2 que se

une al resto biotina de la acetil-CoA carboxilasa usando la energa aportada por el ATP.

Enzima: Acetil-CoA carboxilasa

La acetil carboxilasa es una enzima clave en la regulacin de la sntesis de los cidos grasos. Ensu estado protomrico es inactiva. Los protmeros se agregan para formar un polmero

enzimticamente activo cuando estn en presencia de citrato. El palmitoil CoA inhibe la enzima. La

accin de estos 2 efectores es muy lgica: se necesita incrementar la sntesis de cidos grasos cuando

hay una alta concentracin de citrato; mientras que se trata de inhibir la sntesis cuando hay una gran

acumulacin del producto final de la va.

La acetil CoA carboxilasa tambin est regulada por un mecanismo mediado por cAMP de

fosforilacin-defosforilacin. La enzima fosforilada es menos activa que la enzima desfosforilada.

Hay evidencias experimentales que sugieren que la fosforilacin est promovida por glucagon (via

AMPc) as como por AMP (via una quinasa activada por AMP) y que la forma activa es promovida

por insulina.

La velocidad de sntesis de la acetilCoA carboxilasa tambin est regulada. Ms enzima se produce en

animales con dietas ricas en hidratos de carbono o dietas libre de grasas; mientras que el ayuno o

dietas con alto contenido de lpidos disminuyen la sntesis de la enzima.

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COMPLEJO DE LA ACIDO GRASO SINTETASA

La cido graso sintetasa agrega, secuencialmente, unidades de 2 carbonos desde el malonil-CoA a la

cadena de cido graso que se est formando y que conduce a la sntesis de palmitato. Despus de la

adicin de una unidad de 2 carbonos, la cadena que se est sintetizando sufre 2 reducciones que

requieren NADPH.

La enzima acido graso sintetasa es una complejo de elevado peso molecular, compuesto por 2 dmeros

idnticos, cada uno de los cuales tiene 7 centros catalticos. Se trata de una enzima multifuncional

cuya organizacin se esquematiza en la figura:

Cada una de las cadenas comprende 3 dominios funcionales, orientados desde el extremo N-terminalde la cadena hacia el extremo C-terminal. El primer dominio, responsable de la entrada de lossustratos comprende las actividades de enzima condensante (1), de acetil transferasa (2) y de malonil

transferasa (3). El segundo dominio, es el de las reducciones y comprende la enoil-reductasa (4), ladeshidratasa (5), la cetoacil-reductasa (6), as como la protena transportadora de acilos (ACP) (7). El

tercer dominio, situado del lado C-terminal es el de la liberacin de cido palmtico, catalizado por lapalmitil-transferasa (8). La forma activa de la cido graso sintetasa es un dmero en el que las

subunidades idnticas tienen una orientacin opuesta. La reaccin de condensacin requiere laintervencin del grupo -SH de la enzima condensante de una subunidad y el grupo -SH de la ACP de

la otra subunidad. Las dos funciones tiol pueden aproximarse durante esta reaccin debido a la

longitud y flexibilidad de la cadena carbonada de fosfopantetena de la ACP, permitiendo as las

reacciones de transferencia de radicales acilo entre la ACP y la enzima condensante. Durante las

reacciones del ciclo de elongacin, la cadena de cido graso en vas de sntesis permanece fijada a la

ACP y se presenta sucesivamente a nivel de los diferentes dominios de actividad enzimtica

responsables de este ciclo. Los intermediarios de sntesis no dejan la cido graso sintetasa antes de la

formacin de la molcula de cido palmtico.

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USecuencia de reacciones en la sntesis de cidos grasos

En el paso inicial de la sntesis de cidos grasos, una unidad acetilo es transferido desde la acetil CoA

al grupo -SH de la fosfopantetena de la ACP de una de las subunidades; y luego al -SH de la cistena

de la otra subunidad. El grupo malonilo de la malonilCoA luego se une al grupo -SH de la

fosfopantetena de la ACP de la primera subunidad. Las unidades acetilo y malonilo se condensan,

con la liberacin del grupo carboxilo del malonilo como CO2. As, queda una cadena de 4 carbono

(ceto acilo unida al grupo -SH de la fosfopantetena de la ACP). Una serie de 3 reacciones reducenel grupo ceto a un alcohol, elimina agua para formar un nuevo enlace y reduce el doble enlace. El

NADPH provee los equivalentes de reduccin para estas reacciones. El resultado neto es que el grupo

acetilo se ha elongado en 2 carbonos. La cadena de cido graso de 4 carbonos es luego transferido al

grupo -SH de la cistena y luego se condensa con un grupo malonilo. Esta secuencia de reacciones se

repite hasta que la cadena tiene 16 carbonos. En este punto ocurre la hidrlisis y el palmitato es

liberado. El cido palmtico recientemente sintetizado puede ser elongado o desaturado para producir

una serie de cidos grasos. En el hgado, el palmitato y otros cidos grasos derivados del mismo, son

convertidos en triacilgliceroles que son utilizados para la sntesis de VLDL (lipoprotena de muy baja

densidad). En el hgado, la degradacin de los cidos grasos recientemente sintetizados es inhibida

por malonil-CoA. Adems, la carnitina-palmitoil transferasa I (enzima involucrada en el transporte decidos grasos hacia la mitocondria) es inhibida por malonil CoA. Cuando los niveles de malonil CoA

son elevados, la acetil-CoA carboxilasa est activada, y la degradacin de los cidos grasos ((-

oxidacin) est inhibida. De esta manera se impide un ciclo "futil" de sntesis y degradacin

simultneas.

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ESTEQUEOMETRA DE LA SNTESIS DE PALMITATO

Acetil CoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14 H+ palmitato + 7 CO2 + 14 NADP + 8CoASH + 6 H2O

Para calcular la energa que se necesita para la conversin de acetil-CoA a palmitato, debemosagregar el ATP usado en la formacin de la malonil-CoA

7 acetil-CoA + 7 CO2 + 7 ATP 7 maloni-CoA + 7 ADP + 7 Pi

Por lo tanto, la reaccin total sera:

8 AcetilCoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H+ palmitato + 8 CoASH + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O+ 14 NADP

UREGULACIN DE LA SNTESIS DE CIDOS GRASOS

UBiosntesis de palmitato

UEnzimaU UReguladorU UEfectoU

Acetil-CoA carboxilasa * citrato Activacin alostrica

* C16-C18 acilCoA Inhibicin alostrica

* Insulina Estimulacin

* Glucagon Inhibicin por sint.enzimas

* Fosforilacin mediada porcAMP

Inhibicin

* Defosforilacin Estimulacin

**Dieta en carbohidratos Estimulacin por sint.enzimas**Dieta libre de grasas Estimulacin por sint.enzimas

**Dieta en grasas Inhibicin por sint.enzimas**Ayuno Inhibicin por sint.enzimas

Acido graso Sintetasa Azucares fosforilados Activacin alostrica

Dieta en carbohidratos Estimulacin por sint.enzimasDieta libre de grasas Estimulacin por sint.enzimas

Dieta en grasas Inhibicin por sint.enzimasAyuno Inhibicin por sint.enzimasGlucagon Inhibicin por sint.enzimas

* corto plazo **largo plazo

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UBiosntesis de cidos grasos distintos de palmitato

Enzima Regulador Efecto

Acido graso Sintetasa relacin metil malonilCoA /malonil CoA sntesis de acidos grasosmetiladosCofactor de tioesterasa Finalizacin de la sntesis con

productos de cadena corta

Esteril CoA desaturasa Varias hormonas

Estimulacin de la sntesis de

ac.grasos por sint.enzimaAc.grasos poliinsaturados de la

dieta actividad

ELONGACIN DE CIDOS GRASOS

El palmitato sintetizado por el complejo de

cido graso sintetasa puede ser activado a

palmitoil CoA.por medio de la reaccin del

cido palmtico con AcetilCoA .

El palmitoilCoA y otros cidos grasos de

cadena larga activados pueden ser elongados

por una serie de reacciones que ocurren en el

retculo endoplsmico y que agregan unidades

de 2 carbonos. La malonil CoA sirve como

donor de estas unidades de 2 carbonos y el

NADPH provee los equivalentes de reduccinnecesarios. Estas reacciones son muy similares

a la sntesis de palmtico EXCEPTO en que la

cadena de cido graso est unida a la CoASH

en vez de estar unida al grupo fosfopantetena

de la ACP. La principal reaccin de

elongacin que ocurre en el humano es la

conversin de palmitoilCoA (C16) a estearoil

CoA (C18). Tambin pueden sintetizarse

cidos grasos de 22 y 24 tomos de carbono,

principalmente en el cerebro.

Los cidos grasos tambin pueden ser

elongados en las mitocondrias. En este caso, la

fuente de unidades de 2 carbonos es la

acetilCoA y los sustratos son los cidos grasos

conteniendo menos de 16 tomos de carbono,

es decir cidos grasos de cadena corta y

mediana. Adems tanto NADH como NADPH

pueden servir como agentes reductores.

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BIOSNTESIS DE CIDOS GRASOS INSATURADOS

La desaturacin de los cidos grasos es un proceso que requiere oxgeno molecular, NADH y

citocromo b5. Esta reaccin ocurre en el retculo endoplsmico y da por resultado la oxidacin tanto

del cido graso como del NADPH. Este sistema, a menudo llamado oxidasa de funcin mixta,

introduce dobles enlaces en configuracin cis.Los componentes del sistema son: la enzima desaturasa, citocromo b5 y NADPH-citocromo b5

reductasa

Los electrones del NADPH son transferidos a travs de una flavoprotena reductasa especfica y un

citocromo b al oxgeno y as puede ste oxidar al cido graso.

La reaccin total es:

R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH + NADPH + H+ + O2 R-CH - CH-(CH2)7-COOH + NADP + 2H2O

La especificidad enzimtica es tal que el grupo R debe contener por lo menos 6 tomos de carbono.

Las enzimas desaturasas en el humano pueden ubicar dobles enlaces entre el C10 y el grupo carboxilo.

Las reacciones de desaturacin ms comunes son aquellas que ubican al doble enlace entre los

carbonos 9 y 10 convirtiendo el cido palmtico en palmitoleico (16:1, 9) y la conversin de cidoestearico en oleico (18:1, 9). Una vez que se ha introducido el doble enlace en posicin 9, otrosdobles enlaces pueden ser introducidos en posicin C4, C5 y C6.

Los mecanismos regulatorios que gobiernan la conversin de palmtico a cidos grasos insaturados no

han sido estudiados en detalle. Se ha descripto que la actividad y sntesis de las desaturasas est

controlada por mecanismos hormonales y por la dieta. En animales de experimentacin se ha

observado que un aumento en la proporcin de cidos grasos poliinsaturados en la dieta disminuye la

actividad de estearoil desaturasa en el hgado, y la insulina, triiodotironina e hidrocortisona causan su

induccin.

Los cidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces en posicin 3 a partir del grupo metilo (cidos

grasos 3) y en posicin 6 a partir del grupo metilo (cidos grasos 6) son requeridos para la sntesisde eicosanoides*

*: "eicosa" es una palabra que deriva del griego y significa nmero 20. Los eicosanoides son

compuestos sintetizados a partir de cidos grasos poliinsaturados de 20 tomos de carbonos, entre

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ellos, el ms abundante y comn es el cido araquidnico (eicosatetraenoico, 6, 20:4, 5, 8, 11, 14). Loseicosanoides incluyen las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

Debido a que los humanos no pueden sintetizar estos cidos grasos poliinsaturados por sntesis de

novo (es decir, a partir de glucosa va acetilCoA y palmitato) deben estar presentes en la dieta o bien

la dieta debe contener otros cidos grasos que puedan convertirse en ellos. Nosotros incorporamos

cidos 3 y 6 a traves de los aceites vegetales o aceites de pescados presentes en la dieta, quecontienen linoleico (6, 18:2, 9,12) y linolnico (3, 18:3, 9, 12, 15). En nuestro organismo ellinoleico puede ser convertido por reacciones de elongacin y desaturacin a cido araquidnico. La

elongacin y desaturacin del linolnico produce eicosapentaenoico (20:5, 5, 8, 11, 14, 17)

FORMACIN DE HIDROXI-CIDOS GRASOS EN TEJIDO NERVIOSO

Aparentemente hay 2 procesos por los cuales pueden producirse -hidroxicidos grasos en animalessuperiores. Uno ocurre en la mitocondria de muchos tejidos y acta sobre cidos grasos de cadena

corta. El otro proceso ha sido demostrado en sistema nervioso donde se producen hidroxiacidos

grasos en posicin C2. Estos son necesarios en la formacin de algunos lpidos de la mielina.

Especficamente se ha estudiado el caso de -hidroxilacin de lignocrico a cido cerebrnico. Estasenzimas preferencialmente usan cidos grasos de 22 o 24 tomos de carbono y muestran caracteristicasde oxidasas de funcin mixta, requiriendo oxgeno molecular, y NADH o NADPH. Esta sntesis est

estrechamente coordinada con la sntesis de esfingolpidos que contienen -hidroxicidos.

LA ENZIMA CIDO GRASO SINTETASA PRODUCE OTROS CIDOS GRASOS ADEMSDE PALMITATO

Hasta ahora hemos hablado de la sntesis y modificacin de palmitato, ya que representa la principal

va de sntesis de cidos graso en el cuerpo humano, y que est involucrada con el almacenamiento de

energa. Sin embargo, tambin son necesarios otros cidos grasos diferentes para propsitos

especficos estructurales o funcionales. Dos ejemplos caractersticos son la sntesis de cidos grasos

con menos de 16 tomos de carbono que ocurre en glndula mamaria y la sntesis de cidos grasos con

cadena ramificada que ocurre en ciertas glndulas secretorias.

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La leche producida por muchos animales contiene cidos grasos de cadena ms corta que el palmitato.

La cantidad de estos cidos producida por la glndula mamaria depende de la especie del animal y de

su estado fisiolgico. La misma enzima cido graso sintetasa que produce la sntesis de palmitato

sintetiza cidos grasos de cadena ms corta cuando la unin entre la ACP y la cadena de cido graso

que se est formando, se parte antes de llegar a 16 carbonos. Esta hidrlisis es causada por una

tioesterasa, cuya actividad est bajo control hormonal.

Con repecto a los cidos grasos con cadena ramificada podemos decir que en animales superiores son

sintetizados por la cido grasos sintetasa. Cuando metilmalonilCoA es usado como sustrato en vez de

malonil-CoA, una ramificacin de un grupo metilo se inserta en el cido graso. La reaccin es la

siguiente

O CH3 O O CH3 O

CH3-(CH2)n-C-SACP + HOOC-CH-C-SCoA CH3-(CH2)n- C- CH- C-SACP + CO2 + CoASH

Posteriormente, puede ocurrir la reduccin como se describi previamente. Aparentemente esa

reaccin puede ocurrir en muchos tejidos, normalmente, a una velocidad mucho ms lenta que la

utilizacin de malonilCoA para producir palmitato. La proporcin de cidos grasos ramificados

sintetizados est gobernada por la disponibilidad de los 2 precursores. Si la relacin malonilCoA /metilmalonilCoA dismunuye, entonces hay un aumento en la sntesis de cidos grasos ramificados.

En muchos tejidos se ha encontrado la presencia de una malonilCoA decarboxilasa capaz de causar

este descenso. Igualmente, se ha podido observar que un aumento en los niveles de metilmalonilCoA

en situaciones patolgicas, tales como la deficiencia de vitamina B12, puede llevar a una produccin

excesiva de cidos grasos ramificados.

ULOS CIDOS GRASOS PUEDEN SER REDUCIDOS A ALCOHOLES GRASOS

Como se ver ms adelante, muchos fosfolpidos contienen cadenas de

cidos grasos con uniones eter. Los precursores biosintticos de estos

compuestos son los alcoholes grasos. Estos alcoholes son formados en

animales superiores, por un proceso de reduccin dependiente deNADPH, que consta de 2 etapas y que ocurre en retculo endoplsmico.

LIPOGNESIS

Como vimos hasta ahora, los hidratos de carbonos que llegan al hgado

provenientes de la dieta (es decir, en el estado de saciedad o post-

absortivo), as como los que llegan al tejido adiposo son convertidos en

triglicridos por una va metablica que tiene al cido fosfatdico como

intermediario. En esta situacin fisiolgica hay altos niveles de insulina

circulantes. El cido fosfatdico es tambin el precursor de losglicerolpidos encontrados en las membranas biolgicas y en las

lipoprotenas sanguneas.

Para sintetizar estos triglicridos se necesita como sustrato, adems de

los cidos grasos, el glicerol 3-fosfato. En el hgado, el glicerol 3-fosfato es producido por fosforilacin del glicerol, reaccin catalizada

por la glicerol quinasa o bien por la reduccin de la dihidroxiacetona

fosfato proveniente de la gliclisis. El tejido adiposo carece de glicerolquinasa, y puede producir glicerol 3- fosfato solamente a partir deglucosa por la dihidroxiacetona fosfato.

Tanto en el tejido adiposo como en el hgado, los triglicridos son

sintetizados en el citoplasma a partir de glicerol 3-fosfato el cualreacciona con un acil CoA para formar el cido fosfatdico. La

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defosforilacin del cido fosfatdico produce diacilglicerol. Otro Acil CoA reacciona con el

diacilglicerol para formar el triacilglicerol, reaccin catalizada por la diacilglicerol acil transferasa.

La protena estimulante de la acilacin (ASP) podra intervenir en el control de la lipognesis. Esta es

una protena con un peso molecular de 14.000, circulante en el plasma y que estimula la sntesis de

triglicridos en los fibroblastos y el tejido adiposo. Activa a la enzima diacilglicerol-acil-transferasa

adiposa y favorece el ingreso de la glucosa al msculo. La ASP est incrementada en la obesidad y se

reduce durante la prdida de peso y el ayuno.

Los triglicridos formados en el tejido adiposo son almacenados en los adipocitos. En el hgado, en

cambio, los triglicridos (sintetizados en el retculo endoplsmico liso) son empaquetados con

colesterol, fosfolpidos y protenas (sintetizadas en el retculo endoplsmico rugoso) para formar la

lipoprotena VLDL. La principal apoprotena de la VLDL es la apo B100. La VLDL es procesada en

el Golgi y secretada por el hgado hacia el torrente sanguneo.

Destino de los triglicridos de la VLDL

La enzima lipoproteinlipasa (LPL), la cual esta unida a la membrana basal de las celulas endoteliales

de los capilares, cliva los triglicridos de las VLDL y de los quilomicrones, para formar cidos grasos

y glicerol. La apo CII (apoproteina que las VLDL captaron de su interaccin con HDL) activa la LPL.

El bajo Km de la isoenzima LPL muscular permite que el msculo utilice cidos grasos aportados por

los quilomicrones y VLDL como fuente de molculas combustibles cuando la concentracin

sangunea de estas lipoprotenas es muy baja. La isoenzima LPL de tejido adiposo tiene un alto Km y

es ms activa luego de una ingesta cuando los niveles en sangre de quilomicrones y VLDL sonelevados.

Regulacin de la lipoproteina lipasa y sus consecuencias fisiolgicas

La actividad de la LPL se controla modificando su cantidad absoluta (induccin-represin) o

regulando su velocidad de accin (activacin e inhibicin). La insulina y los glucocorticoides son

inductores de la LPL, especialmente en la grasa visceral, donde se potencian mutuamente en su accin.

La grasa visceral posee mayor nmero de receptores al cortisol que la grasa subcutnea, explicando su

mayor sensibilidad a esta hormona.

En los individuos normales la actividad de la LPL adiposa aumenta tras las comidas, llegando a

duplicarse, mientras que en el msculo disminuye en un 30% con respecto a los valores de ayuno,

efectos debidos a una desigual accin de la insulina en estos tejidos. Inversamente, tras un ejerciciomuscular de varias horas, la actividad de la LPL muscular aumenta de 2 a 10 veces mientras que en el

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tejido adiposo se reduce un 20-30 %. En los atletas, la actividad de la LPL muscular y la adiposa es

mayor que en los sedentarios.

El aumento de la actividad de la LPL muscular disminuye la oferta de cidos grasos al tejido adiposo.

Este efecto es mayor en las fibras musculares tipo I (aerbicas) que tienen una mayor dotacin de

LPL. En el msculo de los varones ms obesos y en las obesidades centrales se ha encontrado una

menor proporcin de fibras I, coincidiendo con una disminucin de la sensibilidad a la insulina.

Esta regulacin inversa de la LPL en el tejido adiposo y en el msculo, en respuesta a la alimentacin

al ayuno y al ejercicio podra maximizar el deposito de grasa en el tejido adiposo en momentos de

abundancia de alimentos, para luego ser utilizada por el msculo en los perodos de carencia durante la

bsqueda de los mismos. No existen diferencias entre varones y mujeres en la actividad de la LPL

muscular, en cambio en las mujeres la actividad de la LPL adiposa es mayor. Este cambio en la

relacin LPL adiposa/ LPL muscular es parcialmente responsable de la mayor abundancia de tejido

adiposo subcutneo y de la mayor concentracin de HDL en las mujeres.

En las mujeres premenopusicas la actividad de la LPL es mayor en el tejido adiposo gluteofemoral

que en el abdominal, diferencias que van desapareciendo con la menopausia. La progesterona parece

mediar este efecto.

Durante el embarazo y la lactancia la actividad de la LPL femoroglutea disminuye y al mismo tiempo

se incrementa la lipolisis en esta regin, indicando que esta grasa tiene vinculacin casi exclusiva conel sostenimiento energtico durante la gravidez y la lactancia.

La actividad de la LPL adiposa aumenta en la obesidad, aunque paradojalmente tambin lo hace luego

de la prdida de peso y en respuesta a la realimentacin. Esto sugiere que la LPL podra comportarse

como una enzima reguladora del "set point graso del adipocito".

Sin embargo, el aumento de la LPL en respuesta a la alimentacin se debe a un mecanismo de tipo

postranslacional, mientras que el debido a la prdida de peso se debe a un aumento de la sntesis de la

enzima, indicativo de los diferentes mecanismos regulatorios de la lipognesis

Almacenamiento de triglicridos en el tejido adiposo

Despus de una comida aumenta el depsito de triglicridos en el tejido adiposo. Los adipocitos

sintetizan la enzima lipoprotein lipasa (LPL) y la secretan en los capilares del tejido adiposos cuandola relacin insulina/glucagon es alta. Esta enzima degrada los triglicridos tanto de los quilomicrones

como los de la VLDL. Los cidos grasos entran al adipocito y son activados para formar acil CoA, el

que reacciona con el glicerol 3-fosfato para formar triglicridos por una va similar a la heptica.

Como el tejido adiposo no tiene glicerol quinasa y no puede usar el glicerol producido por la LPL, el

glicerol va por via sangunea al hgado, el cual lo usa para la sntesis de triglicridos. En el tejido

adiposo, el glicerol 3-fosfato es formado a partir de la glucosa.

Adems de estimular la sntesis y liberacin de la LPL, la insulina estimula el metabolismo de la

glucosa en los adipocitos. La insulina activa la enzima fosfofrutoquinasa I aumentando los niveles de

fructosa 2,6 bifosfato. Tambin estimula la desfosforilacin de la piruvato deshidrogenasa, y por lo

tanto el piruvato producido por glucolisis puede ser oxidado en el ciclo de Krebs. Adems, la insulina

estimula la conversin de glucosa a cidos grasos en el tejido adiposo, aunque el hgado es el principal

sitio de sntesis de cidos grasos en humanos.

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LIPLISIS

Generalmente, los lpidos son almacenados en forma de gotas lipdicas, con un ncleo de colesterol

esterificado y triglicridos rodeado por una monocapa de fosfolpidos. La superficie de estas gotas est

recubierta con Uperilipinas U. Las perilipinas son una familia de protenas que restringen el acceso a loslpidos contenidos en la gota, previniendo la movilizacin lipdica inoportuna. Cuando, en funcin de

las seales hormonales, hay una necesidad de energa metablica (ayuno, ejercicio prolongado, etc.) se

movilizan las reservas de triglicridos almacenados en el tejido adiposo y los cidos grasos son

transportados a aquellos tejidos (msculo esqueltico, corazn, corteza adrenal) en los que se oxidan

cidos grasos para producir energa.

Las hormonas epinefrina y glucagon, secretadas en respuesta a bajos niveles de glucosa sangunea,activan sus receptores especficos en las membranas de los adipocitos, y producen, va protena Gs,

AMPc, el cual activa a PKA. La PKA fosforila a la perilipina A y esta protena fosforilada moviliza a

la Lipasa Hormono Sensible (LHS) que est en el citosol hacia la superficie de la gota lipdica dondepuede comenzar a hidrolizar los triglicridos liberando los cidos grasos. La PKA tambin fosforila a

la LHS aumentando su actividad. Las clulas con un defecto en los genes que codifican para

perilipina, no aumentan los niveles de AMPc en respuesta a la accin hormonal y la LHS no se asocia

las gotas lipdicas.

Los cidos grasos son transportados en la sangre por la albmina y llegan hasta el msculo, hgado y

otros tejidos para ser oxidados a CO2 y agua liberando energa en un proceso que se denomina beta-

oxidacin. Durante el ayuno, la Acetil-CoA producida por beta-oxidacin de los cidos grasos en

hgado es convertida en cuerpos cetnicos, los cuales son liberados a la sangre y sirven como fuentede energa para otros tejidos. El glicerol derivado de la liplisis en los adipocitos es usado por el

hgado durante el ayuno como fuente de carbono para la gluconeognesis.

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Movilizacin de los triglicridos almacenados en tejido adiposo: Cuando la disminucin de la glucemiadispara la liberacin de glucagon, (1) la hormona se une a su receptor en la membrana del adipocito y por lo

tanto (2) estimula a la adenilato ciclasa,va protena Gs, para producir AMPc. Este segundo mensajero activa

PKA, la cual fosforila (3) la Lipasa Hormona sensible (LHS) y (4) las molculas de perilipinas en la superficie

de las gotas lipdicas. La fosforilacin de las gotas lipdicas permite que la LHS acceda a ka superficie de

dichas gotas lipdicas, donde (5) donde hidroliza los triglicridos a cidos grasos libres. (6) Los cidos grasos

salen del adipocito, se unen a la albmina srica en el torrente sanguneo y son transportados por la sangre

hasta los tejidos que requieren energa. En este caso se muestra que los cidos grasos se desunen de la

albmina y entran al miocito (7) a travs de un transportador especfico. En el miocito (8), los cidos grasos

son oxidados a CO2 y la energa de oxidacin es conservada en un enlace de alta energa del ATP, el cualparticipa en el proceso de contraccin muscular o en otros requerimientos energticos del miocito

Regulacin de la Lipasa hormona sensible (LHS)

La actividad de esta enzima es regulada fundamentalmente por las catecolaminas, la hormona de

crecimiento, el glucagon, la ACTH y los corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la accin

de las anteriores. Las catecolaminas regulan la LHS por intermedio de los receptores adrenrgicos

1, 2 y quizs los 3 . Las sustancias lipolticas se ligan al receptor , que activa a la proteinas Gs. De

la protena Gs se libera una subunidad alfa, que activa a la adenilato ciclasa. Las sustancias

antilipolticas se ligan al receptor adrenrgico alfa2 produciendo una protena inhibidora de la

actividad , llamada protena Gi. La protena Gi libera una subunidad , que se une a la alfa,disminuyendo la activacin que esta ltima produce sobre la adenilato ciclasa. El glucagon se une a

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sus receptores en tejido adiposo y via una proteina Gs estimula la adenilato ciclasa. La activacin de la

adenilato ciclasa y su consecuencia, el aumento del nivel intracelular del AMP cclico, es la

determinante de la lipolisis. Una vez formado, el AMPc activa a una protena quinasa A, quien cataliza

a su vez la fosforilacin de otra familia de protenas quinasa, por lo cual la cantidad de protena

quinasa activa aumenta velozmente. La seal inicial resulta de esta manera rpidamente amplificada

("amplificacin en cascada"). Las protena quinasa activadas (fosforiladas) finalmente activan por

fosforilacin a la enzima lipasa hormono sensible (LHS) (llamada as porque su actividad es regulada

por la insulina y las catecolaminas), que es la marcapasos de la liplisis. En la traslocacin de esta

enzima desde el citosol a la gota de lpidos interviene una protena llamada perilipina que tambin

participara en la activacin de esta enzima.

Los cidos grasos liberados por la accin de la LHS, seran transportados a travs de la membrana

plasmtica por un transportador recientemente secuenciado y una vez en el agua extracelular se unen

a la albmina, para su transporte a distancia.

En condiciones basales, las 2/3 partes de los cidos grasos liberados y todo el glicerol dejan el

adipocito (el tercio de cidos grasos restante se reesterifica en la misma clula), siendo precisamente la

concentracin de glicerol en el lquido intersticial del tejido, la forma de evaluar la intensidad de la

lipolisis.

U

Regulacin de la liplisis

La liplisis es estimulada por el fro, el ejercicio, el glucagon y la hipoglucemia a travs de la

activacin hipotalmica del sistema simptico, cuyas terminales simpticas liberan noradrenalina en

los tejidos efectores, estimulando al receptor .

La velocidad de la liplisis es menor en el tejido subcutneo perifrico, mayor en el subcutneo

abdominal y mayor an en el rea visceral. Esto ltimo permite una rpida llegada de cidos grasos al

hgado en situaciones de urgencia de combustible, como ocurre durante el ejercicio.

La LHS es activada por las catecolaminas, la hormona de crecimiento, el glucagon, la ACTH y los

corticosteroides, mientras que la insulina se opone a la accin de las anteriores.

Si los receptores 1 y 2 son expuestos a altas concentraciones de catecolaminas por un largo tiempo,sufren desensibilizacin, lo que vuelve a las clulas adiposas menos respondedoras a la estimulacin

adrenrgica (hecho que no ocurre igualmente en los receptores 3).

La liplisis es inhibida por la insulina, que estimula a la fosfodiesterasa, quien a su vez inactiva al

AMPc. La insulina tambin podra inhibir a la adenilciclasa o internalizar a los receptores

adrenrgicos (provocando resistencia a la accin lipoltica de las catecolaminas).

Otros estmulos antilipolticos son: la actividad alfa 2 A de las catecolaminas, la adenosina y las

prostaglandinas E (por modulacin autcrina en el propio tejido adiposo).

Debido a que los obesos tienen una mayor liplisis en condiciones basales, sus niveles de cidos

grasos circulantes son ms elevados, aun en ayunas.

La liplisis basal es mayor en los territorios subcutneos, mientras que la liplisis estimulada, es

mayor en la grasa visceral.

Advertencia: no confundir subunidad alfay con adrenoreceptor alfay .

DINMICA METABLICA DEL TEJIDO ADIPOSO

El volumen del tejido adiposo est en equilibrio dinmico, dependiendo de la relacin entre la

lipognesis y la liplisis, consecuencia de una mltiple regulacin; hormonal, metablica y nerviosa.

Lipognesis y liplisis son en ltima instancia consecuencia de la actividad de la LPL y de la LHS,

quienes son modificadas por las catecolaminas, insulina, glucagon, hormona estimulante de la tiroides,

colecistoquinina, hormona de crecimiento, cortisol, ACTH, esteroides sexuales, paratohormona, etc.Sin embargo estas hormonas no tienen igual accin en todos los territorios adiposos. Algunas

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localizaciones son ms sensibles que otras a los mismos estmulos, determinando diferencias en la

respuesta regional.

UTILIZACIN DE CIDOS GRASOS PARA LA PRODUCCIN DE ENERGA

Comentamos al principio que una funcin muy importante de los cidos grasos es la de servir como

combustibles para la obtencin de energa celular. El proceso por el cual se obtiene energa por

oxidacin de los cidos grasos se denomina -oxidacin y ocurre en mitocondrias. Losintermediarios ricos en energa que se producen en esta va metablica son NADH y FADH2, los que

sern oxidados en cadena respiratoria con produccin de ATP. La cadena carbonada da Acetil-CoA

que luego entrar en el ciclo de Krebs.

El grado de utilizacin de los cidos grasos para la produccin de energa vara considerablemente

segn el tejido y depende, en gran medida, del estado metablico del organismo, si est en estado de

ayuno o post-ingesta, si est en ejercicio o reposo, etc. Por ejemplo, el sistema nervioso oxida cidos

grasos en pequea proporcin, pero en el msculo cardaco y esqueltico, los cidos grasos son la

principal fuente de energa. Durante el ayuno prolongado, la mayora de los tejidos pueden usarcidos grasos o cuerpos cetnicos para suplir su requerimiento energtico.

LOS CIDOS GRASOS SON SINTETIZADOS Y DEGRADADOS POR RUTASDIFERENTES

La degradacin de los cidos grasos no ocurre por la va inversa a la sntesis. Podramos resumir las

diferencias del siguiente modo:

1.- la sntesis se produce en el citosol, en contraste con la degradacin que tiene lugar en matriz

mitocondrial.

2.- los intermediarios en la sntesis de cidos grasos estn ligados a los grupos sulfhidrilos de una

protena transportadora de grupos acilo (ACP), mientras que los intermediarios en la degradacin de

los cidos grasos estn ligados a la coenzima A.

3.- en los organismos superiores muchas de las enzimas de la sntesis de cidos grasos estn

organizadas en un complejo multienzimtico llamada cido grasa sintetasa. Por el contrario, las

enzimas degradativas no parecen estar asociadas.

4.- la cadena de cido graso que est siendo sintetizada es alargada por la adicin secuencial de

unidades de 2 carbonos derivadas del AcetilCoA. El donor activado de las unidades de 2 carbonos en

la etapa de elongacin es el malonil ACP. La reaccin de elongacin es impulsada por la eliminacin

de CO2. En la degradacin el acilCoa es acortado secuencialmente, en unidades de 2 carbonos que seliberan como acetilCoA.

5.- el reductor en la sntesis de cidos grasos es el NADPH. En la oxidacin se forma NADH y

FADH2.

LOS CIDOS GRASOS SON ACTIVADOS POR CONVERSIN A ACILCoA

Los cidos grasos son oxidados en las mitocondrias pero previamente deben ser activados. Elproceso de activacin involucra una acil CoA sintetasa (tambin llamada tioquinasa) (paso 1 en lafigura) que utiliza ATP para producir un compuesto de alta energa: acil-AMP y pirofosfato. La

ruptura del pirofosfato produce energa que ayuda a impulsar la reaccin. El AMP unido al grupo

acilo es intercambiado por CoA y se forma un acilCoA, liberndose AMP (paso 2). En total, la

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reaccin de activacin consume 2 enlaces fosfato de alta energa: uno en la formacin de acil-AMP y el otro en la hidrlisis del pirofosfato:

Los cidos de cadena corta (2 3 tomos de carbono, como por ejemplo acetato y propionato) pueden

ser activados en el citosol o las mitocondrias. Acidos grasos de cadena mediana (4 - 12 tomos de

carbono) atraviesan la membrana mitocondrial y son activados en la matriz. Los cidos grasos de

cadena larga (12 tomos de carbono o ms) son activados por enzimas del retculo endoplsmico, el

lado citoplasmtico de la membrana mitocondrial externa y las membranas de peroxisomas.. Despus

de la activacin, los cidos grasos de cadena larga destinados a la oxidacin son transportados por la

carnitina hacia el interior de la mitocondria, donde se localizan las enzimas de esta va metablica

TRANSPORTE DE ACIL CoA A LA MITOCONDRIA

La carnitina es el compuesto que transporta los acil CoA al interior de la mitocondria. La carnitina se

obtiene de la dieta o bien se sintetiza a partir del aminocido lisina por reacciones que incluyen la

transferencia del grupo metilo desde la S-adenosilmetionina y reacciones de oxidacin que requieren

cido ascrbico (vit C). Una enzima presente en el lado externo de la membrana mitocondrial interna,

la carnitina-palmitoil-transferasa I (CPT I) (tambin llamada carnitina acil transferasa I) catalizala transferencia del grupo acilo desde la CoA a la carnitina. La acil carnitina atraviesa la membrana

interna mitocondrial con la ayuda de una translocasa. El grupo acilo es transferido nuevamente a una

CoA por una segunda enzima: Carnitina palmitoil transferasa II (CPT II; o carnitina acil

transferasa II). La carnitina liberada en esta reaccin, regresa al lado citoslico de la membranamitocondrial por la misma translocasa.

Acil-AMP

Acil CoA

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Regulacin de la carnitina palmitoil transferasa I (CPT I)

La enzima CPT I juega un rol central en el control de la oxidacin de los cidos grasos tanto en

condiciones fisiolgicas como patolgicas. Es fuertemente inhibida por malonil CoA, que es el

producto de la reaccin catalizada por la acetil CoA carboxilasa, la enzima regulatoria de la biosntesis

de cidos grasos. En los ltimos aos, se ha propuesto otro mecanismo regulatorio, independiente de

malonil CoA. Se ha podido establecer que la activacin de una proteina quinasa II dependiente de

Ca2+

-calmodulina o de una proteina quinasa activada por AMP, induce la fosforilacin de

citoqueratinas 8 y 18, alterando, por lo tanto, los filamentos intermedios. En consecuencia, se pierden

las interacciones inhibitorias entre el citoesqueleto y componentes mitocondriales, dando como

resultado un aumento en la actividad de la CPT I y en la oxidacin de los cidos grasos. Hasta el

momento, no se conocen cuales son esos componentes mitocondriales que interactuan con el

citoesqueleto. Ambos mecanismos regulatorios de la CPT I: dependiente e independiente de malonil

CoA, actuan de manera concertada.

-OXIDACINEl proceso de -oxidacin consta de 4 pasos:

1. oxidacin ligada a FAD que produce FADH2

2. hidratacin

3. oxidacin ligada a NAD que produce NADH

4. tilisis por CoA.

Estos 4 pasos se repiten hasta que todos los carbonos de una cadena lineal de acil CoA se conviertan

en acetil-CoA. Cada conjunto de estas 4 reacciones da por resultado el acortamiento de la cadena en 2

tomos de carbono, los que son liberados como acetil-CoA. Por lo tanto, la -oxidacin puede servista como una espiral de reacciones que eliminan 2 carbonos en cada vuelta.

En el primer paso: 2 hidrgenos con sus electrones son transferidos a un FAD unido a la enzima acilCoA deshidrogenasa formndose un doble enlace con configuracin trans entre los carbonos 2 y 3 (C

y ), por lo tanto el acil CoA se transforma en un enoilCoA. El FADH2 producido en esta reaccin,

transfiere sus electrones a una flavoprotena transferidora de electrones que contiene hierro yazufre en su centro activo, y sta a su vez los transfiere a la coenzima Q de la cadena de transporte deelectrones. Esta transferencia de electrones produce, por lo tanto, por cada FADH2 que es reoxidado, 2

ATP.

Existen varias deshidrogenasas que son especficas para cada paso de esta va metablica y que actan

segn la longitud de la cadena del cido graso. As, se pueden distinguir la "acilCoA deshidrogenasade cidos grasos de cadena corta" (SCAD) que acta sobre cidos grasos de 4 a 6 tomos de carbonos;la "acil CoA-deshidrogenasa de cidos grasos de cadena mediana" (MCAD) que acta sobre cidosgrasos con 4 a 12 tomos de carbono, la "acil CoA-deshidrogenasa de cidos grasos de cadena larga"

(LCAD) que acta sobre cidos grasos con 8 a 20 tomos de carbono, la "acil CoA-deshidrogenasa decidos grasos de cadena muy larga" (VLCAD) que acta sobre cidos grasos con 12 a 24 tomos decarbono. Cada una de estas enzimas cataliza la formacin de acil CoA del correspondiente ester

saturado.

En el segundo paso: una enoil hidratasa adiciona H2O al doble enlace. Aparentemente hay ms deuna enoil hidratasa. Cada una de ellas es especfica para un cido graso de determinada longitud de

cadena.

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En el tercer paso: el -hidroxiacil CoA que se forma es oxidado por NAD a un -ceto acilCoA poruna -hidroxiacil CoA dehidrogenasa. La oxidacin del NADH producido en esta reaccin, va la

cadena de transporte de electrones genera aproximadamente 3 ATP.

En el cuarto paso: el enlace entre los carbonos y es clivado por una tiolasa, una enzima querequiere CoA y se libera acetilCoA.

El acilCoA que ha sido de esta manera acortado en 2 carbonos, repite estas 4 reacciones hasta que

todos sus carbonos son convertidos en acetilCoA.

En la ltima secuencia de 4 pasos, la ruptura de un cido graso de 4 carbonos (butirilCoA) se parte en

2 acetilCoA. Por lo tanto, un cido graso como el palmitoil CoA de 16 tomos de carbono, esclivado 7 veces, produciendo 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetilCoA.

Muchos tejidos, tales como msculo y rin, oxidan cidos grasos completamente a CO2 y H2O. En

estos tejidos, la acetilCoA producida por -oxidacin entra en el ciclo de Krebs. El FADH2 y elNADH producidos en la -oxidacin y en Krebs son reoxidados en la cadena de transporte deelectrones generando ATP.

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Rendimiento energtico de la degradacin del palmitato

Como se mencion, un cido graso como el palmitoil CoA de 16 tomos de carbono, es clivado 7veces, produciendo 7 FADH2, 7 NADH y 8 acetilCoA.

La oxidacin de los 7 FADH2 generan 10,5 ATP, la oxidacin del NADH produce 17,5ATP y laoxidacin de la Acetil-CoA en el ciclo de Krebs aportan 80ATP. (Estos clculos consideran que se

producen 2,5 ATP por cada NADH oxidado y 1,5 ATP por cada FADH2 oxidado). Por lo tanto la

oxidacin de un cido graso de 16 carbonos genera 108 ATP; ahora bien como la activacin del cidograso consume 2 ATP, el rendimiento total del proceso rinde 106 ATP.

El proceso de -oxidacin es regulado por los requerimientos energticos de la clula, es decir por losniveles de ATP y NADH.

1,5 ATP

2,5 ATP

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REGULACIN FISIOLGICA DE LA -OXIDACIN MITOCONDRIALLa regulacin fisiolgica de la -oxidacin depende, al menos en parte, del rgano en cuestin. El

hgado es capaz de realizar-oxidacin y cetognesis en una alta proporcin, as como lipognesis yesterificacin de cidos grasos. Por lo tanto, la regulacin del flujo de carbono es muy importantepara que no ocurran ciclos ftiles, es decir un reciclado del sustrato. Bajo condiciones de alimentacin

(post-ingesta), hay altos niveles de glucosa circulante, los cidos grasos no esterificados plasmticosestn bajos y la actividad de CPT I est inhibida por altos niveles de malonil-CoA. As, el flujo de

carbono en el hgado va desde glucosa a la lipognesis de novo va citrato y malonilCoA. Durante el

ayuno, los niveles circulantes de cidos grasos no esterificados aumentan debido a la accin de lalipasa hormono sensible que est activada en respuesta al aumento en la relacin glucagon/insulina.

Los niveles de malonilCoA hepticos estn bajos debido a un menor eflujo de citrato desde la

mitocondria y a la fosforilacin, y en consecuencia inactivacin, de la acetilCoA carboxilasa por la

proteina kinasa AMPc dependiente, tambin en respuesta al aumento de la relacin glucagon/insulina.

Por lo tanto, la -oxidacin y cetognesis estn activadas y hay un aumento en el nivel de cuerposcetnicos.El aumento de los niveles sricos de cidos grasos no esterificados y cuerpos cetnicos a medida que

la disponibilidad de glucosa disminuye durante el ayuno, es un dato muy utilizado desde el punto de

vista diagnstico para detectar alteraciones en el proceso de -oxidacin. As, una inapropiadarelacin entre los niveles de cuerpos cetnicos y c.grasos no esterificados sugiere la presencia de

errores genticos en esta va metablica.

En tejidos extrahepticos, donde no hay una activa lipognesis, tales como el corazn o el msculoesqueltico, la -oxidacin sirve fundamentalmente para proveer energa para la contraccin. En estostejidos la velocidad de -oxidacin ocurre en respuesta a la demanda de energa. Si hay un aumentodel trabajo muscular, se requieren grandes cantidades de ATP y hay una aumento en la fosforilacin

oxidativa y en le ciclo de Krebs , los niveles de NADH y acetil CoA disminuyen y aumenta el flujo enla -oxidacin.

OXIDACIN DE CIDOS GRASOS DE CADENA IMPAR

Los cidos grasos de cadena impar sufren -oxidacin, produciendo acetil-CoA hasta la ltima etapaen que queda un acilCoA de 5 tomos de carbonos en el resto acilo. En este caso la ruptura por accin

de la tiolasa produce una acetilCoA y una propionilCoA.

La carboxilacin de la propionilCoA da metilmalonilCoA, la cual es convertida en succinilCoA, que

es un intermediario del ciclo de Krebs. Estos 3 carbonos del extremo terminal de un cido graso de

cadena impar pueden formar glucosa en el hgado va el proceso de gluconeognesis. Ningn otro

tomo de carbono de los cidos grasos puede producir glucosa ya que al generan acetilCoA que nopuede formar piruvato (sustrato de la gluconeognesis) debido a que la piruvato deshidrogenasa es

fisiolgicamente irreversible. Cuando los 2 carbonos de la acetilCoA pasan por el ciclo de Krebs se

pierden 2 carbonos como CO2. Por lo tanto, a pesar que malato (el cual puede ser convertido en

glucosa) se forma en el ciclo de Krebs, no hay una produccin neta de malato (y por lo tanto de

glucosa) a partir de acetilCoA.

OXIDACIN DE CIDOS GRASOS INSATURADOS

Aproximadamente la mitad de los cidos grasos en el organismo humanos son insaturados. El doble

enlace de estos cidos grasos deben ser movidos a la correcta posicin para que la -oxidacin pueda

ocurrir. Este proceso requiere 2 enzimas, una isomerasa y una reductasa, adems de las enzimas quecatalizan la -oxidacin.

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La -oxidacin de los cidos grasos monosaturados ocurre hasta el doble enlace entre los carbonos 3 y4 (cerca del carboxilo terminal). Una isomerasa mueve el doble enlace de manera de ubicarlo entre los

carbonos 2 y 3 (carbonos y ) en una configuracin trans. Luego ocurre -oxidacin pero a partirdel segundo paso, ya que el doble enlace trans ya est presente

Los cidos grasos poliinsaturados, tales como el linoleico (18:2, 9, 12), sufren -oxidacin hasta queun doble enlace est entre los carbonos 3 y 4 y el otro entre los carbonos 6 y 7. La isomerasa corre el

doble enlace 3-4 a una posicin 2-3 trans y as puede ocurrir una secuencia de 4 pasos de la -oxidacin ms el primer paso de una nueva secuencia. En esa etapa una reductasa que utiliza NADPH

convierte estos 2 dobles enlaces (entre los carbonos 2 y 3 y entre los carbonos 4 y 5) a un doble

enlace entre los carbonos 3 y 4 en una configuracin trans. La isomerasa (que puede actuar sobre

dobles enlaces tanto cis como trans) mueve este doble enlace a la posicin 2,3 trans y as contina la

-oxidacin.

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Oxidacin de cidos grasos de cadena muy larga

Los cidos grasos de cadena muy larga (20- 6 tomos de carbono) son oxidados en peroxisomas porun proceso similar a la beta-oxidacin. Sin embargo, la primera enzima es distinta, ya que dona

electrones directamente al oxgeno molecular y produce perxido de hidrgeno, el cual puede generar

radicales libres. La catalasa, una enzima localizada en peroxisomas, convierte el H2O2 en oxgeno

molecular y agua. Otra diferencia entre la -oxidacin y la oxidacin que ocurre en peroxisomas esque en ste ltimo, no se produce ATP por fosforilacin oxidativa. Los cidos grasos de cadena muy

larga son degradados a octanoilCoA (grupo acilo de 8 tomos de carbono) y acetilCoA, los que son

transferidos a la carnitina y transportados al interior de la mitocondria, donde pueden sufrir oxidacin

acoplada a fosforilacin oxidativa.

-Oxidacin de cidos grasosLos cidos grasos pueden ser oxidados en el carbono por enzimas del retculo endoplsmico. Elgrupo metilo en posicin es oxidado, en un primer paso, a alcohol por una enzima que usa citocromo

P450, oxgeno molecular y NADPH. Una deshidrogenasa convierte el grupo alcohol en cido,

producindose un cido dicarboxlico. Este cido dicarboxlico puede sufrir oxidacin en lamitocondria formando compuestos dicarboxlicos de 6 - 10 tomos de carbono, los que se excretan por

la orina. Normalmente, la -oxidacin es un proceso menor; sin embargo, en determinadascircunstancias, por ejemplo frente a una deficiencia de carnitina o de alguna enzima de la -oxidacin, se observa la excrecin de grandes cantidades de cidos dicarboxlicos en orina.

-Oxidacin de cidos grasosLos cidos grasos de cadena muy larga pueden ser oxidados por un proceso que involucra el carbono

. La oxidacin de este carbono facilita la liberacin del grupo carboxilo como CO2. Este procesoocurre fundamentalmente en el cerebro y tejido nervioso y oxida cidos grasos de 20 tomos de

carbono, removiendo un carbono cada vez.