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Según la Real Academia Española,
Desmontar: Separar los elementos de una estructura o sistema intelectual sometiéndolos a análisis.
Mito: Persona o cosa a la que se atribuyen cualidades o excelencias que no tiene.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 1 -
GRUPO DE TRABAJO:
Coordinadora:
María Francisca García Parra. Farmacéutica Atención Primaria.
AGS Norte de Almería
- Tania Cedeño Benavides. Médico de Familia. AGS Granada Nordeste
- Carlos Fernández Oropesa. Farmacéutico Atención Primaria. AGS
Granada Nordeste
- Benita Martín Castaño. Médico de Familia. Distrito Granada -
Metropolitano
- Purificación Sánchez López. FEA Medicina Interna. Hospital
Torrecárdenas
- Inmaculada Úbeda González. Médico de Familia. Distrito Almería
- Francisca Vicente Martínez. Médico de Familia. AGS Norte de Almería
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 2 -
INDICE
INTRODUCCIÓN 3
“ESTILO DE VIDA”: ESENCIAL PARA CONTROLAR LA DIABETES 4
1.- En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un iDPP-4 que una
sulfonilurea? ¿son más seguros y eficaces? 6
2.- Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y eficaces y reducen el
riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos? 31
3.- Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la DM2 por su seguridad y
por la disminución de peso que producen? 43
BIBLIOGRAFÍA 54
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 3 -
INTRODUCCIÓN
El término Diabetes Mellitus (DM) define las alteraciones metabólicas
de múltiples etiologías caracterizadas por hiperglucemia crónica y trastornos
en el metabolismo de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas,
resultado de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la misma o
en ambas (OMS, 1999).
La DM puede presentarse con síntomas característicos, como sed,
poliuria, visión borrosa y pérdida de peso. Frecuentemente, los síntomas no
son graves o no se aprecian. Por ello, la hiperglucemia puede provocar
cambios funcionales y patológicos durante largo tiempo antes del
diagnóstico.
Múltiples estudios de cohorte y transversales han estudiado la relación
entre diferentes factores (estilo de vida, raza, sexo, fármacos, etc.) y el
desarrollo de diabetes. En la tabla 1 se resumen estos factores clasificados
según su relación con la aparición de diabetes.
Tabla 1. Factores relacionados con la incidencia de diabetes
Factores de riesgo relacionados con el riesgo de desarrollar diabetes
Factores relacionados con la disminución del riesgo de desarrollar
diabetes
Edad
Etnia (raza negra, asiáticos, hispanos)
Antecedentes familiares
Obesidad (sobre todo abdominal)
Alto consumo de carnes rojas y grasas
Sedentarismo
Tabaco
Síndrome de ovario poliquístico
Fármacos (antipsícoticos, betabloqueantes + diuréticos, glucocorticoides, anticonceptivos orales, tacrólimus, ciclosporina, ácido nicotínico, antirretrovirales inhibidores de la proteasa, etc)
Lactancia materna
Dieta rica en fibra y baja en grasas saturadas
Consumo de nueces (más de 5 unidades por semana)
Consumo de café y té verde
Consumo moderado de alcohol (5-30 g/día)
Actividad física moderada
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La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) está experimentando un aumento
preocupante de su frecuencia en todo el mundo como consecuencia de la
epidemia de obesidad ocasionada por los cambios en los hábitos de vida.
En España, la prevalencia de la DM2 está en torno al 6,5% en la
población entre 30 y 65 años, si bien puede variar entre el 6% y el 12% en
función de los distintos estudios, poblaciones y métodos utilizados para el
diagnóstico.
“ESTILO DE VIDA”: ESENCIAL PARA CONTROLAR LA
DIABETES “El estilo de vida es la intervención más poderosa para prevenir o
retrasar el desarrollo de la diabetes después de 15 años de seguimiento”
según el profesor David M. Nathan, del Hospital General de Massachusetts
en Boston, colaborador del Programa Prevención de la Diabetes (DPP).
El DPP, iniciado en 1996 y financiado por el Instituto Nacional de
Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de EEUU (NIDDK), es un
estudio de investigación clínico multicéntrico, dirigido a descubrir si la
pérdida de peso modesta a través de cambios en la dieta y el aumento de la
actividad física o el tratamiento con metformina podrían prevenir o retrasar
la aparición de diabetes tipo 2 en la población.
El 07 de febrero 2002, los investigadores publicaron en la revista New
England Journal of Medicine sus primeros resultados (3 años de
seguimiento) donde los participantes que perdieron una cantidad modesta
de peso, a través de cambios en la dieta y aumentar la actividad
física, redujeron drásticamente sus posibilidades de desarrollar
diabetes. Tomando metformina también se redujo el riesgo, aunque en
menor medida.
Ahora, 15 años después, han publicado en The Lancet los
resultados de continuación de este ensayo. Fueron incluidos 2.776 (88%)
individuos de la cohorte DPP sobrevivientes del estudio inicial. Se realizó
seguimiento desde el 1 de septiembre 2002 al 2 de enero 2014 (Estudio de
Resultados del Programa de la Prevención de la Diabetes – DPPOS) y se
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analizó por intención de tratar en base a su asignación original al DPP.
Durante el estudio DPPOS, al grupo de intervención de estilo de vida
original se le ofreció el refuerzo de estilo de vida semestralmente y el grupo
de metformina recibió el tratamiento de forma desenmascarada.
Los objetivos principales fueron el desarrollo de diabetes y la
prevalencia de la enfermedad microvascular. Para la evaluación de la
enfermedad microvascular se utilizó un resultado agregado compuesto de la
nefropatía, retinopatía y neuropatía.
Durante un seguimiento medio de 15 años, la incidencia de diabetes se
redujo en un 27% en el grupo de intervención de estilo de vida (RR 0,73;
IC95%: 0,65-0,83; p<0,0001) y en un 18% en el grupo de metformina (RR
0,82, IC95%: 0,72-0,93; p = 0,001), en comparación con el grupo placebo,
con la disminución de las diferencias entre grupos a través del tiempo.
A los 15 años, la incidencia acumulada de diabetes fue del 55%
en el grupo de estilo de vida, del 56% en el grupo de metformina y
del 62% en el grupo placebo. La prevalencia al final del estudio de los
resultados microvasculares agregados no alcanzaron diferencias
significativas entre los grupos de tratamiento en la cohorte total (placebo
12,4%, IC95%: 11,1-13,8; metformina 13,0%, IC95%: 11,07-14,5;
intervención de estilo de vida 11,3%, IC95%: 10,1-12,7).
En comparación con los participantes que desarrollaron diabetes, los
que no desarrollaron diabetes tenían una prevalencia un 28% menor de
complicaciones microvasculares (riesgo relativo 0,72; IC95%: 0,63-0,83;
p<0,0001). Este resultado es realmente el que apoya la importancia
de la prevención de la diabetes, ya que las personas que no
desarrollaron diabetes son, casi un 30% menos propensas a tener
nefropatía, retinopatía y neuropatía.
Con este estudio se concluye que la intervención de estilo de vida o
metformina durante al menos 15 años reduce significativamente el
desarrollo de la diabetes, no encontrándose diferencias en los resultados
microvasculares agregados cuando ya se desarrolla la diabetes.
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1.- En segunda línea de tratamiento, ¿mejor un
iDPP-4 que una sulfonilurea? ¿son más
seguros y eficaces?
¿Son iguales todas las sulfonilureas?
¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?
Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?
En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?
¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?
Recomendaciones de uso de las sulfonilureas
¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?
¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?
¿Disminuyen el peso los iDPP-4?
Aspectos de seguridad de los iDPP-4
Recomendaciones de uso adecuado de los iDPP-4
El Proceso Asistencial Integrado de Diabetes, actualmente en revisión,
recomienda el uso de sulfonilureas en la seguna línea de tratamiento de
esta enfermedad, cuando no hay un control adecuado de la glucemia con
metformina y en primera línea cuando metformina está contraindicada, no
se tolera, o en personas sin sobrepeso. Estas recomendaciones están en
línea con las guías de práctica clínicas basadas en la evidencia publicadas
por el Servicio Vasco de Salud (2014) y el National Institute for Health and
Care Excellence (NICE, 2015).
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Las sulfonilureas son fármacos hipoglucemiantes de gran eficacia,
generalmente bien tolerados y seguros, máxime cuando se hace un uso
prudente de los mismos y con una gran experiencia clínica que, además,
gracias a la competencia de los genéricos, tienen un bajo coste. Junto a la
metformina son los únicos antidiabéticos que han demostrado, hasta la
fecha, tener impacto en las complicaciones de la enfermedad. Por todo lo
anterior, como reconoce el algoritmo de tratamiento del PAI de Diabetes,
tienen un lugar preeminente en la segunda línea de tratamiento.
Otros fármacos (meglitinidas, pioglitazona, incretín miméticos) no han
demostrado ser tan eficaces como metformina o las sulfonilureas en el
control glucémico y tampoco están libres de efectos indeseables. Es más, su
perfil de seguridad no es aún del todo conocido, lo que ha motivado que las
agencias reguladores hayan emitido varias alertas corrigiendo las fichas
técnicas y modificando sus condiciones de uso.
Estos antidiabéticos orales, a pesar agruparse en un mismo subgrupo
terapéutico, difieren de forma notable en sus propiedades farmacocinéticas
tal y como puede verse en el siguiente cuadro y en su potencia. Todo ello es
importante en aspectos farmacológicos relacionados con la seguridad y la
posología, tal y como puede verse en la tabla de la siguiente página. Como
ocurre en otros subgrupos terapéuticos, es arriesgado hablar de efectos de
clase tanto en lo relativo a la seguridad y eficacia.
1.1 ¿Son iguales todas las sulfonilureas?
Una primera cuestión que debemos aclarar es que no todas las SU son
iguales. Se distinguen 2 generaciones y muchas de ellas fueron retiradas en
su día por cuestiones de seguridad. Actualmente, de las comercializadas en
España en el SSPA sólo se recomiendan 3: gliclazida, glimepirida y glipizida
y hay una, glibenclamida, que está expresamente desaconsejada por
motivos de seguridad.
Entre las distintas SU existen diferencias de tipo farmacocinético (vida
media, vía de metabolización o excreción) que redundan en su perfil de
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efectos adversos. No todas las SU son iguales y es más: no todas, como
hemos dicho, son recomendables.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 9 -
Porcentaje de pacientes que normalizan la HbA1c tras un año de tratamiento:
o 80% con gliclazida o 74% con glibenclamida o 40% con glipizida o 40% con gliquidona o 17% con clorpropamida
Tasa de fallos secunarios a los 5 años de tratamiento en una comparación de 3 sulfonilureas en 248 pacientes. o 7% con gliclazida o 17.9% con glibenclamida o 25.6% con glipizida
1.2 ¿Son eficaces las sulfonilureas en el control glucémico de la DM2?
Las SU son unos fármacos muy eficaces en el control de la
hiperglucemia asociada a la DM2. Otros fármacos con una eficacia similar
son la metformina, las glinidas (nateglinida/repaglinida) y la insulina. De
hecho, hay estudios que concluyen que la disminución del nivel de
HbA1c en la actividad clínica diaria es superior a la que inicialmente se
había determinado en los ensayos clínicos aleatorizados. Forzar la dosis de
SU no produce descensos adicionales de la HbA1c y se incrementa el riesgo
de producir hipoglucemias.
Por tanto, en el caso de las SU (como ocurre con muchos otros
medicamentos) es recomendable comenzar con una dosis baja e irla
escalando paulatinamente hasta alcanzar el efecto esperado. Es decir, usar
la dosis mínima eficaz.
1.- Control glucémico: un meta-análisis financiado por NHS Diabetes
y el Oxford NIHR Biomedical Research Centre ha estimado que disminuyen
la HbA1c en torno a un 1,51% frente a placebo (IC95% 1,25%-1,78%)
valores que son superiores a los anteriormente establecidos. Esto las sitúa
como uno de antidiabéticos más eficaces que hay, en términos de control
glucémico, tal y como puede apreciarse en la siguiente tabla:
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 10 -
2.- Eficacia clínica: las sulfonilureas deben su relevancia terapéutica
al estudio UKPDS 33 en el que mostraron que, en el contexto de un control
intensivo de la glucemia, eran capaces de disminuir las complicaciones
microvasculares de la DM2 (no así las macrovasculares o la mortalidad). Los
fármacos que concretamente participaron en dicho estudio fueron
clorpropamida, glibenclamida y glipizida.
1.3 Hipoglucemias asociadas al grupo de las sulfonilureas, ¿son todas iguales?
En los últimos años, se han publicado varias revisiones sistemáticas
con conclusiones muy similares: no todas las SU están asociadas al mismo
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riesgo de hipoglucemias, siendo glibenclamida la más afectada por este
problema y gliclazida la más segura.
En general, la frecuencia de efectos adversos de las sulfonilureas es
baja (2%-5%). El Proceso Asistencial Integrado de Diabetes recoge que los
efectos secundarios más frecuentes de las sulfonilureas son las
hipoglucemias y el aumento de peso. Se ha estimado que un 14% de los
pacientes/año sufren hipoglucemias leves-moderadas y un 0,6% de los
pacientes/año, graves.
Las hipoglucemias son unas de las reacciones adversas más graves de
algunos antidiabéticos, entre los que destacan las sulfonilureas. Un reciente
estudio realizado en el País Vasco ha estimado que la prevalencia de
hipoglucemias graves (aquéllas que requieren asistencia hospitalaria) es de
un 0,56% aunque los autores reconocen que puede haber infranotificación.
Se asocian a las hipoglucemias los siguientes factores de riesgo: ser mujer,
tener un estatus socioeconómico inferior, la edad y unos niveles de HbA1c
>7%. El coste estimado de cada episodio es de unos 2.500€.
Otros efectos adversos suelen ser leves e infrecuentes y consisten en
trastornos gastrointestinales inespecíficos (náusesas, vómitos, diarrea y
estrenimiento).
El aumento de peso y las hipoglucemias asociadas al uso de las
sulfonilureas han sido utilizadas como argumento promocional de los
fármacos incretín miméticos y lograr así el recambio terapéutico. El riesgo
es conocido y gestionable a través de medidas relacionadas con un uso
prudente de estos fármacos:
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En relación al paciente:
o Tener en cuenta al prescribir que hay factores que hacen al
paciente más susceptible de sufrir una hipoglucemia, como por
ejemplo:
Insuficiencia renal y/o hepática
Consumo de alcohol
Disminución u omisión de la ingesta
Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren
en su metabolismo y/o eliminación.
o Proporcionarle información por escrito de los síntomas y signos
de las hipoglucemias y su tratamiento.
o Informar qué hacer en caso de olvido de dosis
En relación a la selección del fármaco:
o Utilizar preferentemente gliclazida y glimepiride en pacientes
en los cuales, por sus especiales características, las
hipoglucemias sean un problema ya que son las que menos
hipoglucemias producen.
o Evitar el uso de glibenclamida y clorpropamida (no
comercializada actualmente en España) en dichos pacientes ya
que son los que más hipoglucemias producen.
En relación al tratamiento:
o Tener en cuenta que la mayor parte del efecto hipoglucemiante
se alcanza con dosis menores a las usadas habitualmente. Una
revisión no pudo demostrar que dosis más altas de glimepirida
y glipizida consiguieran disminuir la HbA1c de forma
significativa en comparación con las dosis más bajas, por lo
que se recomienda no forzar la dosis con estos fármacos.
o Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.
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1.4 En relación al aumento de peso, ¿son iguales todas las sulfonilureas?
Otra de las críticas que se ha hecho a las SU en los últimos años es
que aumentan de forma considerable el peso ¿esto se ajusta a la realidad?
No podemos olvidar que la mayoría de los pacientes con DM2 sufren un
sobrepeso importante o, directamente, están obesos. Y que la base del
tratamiento de esta enfermedad es la modificación de los hábitos de vida,
con especial énfasis en el tabaquismo, una dieta saludable y el ejercicio
físico.
Pero volviendo a la cuestión, en 4 revisiones sistemáticas también se
aborda el incremento de peso con una conclusión clara: glibenclamida es
la que más aumenta el peso y gliclazida y glimeperida, las que
menos. También es importante tener en cuenta que, como puede verse en
la pantalla, el incremento de peso es de unos 2,3 Kg con un intevalo de
confianza que oscila entre 1,3 y 3,3 kg.
Por tanto es importante la selección del fármaco: gliclazida y
glimepirida son los que menos aumento de peso producen y, por tanto, los
preferibles en pacientes con sobrepeso/obesos (tal y como, por cierto, se
recomienda actualmente).
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 14 -
o El aumento de peso asociado al uso de sulfonilureas es de
aproximadamente 2,31 Kg (IC95% 1,31-3,32) lo que supone
un 2,9% en una persona de 80 Kg de peso y tiene una
significación clínica cuestionable.
o De nuevo hay diferencias entre fármacos, siendo gliclazida y
glimepirida las que menos aumento de peso producen y, por
tanto, las preferibles en los que el peso sea un problema.
1.5 ¿Qué perfil de paciente se puede beneficiar del uso de sulfonilureas?
Como resumen de todo lo anterior tenemos que, el perfil del paciente
que probablemente va a responder mejor al tto farmacológico con SU, es un
paciente relativamente joven, de diagnóstico reciente y glucemias y peso no
muy elevadas. Además, de entre todas las SU se recomienda el uso
preferente de gliclazida y glimepirida.
Los pacientes que probablemente van a responder mejor a
sulfonilureas tienen las siguientes características:
Diagnóstico reciente (<5 años)
Peso 110-160% del ideal
Glucemia basal <200 mg/dl
No insulinodependientes o con unas necesidades de <40 UI/día
de insulina
Si se cumplen estos criterios, los fallos primarios son inferiores a 15%.
El fallo secundario a sulfonilureas se ha estimado en 10% por año.
1.6 Recomendaciones de uso de las sulfonilureas
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 15 -
1.- A la hora de prescribir un antidiabético, se recomienda individualizar el
tratamiento, lo que en la práctica clínica se traduce en realizar la selección
teniendo en cuenta las características del paciente.
2.- Utilizar, preferentemente, gliclazida y glimepirida por tener una eficacia
similar y un mejor perfil de seguridad que otras sulfonilureas.
Aunque se habla de sulfonilureas como un grupo homogéneo, hay
pruebas de que son diferentes tanto en términos farmacológicos como en
términos de morbimortalidad asociada a su uso. Así, una revisión
sistemática concluyó que el uso de gliclazida y glimepirida se asocia a una
menor mortalidad cardiovascular o por cualquier causa que glibenclamida.
También hay evidencias de que gliclazida produce menos hipoglucemias que
glimepiride y que el riesgo de hipoglucemias (graves o no) es sensiblemente
menor con gliclazida que con otras sulfonilureas.
3.- Si las hipoglucemias suponen un problema, para disminuir el riesgo se
recomienda:
- A la hora de prescribir, no olvidar que los principales factores de riesgo de
las hipoglucemias relacionados con el paciente son:
Edad avanzada
Insuficiencia renal y/o hepática
Consumo de alcohol
Disminución u omisión de la ingesta
Tratamiento concomitante con fármacos que interfieren en su
metabolismo y/o eliminación (ver listado de interacciones del SAS).
- Utilizar, preferentemente, gliclazida ya que su uso se asocia a menor
riesgo de este tipo de reacción adversa.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 16 -
- Ajustar la dosis paulatinamente, siguiendo las recomendaciones recogidas
en las fichas técnicas y tener en cuenta que éstas recomiendan no escalar la
dosis, salvo que sea estrictamente necesario.
Fármaco(*) Dosis inicial
Rango de dosis Dosis máxima
Observaciones
Glipizida 5 mg/día 2,5-30 mg/día 40 mg/día 3 tomas diarias, 30’ antes de D-A-C
Glimepirida 1 mg/día 1-6 mg/día 6 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno
Gliclazida 30 mg/día 30-120 mg/día 120 mg/día Toma única diaria 30’ antes del desayuno
(*) Fuente: fichas técnicas.
- En relación con el punto anterior, se debe tener presente que la evidencia
actual recomienda no forzar la dosis, ya que se aumenta el riesgo de
provocar efectos adversos (fundamentalmente hipoglucemias) sin que se
observe un aumento de la eficacia. Por otra parte, una revisión concluyó
que las sulfonilureas no tienen una relación dosis-respuesta lineal y que la
mayoría de su efecto sobre la HbA1c se produce a la mitad de la dosis
máxima recomendada.
- Tomar las sulfonilureas con las comidas o 20-30 minutos antes.
- Proporcionar al paciente información por escrito de los síntomas y signos
de las hipoglucemias y qué hacer en caso de que se presenten.
- Informar qué hacer en caso de olvido de dosis.
1.7 ¿Tienen relación los iDPP-4 con la actividad pancreática?
Son fármacos de eficacia intermedia (-0.6-0.8 de HbA1c) con efecto
neutro sobre el peso y poca incidencia de hipoglucemias.
Su mecanismo de acción se basa en las acciones glucorreguladoras de
las «incretinas». Hace tiempo que se descubrió que la ingesta oral de
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 17 -
glucosa desencadena un pico de insulina mayor que la infusión de glucosa
endovenosa. Este efecto, denominado «incretina», se debe a la acción de
las llamadas «incretinas», un grupo de hormonas endógenas secretadas
tras la ingesta por las células del intestino delgado, que actúan sobre las
células beta del páncreas, estimulando la secreción de insulina. Son
responsables del 50-70% de la secreción posprandial de insulina. Las
incretinas más representativas son el Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) y el
Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP), que son degradadas
rápidamente (en 1-2 minutos) por la enzima Dipeptidil Peptidasa-4 (DPP-4).
Teniendo en cuenta estas acciones, se ha considerado este “efecto
incretina” como una diana terapéutica. Para ello, se han seguido dos vías:
inhibir la enzima que las degrada (la DPP-4), o buscar análogos del GLP-1
que no sean metabolizados por la misma. Con ambos grupos de
medicamentos se produce un incremento en la secreción de insulina por
parte de las células β pancreáticas y una disminución de la secreción de
glucagón, de forma glucosa dependiente. Además, los análogos del GLP-1
retrasan el vaciado gástrico (lo que disminuye la velocidad a la que la
glucosa derivada de la ingestión de comidas aparece en la circulación) y
reducen la ingesta de alimentos debido a una disminución del apetito y un
aumento de la saciedad.
Existen 2 tipos de fármacos reguladores de las incretinas:
– los potenciadores de las incretinas (inhibidores de la DPP-4 o
gliptinas): linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina. Se
administran por vía oral.
– los incretín-miméticos o análogos del GLP-1: exenatida, exenatida
semanal, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, dudaglutida. Se administran
por vía subcutánea.
La sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina pertenecen a
una clase de hipoglucemiantes que se denominan inhibidores de la
dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La DPP-4 es la enzima que inactiva las
hormonas incretinas. Estas hormonas, incluidos el péptido-1 similar al
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 18 -
glucagón (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa
(GIP) son liberadas por el intestino a lo largo del día y sus niveles aumentan
en respuesta a las comidas. Las incretinas forman parte de un sistema
endógeno que participa en la homeostasis de la glucosa. Si las
concentraciones de glucosa son normales o elevadas, el GLP-1 y el GIP
aumentan la síntesis y liberación de insulina de las células beta
pancreáticas. Con niveles de insulina elevados, el GLP-1 aumenta la
captación tisular de glucosa y reduce la secreción de glucagón de las células
alfa pancreáticas. La actividad del GLP-1 y GIP está limitada por la enzima
DPP-4 que hidroliza rápidamente las incretinas para formar productos
inactivos. Los inhibidores de IDDP4 evitan la hidrólisis al inhibir la DPP-4
con lo que aumentan las formas activas de GLP-1 y GIP, aumentando la
liberación de insulina y reduciendo los niveles de glucagón, con un
comportamiento glucosa dependiente. Por tanto, los IDDP4 se consideran
amplificadores de incretina porque prolongan la vida media y disponibilidad
de la GLP1, a diferencia de los agonistas de GLP1 ó incretin miméticos
(exenatina, liraglutida, etc) que son análogos sintéticos de esta hormona,
resistentes a la degradación por DPP4-1.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 19 -
Del mecanismo de acción de los iDPP4 se deduce que su actividad
farmacológica va a depender de que exista un páncreas funcionante y que
pueden producir (de hecho, producen) hipoglucemias.
A través de la inhibición de la enzima DPP-4 se produce un “efecto
incretina” que se manifiesta a 2 diferentes niveles: por una parte suprimen
la secreción de glucagón y así reducen la producción hepática de glucosa,
pero por otra parte aumentan la secreción de insulina de forma gluco-
dependiente.
1.8 ¿Son eficaces los iDPP-4 en el control glucémico de la DM2?
Como podemos ver en el cuadro que en su día publicó Nathan en el
NEJM, las gliptinas reducen de forma modesta la HbA1c y en porcentajes
muy inferiores a otros fármacos como la insulina, metformina, sulfonilureas
y meglitinidas (nateglinida, repaglinida).
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 20 -
En el control glucémico de la DM2, por tanto, los iDPP4 NO son
superiores a todos estos fármacos y, en particular, a las SU.
Para su autorización, la FDA y la EMA sólo exigen que los nuevos
antidiabéticos demuestren frente a un placebo que son capaces de
disminuir la HbA1c. No obstante, desde el escándalo de la rosiglitazona, la
FDA obliga a los laboratorios a demostrar que estos fármacos son seguros
desde una perspectiva cardiovascular.
1.9 ¿Disminuyen el peso los iDPP-4?
En esta variable, el resultado favorece a los iDPP4, si bien las
diferencias no son muy importantes y hay autores que cuestionan su
significación clínica.
Todos los estudios señalan que se comportan de forma neutra con el
peso, es decir, no lo incrementa. En comparación con SU (glipizida y
glimepiride), los pacientes tratados con IDPP-4 (sitagliptina y vildagliptina),
durante 1 y 2 años respectivamente, pesaron 2.5 y 1.5 Kg menos (es decir:
-1.5 Kg tras 2 años de tratamiento).
1.10 Aspectos de seguridad de los iDPP-4
Hay un numeroso grupo de reacciones adversas identificadas en la
vigilancia post-comercialización y cuya frecuencia, actualmente, se
desconoce. En relación al cáncer de páncreas, actualmente hay indicios
sólidos que asocian el uso de los IDPP4 a este efecto adverso, sobre todo, a
sitaglipina. Dichos indicios proceden del análisis de las notificaciones
voluntarias de reacciones adversas de la FDA y suelen contravenir los
resultados obtenidos de los ensayos clínicos que suelen estar más limitados
en la detección de problemas de seguridad.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 21 -
Los pacientes tratados con un IDPP-4, ¿tienen más riesgo de pancreatitis?
Se ha asociado el uso de IDPP4 a la aparición de casos de pancreatitis
y, más concretamente, con sitagliptina, saxagliptina y alogliptina. No
obstante, la incidencia global observada es baja y actualmente no hay datos
suficientes para determinar una relación causal, si bien el asunto fue
investigado en su momento por la EMA. Debe sospecharse una pancreatitis
en pacientes con un dolor abdominal agudo persistente (con o sin náuseas)
y, en este caso, debe suspenderse el tratamiento con iDPP4. Si se confirma
el diagnóstico, no se reiniciará el tratamiento con estos antidiabéticos. En
este orden de cosas, no se debe iniciar el tratamiento con un iDPP4 en
pacientes con un historial personal de pancreatitis. Así mismo, se han
comunicado casos de inflamación pancreática subclínica, cáncer de páncreas
y tumores neuroendocrinos con sitagliptina aunque, de nuevo, no se ha
podido establecer una relación causal. En cualquier caso, la duda continúa y
mientras se aclara este extremo de la seguridad de los iDPP4 se recomienda
hacer un seguimiento de este tipo de reacciones adversas y comunicar
cualquier sospecha en este sentido.
A finales de febrero de 2015 se publicó en la revista JAMA Intern Med
un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la
incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de
hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son
exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la
dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no
estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin
embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales
con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años
en el mercado.
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y
figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a
partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había
prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito
anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 22 -
emparejados con sus controles. El riesgo de pancreatitis en los casos
duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras,
obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos
de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de
30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a
personas mayores de 64 años ya que estas fueron excluidas.
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban
dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, en 2015 la ADA/EASD las
incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de
tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o
insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias
más o menos validadas.
Una revisión sistemática reciente publicada en BMJ sobre los
inhibidores de la DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 señala que pueden
ser utilizados como tratamiento de segunda línea en pacientes que no
logran sus objetivos glucémicos con metformina sola, con una eficacia
similar en la reducción de la HbA1 a sulfonilureas y pioglitazona, pero con
incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y a un coste superior a
éstas.
Bristol-Myers Squibb y AstraZeneca publicaron una carta dirigida
directamente a los profesionales de la salud con respecto a nueva
información de seguridad sobre el uso de saxagliptina y el riesgo
asociado de reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis
aguda. La revisión de los datos de farmacovigilancia identifica la aparición
de angioedemas y reacciones anafilácticas con el uso de saxagliptina por lo
que:
- Saxagliptina está contraindicado en pacientes con antecedentes de
reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas,
shock anafiláctico, o angioedema a la saxagliptina o cualquier inhibidor de la
DDP-4.
- Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave a
Saxagliptina, se debe interrumpir el tratamiento.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 23 -
Un examen de los informes post-comercialización de la pancreatitis
reveló que los signos se produjeron después del inicio del tratamiento con
saxagliptina y se resolvieron tras la suspensión, lo que sugiere una relación
causal. Además, la pancreatitis ha sido reconocida como un efecto adverso
de otros inhibidores de la DPP-4, por lo que:
- Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos
de la pancreatitis aguda, dolor abdominal grave y persistente.
- Si se sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento.
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados
acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 el un agente
pleitrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en
la secrección de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el
vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por
ejemplo con receptores del corazón, riñón, tiroides y páncreas exocrino.
Además, el GLP-1 es un péptido de muy corta duración y las consecuencias
de la estimulación farmacológica a largo plazo.
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación
subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o
subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
¿Qué relación existe entre el uso de los IDPP-4 y la artralgia?
Recientemente la FDA ha alertado del riesgo de dolor articular grave e
incapacitante asociado al uso de iDPP-4 para el tratamiento de la DM2 y se
ha añadido este riesgo en las fichas técnicas de sitagliptina, saxagliptina,
linagliptina y alogliptina (la vildagliptina no está comercializada en Estados
Unidos).
Se han descrito series de casos de artralgia, artritis y poliartropatía, en
ocasiones graves, en pacientes tratados con gliptinas que pueden afectar
cualquier articulación. El dolor empieza típicamente durante el primer mes
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 24 -
de tratamiento (aunque el período de latencia podría ser desde un día a
años).
En concreto, desde octubre de 2006 a diciembre de 2013, la FDA ha
identificado 33 casos de artralgia grave en pacientes tratados con gliptinas
en su base de datos AERS (Adverse Event Reporting System). El dolor
articular en cualquier sitio comenzaba desde un día a años después de
iniciar el tratamiento, y 10 pacientes requirieron ingreso hospitalario a
causa del dolor incapacitante. Generalmente, el dolor desaparece en menos
de un mes, tras suspender el medicamento (ver original).
En un estudio de tres años de seguimiento se registraron 13 casos de
poliartropatía entre 385 pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4
(3,3%) en comparación con ninguno en 356 pacientes diabéticos no
tratados con estos fármacos. Los síntomas se consideraron resueltos tras un
promedio de 3 meses desde la suspensión del tratamiento.
Se desconoce el mecanismo, aunque se ha sugerido que la DPP-4 se
expresa de manera constitutiva en varios tipos de células, como
fibroblastos, linfocitos T y macrófagos, de manera que su inhibición podría
alterar la homeostasis inflamatoria y afectar articulaciones y huesos.
Cuando un paciente tratado con una gliptina presente dolor, hay que
pensar en el fármaco como posible causa y considerar la suspensión del
tratamiento, sin olvidar que otros fármacos de uso común, como
bisfosfonatos y estatinas, son causa no infrecuente de dolor articular o
muscular.
Seguridad cardiovascular de los IDPP4
Hasta la fecha se han publicado 3 ECA de no inferioridad de iDPP4 vs
placebo en pacientes con DM2 para evaluar su seguridad cardiovascular. La
edad media de los pacientes fue de 61-66 años; el 67-71% eran varones, la
HbA1c entre 7,2-8,0% y ≥74% tenían un historial personal de enfermedad
cardiovascular.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 25 -
- Saxagliptina 5 mg/día (SAVOR-TIMI 53): 16.492 pacientes.
Seguimiento de 2,1 años. Se mejoró la HbA1c en un 0,3%. No se
encontraron diferencias en eventos cardiovasculares agrupados (7,3% vs
7,2%) ni por separado o en términos de mortalidad. Los efectos adversos
se incrementaron en el grupo tratado con saxaglitpina de forma
estadísticamente significativa: ICC (NNH=143), hipoglucemias (NNH=53).
La observación de una mayor incidencia de hospitalización por
insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con saxagliptina fue
inesperada y debe considerarse en el contexto de las múltiples pruebas que
pueden haber dado lugar a un resultado falso positivo. Este hallazgo merece
mayor investigación y debe ser confirmado con otros estudios en curso, y
no debe presuponerse un efecto de clase. El aumento del riesgo de
insuficiencia cardíaca se ha observado con otros agentes hipoglucemiantes,
incluyendo tiazolidindionas.
Por tanto, en comparación con placebo, la saxagliptina demostró un
aumento relativo del 30% en el riesgo CV, sin embargo, no demostró
beneficios CV (superioridad estadística). Los resultados para el análisis
secundario de eventos cardiovasculares mayores (es decir, una variable
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 26 -
combinada de eventos cardíacos mayores, más hospitalización por angina
de pecho inestable o la hospitalización por revascularización coronaria)
fueron consistentes con el análisis primario de eventos cardiovasculares
mayores. Sin embargo, se observó un mayor riesgo de hospitalización por
insuficiencia cardiaca en los sujetos tratados con saxagliptina y el análisis
de sensibilidad de la FDA sugirió un posible aumento del riesgo de
mortalidad por cualquier causa en los sujetos tratados con saxagliptina. En
el estudio SAVOR, se informó de un aumento del 27% en la tasa de
eventos hasta el primer episodio de hospitalización por insuficiencia
cardíaca en los sujetos tratados con saxagliptina.
- Alogliptina 25 mg / día (EXAMINE): 5.380 Pacientes con
Antecedentes de SCA. Seguimiento de 1,5 años. Mejoró la HbA1c en 0,36%.
No se observaron diferencias en eventos cardiovasculares agrupados
(11,3% vs 11,8%) ni específicos ni en mortalidad. Los efectos adversos no
fueron significativamente mayores.
A la vista de los resultados del SAVOR-TIMI 53, se publicó en Lancet
un análisis de los datos del EXAMINE cuya conclusión es que: En los
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 27 -
pacientes con diabetes tipo 2 y los síndromes coronarios agudos recientes,
alogliptina no aumentó el riesgo de resultados con insuficiencia cardiaca.
- Sitagliptina 100 mg/día (TECOS):
El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados
cardiovasculares de la sitagliptina, ha evaluado su seguridad cardiovascular
a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con
placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad
cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de
tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.
El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del
tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto
de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por
angina inestable.
La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario
compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las
tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron
diferentes entre los dos grupos (HR= 1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P =
0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de
pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).
Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y
enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la
atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos
cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u
otros eventos adversos.
Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el
perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes
sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se
añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo
final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero
¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 28 -
En resumen, 14.671 pacientes. Seguimiento de 3,0 años. Se
disminuyó la HbA1c en un 0,29%. No hubo diferencias en la variable
combinada de tipo cardiovascular (11,4% vs 11,6%) ni en las variables por
separado o en términos de mortalidad. No hubo diferencias
estadísticamente significativas en relación a las reacciones adversas.
- Vildagliptina: No está actualmente autorizada por la FDA. Sí por la
EMA. No conocemos la existencia de ensayos clínicos que evalúen de forma
específica la seguridad cardiovascular de este antidiabético.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 29 -
- Linagliptina: Autorizada por la FDA y por la EMA. El estudio
CAROLINA está evaluando de forma específica la seguridad cardiovoascular
de este antidiabético. Se estima que concluya en septiembre de 2018.
Cabe destacar que estos ensayos clínicos, de no inferioridad, se
realizaron en pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. El fármaco
estudiado en cada caso se añadía al tratamiento estándar y se comparaba
con placebo. En todos los casos las disminuciones adicionales de la HbA1c
logradas al añadir el iDPP4 fueron del orden de 0,3%.
Otras reacciones adversas comunicadas En mayo de 2015 la EMA hizo públicas 36 notificaciones de obstrucción
intestinal en pacientes tratados con sitagliptina. Hasta junio de 2015,
también se habían notificado 19 casos de obstrucción intestinal asociada a
vildagliptina.
1.11 Recomendaciones de uso adecuado de los iDPP-4
- No hacer un uso extensivo de los IDPP4, ajustando su uso a las
recomendaciones del PAI de diabetes.
- No utilizarlos sin extremar las precauciones en pacientes con riesgo de
padecer pancreatitis y cáncer de páncreas.
- En pacientes de riesgo en los que se necesite utilizar un IDPP4,
seleccionar preferentemente aquéllos actualmente asociados a un menor
riesgo (alogliptina y linagliptina).
- Notificar cualquier reacción adversa de estos medicamentos.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 30 -
Paciente apropiado
Intervención/Comparación Resultados
Efectos secundarios
Cefaleas Infecciones respiratorias
y urinarias Efectos gastrointestinales
(Nauseas, Diarrea) Hipoglucemias (1.8%) Pancreatitis
Mecanismo de acción
“Mecanismo incretina”): ↓ secreción de glucagón
y ↓ la producción hepática de glucosa
↑ secreción de insulina de forma glucosadependiente
Menores de 75 años (excepto Saxagliptina), con diabetes no muy evolucionada, IMC > 25 y riesgo de hipoglucemias
Efecto sobre el peso
Efecto neutro (No lo incrementa)
Comparado con SU hay una diferencia de - 1.5-2.5 Kg
Es importante que los clínicos tengan en cuenta que la incidencia de
hipoglucemias en pacientes tratados con iDPP4 es del 3% por lo que
deberán tenerse las mismas precauciones que con otros fármacos cuyo uso
se asocia a este tipo de efectos adversos.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 31 -
2.- Los iSLGT-2, ¿son fármacos seguros y
eficaces y reducen el riesgo cardiovascular en
pacientes diabéticos?
¿Cómo actúan los iSLGT-2?
¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?
¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?
¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?
¿Son seguros los iSLGT-2?
¿Cuál es su lugar en terapéutica?
Los iSLGT-2 son un grupo de fármacos aprobados en la Unión europea
en Noviembre de 2012, aunque no se han comercializado en nuestro país
hasta principio de 2014, siendo dapagliflozina la primera molécula
aprobada., tienen un mecanismo de acción totalmente diferente a los
actuales. Son fármacos antihiperglucemiantes que al actuar de manera
glucosa dependiente no producen hipoglucemias “per sé”.
Consiguen su efecto antihiperglucemiante a través del aumento de la
pérdida renal de glucosa. Es mediante esta perdida de glucosa por la orina
la forma de disminuir los niveles plasmáticos de glucemia y la responsable
de la pérdida de peso.
Tienen efecto antihiperglucemiante a través de acciones extra-
pancreáticas. Su principal mecanismo de acción es inhibiendo la enzima
SGLT-2 localizada en el túbulo contorneado proximal del riñon, encargada
de reabsorber la glucosa filtrada en el glomérulo. Es mediante esta perdida
de glucosa por la orina la forma de disminuir los niveles plasmáticos de
glucemia y además por esta perdida renal de azúcar se pierden calorías
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 32 -
que son las responsables de la pérdida de peso que producen. También
producen descensos de la presión arterial sistólica.
Al ser fármacos que ejercen su efecto de forma glucosa dependiente,
no producen hipoglucemias, y en general son fármacos bien tolerados.
2.1. ¿Cómo actúan los iSLGT-2?
Los iSGLT-2 son fármacos que actúan inhibiendo el enzima SGLT-2
localizado en el túbulo contorneado proximal del riñon, encargado de
reabsorber la glucosa filtrada en el glomérulo. Como consecuencia, se
produce un efecto glucosúrico, responsable de la disminución de la
glucemia, una pequeña pérdida de peso y una discreta disminución de la
presión arterial.
Es interesante destacar que estos fármacos, al actuar de manera
glucosa-dependiente no producen hipoglucemias per se. Además tienen un
efecto antihiperglucemiante mediante una acción extrapancreática.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 33 -
2.2. ¿Son los iSLGT-2 eficaces en el control glucémico de la DM2?
Las gliflozinas producen una discreta disminución de la HbA1c, del
mismo orden a la conseguida por los iDPP4 y muy inferior a otros
antidiabéticos.
2.3. ¿Son eficaces los iSLGT-2 desde el punto de vista clínico?
El EMPA-REG outcome es un ensayo clínico cuyo objetivo fue (ver
diapositiva) evaluar la seguridad cardiovascular de empagliflozina, añadida
al tratamiento estándar, en pacientes de alto riesgo cardiovascular. De
forma sorpresiva, se observó una DISMINUCIÓN de una variable de
resultado que incluía muerte de origen cardiovascular, IAM y ACV no
mortal.
Objetivo: evaluar los efectos de empagliflozina, en comparación con
placebo, sobre la morbimortalidad en pacientes con DM2 de alto riesgo
cardiovascular sometidos al tratamiento habitual,
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 34 -
Conclusión: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular
tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una
menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular
combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió
dicho fármaco al tratamiento habitual.
Hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2,
ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron
específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los
pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas
partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían
tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 35 -
periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de
diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la
décima parte tenía macroalbuminuria.
Los resultados de las dosis de empagliflozina ensayadas se dan de
forma conjunta. Y conjuntamente obtienen en el resultado de la variable
principal una significación estadística marginal que, sin embargo, no
alcanzan por separado lo que, según los autores, se debe al bajo número de
eventos registrado.
Hay una discordancia entre el resultado de la variable combinada y
sus componentes, ya que los IAM (HR: 0,87; IC95% 0,70-1,09) y ACV (HR:
1,24; IC95% 0,92-1,67) no mortales, no alcanzan la significación
estadística.
La magnitud del resultado es pequeña e imprecisa. El NNT calculado
es de 62 (IC95% entre 21 y 2.151).
El resultado sobre la mortalidad por cualquier causa (HR: 0,68; 0,57-
0,82) corresponde a una variable secundaria y no es, propiamente dicha,
un resultado del estudio sino que genera una hipótesis que deberá ser
refutada o confirmada en un ensayo clínico ad hoc.
Los estrictos y extensos criterios de inclusión y, sobre todo, de
exclusión merman la validez externa del ensayo, dejando el posible
beneficio al alcance de un reducido subgrupo de diabéticos con múltiples
condicionantes (haber sufrido un evento cardiovascular, no tener una
glucemia fuera de control, >240 mg/dl en ayunas, no padecer una
hepatopatía, ni una IRC grave, no ser paciente oncológico, etc, etc).
Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes
tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos
antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos
genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso
para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples
medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2. Por
lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 36 -
curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina –
DECLARE-TIMI58).
- Canagliflozina (Estudio CANVAS). No está publicado. Se espera que
termine en junio de 2017.
- Dapagliflozina (Estudio DECLARE TIMI-58). Se espera que finalice en
abril de 2019.
- Empagliflozina (Estudio EMPA-REG OUTCOME). Se ha publicado en
2015 en el NEJM. La conclusión de los autores es que “los pacientes con
DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en
comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de
resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier
causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.”
2.4. ¿Disminuyen el peso los iSLGT-2?
Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los
datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la
presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en
la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos
experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta
en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones
distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto
provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un
aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una
hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.
Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el
bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un
balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo
tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la
hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales
conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 37 -
En relación al peso, en función de la dosis se consiguen disminuciones
que van desde 2 a 3,3 kg.
2.5. Aspectos de seguridad de los SGLT2
En mayo de 2015 la FDA emitió una nota informativa de seguridad
sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y
dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de
estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.
Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596
pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de
ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de
canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4
años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el
laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la
diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 38 -
Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13
acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales
que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían
del estudio CANVAS, actualmente en marcha.
Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos
relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%)
y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador,
respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522,
0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría
de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl,
recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis , algunos de
ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.
La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del
0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de
5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes
con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el
comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238
por 1.000 pacientes-año respectivamente.
Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con
canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a
la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción
inmunológica de las células beta del páncreas.
Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves
de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2
fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2
pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador,
respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por
1.000 pacientes-año respectivamente.
Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina,
estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores,
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 39 -
y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta
hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.
Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja
frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a
los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los
pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias
futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la
cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.
Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de
sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor
parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por
lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto
reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados
para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2
(bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos
hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes
tipo 1.
Se han notificado casos graves de cetoacidosis diabética, algunos de
ellos con riesgo para la vida del paciente, en pacientes tratados con
inhibidores de la SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en
diabetes tipo 2.
• En algunos de estos casos, la presentación de la misma fue atípica,
con tan sólo un aumento moderado de la glucemia. Esta presentación
atípica de cetoacidosis diabética podría retrasar su diagnóstico y
tratamiento.
• Con objeto de prevenir un retraso en el diagnóstico y tratamiento, se
deben determinar los cuerpos cetónicos en pacientes en tratamiento con
inhibidores de la SGLT2 cuando presenten síntomas de acidosis.
• También se han notificado casos de cetoacidosis diabética en
pacientes con diabetes tipo 1 tratados con inhibidores de la SGLT2. Se
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 40 -
recuerda a los prescriptores que no está autorizado el tratamiento de la
diabetes tipo 1 con esta clase terapéutica.
Recientemente la FDA ha publicado una nueva alerta en virtud de la
cual se modifica la ficha técnica de los SGLT2 para incluir el riesgo de
cetoacidosis e infecciones urinarias graves con complicaciones (urosepsis y
pielonefritis) que pueden provocar el ingreso hospitalario del paciente.
De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2
tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los
cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la
glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos
pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante
en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente
cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas
cardiovasculares.
Como ya comentamos anteriormente, según el estudio EMPA-REG
OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-
glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la
morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y
alto riesgo cardiovascular.
Para entender las implicaciones de este estudio, es importante
recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y
transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en
tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el
cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-
glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs).
Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las
membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el
transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la
glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en
otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la
inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 41 -
2.6. Lugar en la terapéutica de los SGLT-2
El NICE ha publicado un borrador sobre el uso en monoterapia de los
SGLT-2 cuya versión definitiva verá la luz, previsiblemente, a mediados de
2016. El texto actual dice así:
1.1.- Canaglifozina, dapagliflozina y empagliflozina en monoterapia,
se recomiendan como opciones para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en
adultos cuando la dieta y el ejercicio por sí solos no proporcionan un control
glucémico adecuado y para los pacientes en los que metformina está
contraindicada sólo si:
- No se le puede prescribir un IDPP-4
- Una sulfonilurea o pioglitazona no son apropiadas.
1.2.- En la Guía NICE, no se recomiéndale uso de SLGT-2 en
monoterapia en adultos, pero si se ha iniciado el tratamiento, se debe
continuar hasta que la revisión por el médico.
En base al perfil de eficacia y seguridad observado inhibidores de la
SGTL2, puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes con un
filtrado glomerular renal > 60 ml/min, en las siguientes situaciones:
• Monoterapia: pacientes con mal control a pesar de dieta y ejercicio
que no tolerasen o presentasen contraindicación para el uso de MET y de SU
como una alternativa más de tratamiento.
• Tratamiento combinado doble con MET: se considera una alternativa
más a SU, cuando exista contraindicación o intolerancia al uso de SU, en
pacientes diabéticos en los que dieta, ejercicio y MET no sean suficientes
para conseguir un control glucémico como una alternativa más de
tratamiento.
• En tratamiento combinado triple: en combinación con MET+SU, como
una alternativa más de tratamiento, cuando la insulinización no se
considere una opción adecuada.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 42 -
Con respecto al tratamiento combinado (doble o triple) con insulina,
ISLGT-2 podría considerarse como una alternativa más de tratamiento. No
disponen de ensayos clínicos a largo plazo que ofrezcan resultados de
morbi-mortalidad.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 43 -
3.- Los aGLP-1, ¿son de gran utilidad en la
DM2 por su seguridad y por la disminución de
peso que producen?
¿Tienen relación los aGLP-1 con la actividad pancreática?
¿Son eficaces los aGLP-1 en el control de la glucemia?
¿Son seguros los aGLP-1?
¿Disminuyen el peso los aGLP-1?
Efectos adversos más frecuentes de los los aGLP-1
Lugar en terapéutica aGLP-1
Recomendaciones de uso adecuado de los aGLP-1
A pesar de los avances en las opciones para el tratamiento de la
diabetes, a menudo no se logra un control glucémico óptimo. Las
hipoglucemias y el aumento de peso asociado con muchos medicamentos
antidiabéticos puede interferir a largo plazo con las terapias "intensivas".
Por este motivo los tratamientos actuales se han centrado en:
Aumentar la disponibilidad de la insulina (ya sea a través de la
administración directa a través de insulina o agentes que promueven la
secreción de insulina).
Mejorar la sensibilidad a la insulina, lo que retrasa la entrega y
la absorción de hidratos de carbono desde el tracto gastrointestinal.
Aumento de la excreción de glucosa urinaria. Se trata de una
terapias incretínica que afecta al control de la glucosa a través de varios
mecanismos:
o Mejora de la secreción de insulina dependiente de glucosa.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 44 -
o Elentecimiento del vaciado gástrico.
o Reducción de glucagón postprandial.
Reducción de la ingesta de alimentos, debido en parte a los
efectos de GLP-1 en los centros gástricos de vaciado y del apetito en el
cerebro, por lo que se asocia con pérdida de peso, incluso entre pacientes
sin náuseas y vómitos significativos (uno de sus posibles efectos
secundarios).
El papel de los análogos de GLP-1 en la homeostasis de la glucosa es
por el denominado "efecto incretina", en el que la glucosa oral tiene un
efecto estimulante mayor en la secreción de insulina que la glucosa
intravenosa por el efecto de péptidos gastrointestinales, en particular GLP-
1, que se liberan tras la ingesta y estimulan la síntesis y secreción de
insulina, efecto que no ocurre cuando la glucosa se administra por vía
intravenosa.
Además, Exenatida ha demostrado promover la regeneración de las
células beta y la diferenciación en ratas prediabéticas y diabéticas. Aunque
el GLP-1 puede mantener la promesa de detener la progresión de la
insuficiencia de las células beta, que a menudo se produce en la diabetes
tipo 2, los resultados en modelos animales no se han reproducido en los
seres humanos. Por otra parte, tras la interrupción de los agonistas de GLP-
1, su eficacia hipoglucemiante se disipa rápidamente, desmintiendo sus
efectos tróficos sobre las células beta.
En los pacientes con diabetes tipo 2, hay una respuesta de la insulina
deteriorada a GLP-1, posiblemente relacionado con una reducción de la
secreción postprandial de GLP-1. La regulación de GLP-1 también puede ser
anormal en la diabetes tipo 1. El papel de GLP-1 en el tratamiento de la
diabetes tipo 1 está bajo investigación y no está bien definido. Por lo tanto,
esta discusión se limitará a su uso en la diabetes tipo 2.
De forma fisiológica el GLP-1 exhibe una vida media corta de uno a dos
minutos debido a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 45 -
4). Por eso las investigaciones se han centrado en agonistas de GLP-1
resistentes a la degradación por el DPP-4 y agentes que aumentan GLP-1 a
través de la inhibición de la DPP-4.
Así los análogos de GLP-1 son resistentes a la degradación por la
enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y por lo tanto tiene una vida media
más larga, facilitando uso clínico. Se unen al receptor de GLP-1 y estimulan
la liberación de insulina dependiente de glucosa de los islotes pancreáticos.
3.1. ¿Tienen relación los aGLP-1 con la actividad pancreática?
Hay controversias al respecto. Por ejemplo, dulaglutide desarrolló los
estudios AWARD-2 (en pacientes en tratamiento con metformina y
glimepiride) y AWARD-4 (en pacientes con insulina pandrial lispro) donde se
afirmaba que se podía sustituir la insulina basal por dulaglutide. Otro
ensayo aleatorio examinó la sustitución de insulina por exenatida en
pacientes con diabetes tipo 2 tratados con combinación de insulina y
agentes orales, obtuviendo un deterioro glucémico en el 38% (11 de 29
pacientes) cuando fue sustituido por exenatida, comparado con el 19% (3
de 16 pacientes) que siguió con insulina. Los pacientes con empeoramiento
glucémico eran más propensos a tener una mayor duración de la
enfermedad, las concentraciones de péptido C más bajas y mayores
requerimientos de insulina basales.
Por lo tanto, las comparaciones entre aGLP-1 y tratamiento activo (por
ejemplo, la insulina basal) deben interpretarse con cautela. En algunos de
los ensayos las dosis no se ajustaban tan intensivamente como se realizaría
en la práctica clínica habitual. Pensamos que un aGLP1 podría sustituir a
una insulina basal en estadios no avanzados de la enfermedad, cuando los
requerimientos insulínicos son escasos (o hay buena reserva pancreática).
Cuando ésto no ocurra, el aGLP1 sería insuficiente y difícilmente podría
sustituir a una insulina basal.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 46 -
3.2. ¿Son eficaces los aGLP-1 en el control de la glucemia?
Son eficaces para mejorar el control glucémico, como lo ilustran los
resultados de un meta-análisis de 17 ensayos aleatorios que comparaban
agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida,
lixisenatide) con placebo o un comparador activo (insulina glargina,
inhibidor DPP-4, tiazolidinedionas, sulfonilurea) en pacientes con diabetes
tipo 2 y control subóptimo en uno o dos agentes orales (metformina y / o
sulfonilurea). La duración de los ensayos individuales varió de 8 a 30
semanas. En comparación con el placebo, los agonistas de GLP-1 reducen la
hemoglobina glicosilada (A1C) en aproximadamente 1 punto porcentual
(diferencia de tratamiento de 0,47 a 1,56 por ciento).
En comparación con las tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, y la
insulina glargina, liraglutida fue superior en la reducción de HbA1C. Del
mismo modo, la exenatida una vez por semana (2 mg) redujo más que las
tiazolidinedionas, inhibidores de la DPP-4, la exenatida (10 mcg dos veces al
día), y la insulina glargina [9]. Las comparaciones entre GLP-1 agonistas y
tratamiento activo (por ejemplo, la insulina glargina) deben interpretarse
con cautela. En algunos de los ensayos, los comparadores activos,
especialmente la insulina, a menudo no se ajustaban las dosis tan
agresivamente como se realizaría en la práctica clínica habitual. Además, a
pesar de las reducciones reportadas en HbA1C de los agonistas de GLP-1
frente a insulina glargina fueron estadísticamente significativos, la
diferencia fue pequeña (0,2 puntos porcentuales) y de significado clínico
incierto. En futuros estudios que comparen estos agentes se debría
supervisar una titulación de insulina adecuada.
3.3. ¿Son seguros los aGLP-1?
Aunque han demostrado que mejoran el control glucémico, existen
pocos estudios que evalúen resultados clínicamente importantes de
salud, como disminución de eventos CV o mortalidad, la durabilidad
de la pérdida de peso o la seguridad a largo plazo. Tampoco está claro
su papel en combinación con otros medicamentos para la diabetes.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 47 -
Estos agentes no suelen causar hipoglucemia a no ser que estén
asociados a otras terapias que causen hipoglucemia, ya que dependen de
los niveles glucosa en sangre. Si se añaden a sulfonilureas o una terapia de
insulina basal, puede ser necesario, una reducción en la dosis de estos
medicamentos para prevenir la hipoglucemia.
Éstos son los estudios de seguridad cardiovascular en los análogos de
la GLP-1 hasta el momento:
- Dulaglutida (estudio REWIND): estudio en curso. Se espera que
finalice en abril de 2019.
- Exenatida (estudio EXSCEL): estudio en curso. Se espera que
finalice en abril de 2018. 14.000 pacientes con DM. Variables (mortalidad
cv, iam no letal, ictus no letal).
- Liraglutida (estudio LEADER): el estudio finalizado en diciembre
de 2015. No se han publicado los resultados. 9340 pacientes con DM y ECV
Variables (mortalidad cv, iam no letal, ictus no letal).
- Lixisenatida (estudio ELIXA): el estudio finalizó en agosto de
2009. ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y
eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo cardiovascular (CV) alto.
Su diseño está publicado en American Heart Journal. Se trata de un ensayo
aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos
paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de
SCA reciente. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte
cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no
fatal u hospitalización por angina inestable. El estudio incluyó a 6.068
pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años. Los
resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto
primario (HR = 1.02; IC95% 0.89–1.17), ni en los objetivos secundarios.
ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad
en la reducción de eventos CV.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 48 -
Placebo (N=3034)
Lixisenatida (N=3034)
Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IAM, Ictus o Angina inestable
399 (13.2%) 406 (13.4%) 1.02 (0.89-1.17)
Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22) IAM 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22) Ictus 60 (2.0%) 67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58) Angina inestable 10 (0.3%) 11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)
3.4. ¿Disminuyen el peso los aGLP-1?
La pérdida de peso es común con los agonistas del receptor de GLP-1.
En una revisión sistemática de 17 ensayos aleatorios que compararon
agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, albiglutida, taspoglutida,
lixisenatide) con placebo o un comparador activo (insulina glargina,
inhibidor DPP-4, tiazolidinedionas, sulfonilurea) en pacientes con diabetes
tipo 2 y control subóptimo en uno o dos.
La reducción en el peso corporal con el tratamiento de GLP-1 agonista
se confirmó en otro meta-análisis de 21 ensayos que compararon agonistas
de GLP-1 con el placebo, ninguna intervención u otros medicamentos para
la diabetes en pacientes con sobrepeso con o sin diabetes (diferencia de
medias ponderada -2.9 kg , 95% IC -3,6 a -2,2). La reducción de peso se
produjo en pacientes con (18 ensayos) y sin (tres ensayos) diabetes
(diferencia media -2.8 y -3.2 kg, respectivamente). La mayoría de los
ensayos en el meta-análisis fueron diseñados principalmente para evaluar el
efecto de los agonistas de GLP-1 sobre el control glucémico. El peso
corporal era un objetivo secundario. Además, hubo una heterogeneidad
significativa en los resultados debido a las diferencias en el diseño del
ensayo.
En un ensayo posterior diseñado específicamente para evaluar el
efecto de liraglutida en la pérdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2,
846 pacientes con sobrepeso u obesos con diabetes tipo 2 (3,0 mg o 1,8 mg
una vez al día ) o placebo. Todos los pacientes recibieron asesoramiento
para reducir la ingesta calórica en 500 calorías por día y realizar ejercicio
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 49 -
físico ≥150 min / semana. La mayoría de los pacientes fueron tratados con
metformina solamente, metformina más una sulfonilurea o con dieta y
ejercicio. Después de 56 semanas, la pérdida de peso significativa se
produjo en los grupos de liraglutida (-6,4 kg [-6,0 por ciento] y -5.0 kg [-
4,7 por ciento] en comparación con -2.2 kg [-2,0 por ciento] en el grupo
placebo). El tratamiento con liraglutida se asoció con un mejor control
glucémico, una reducción en el uso de agentes hipoglucémicos orales, y una
reducción en la presión arterial sistólica. Los efectos secundarios fueron
similares a los encontrados en estudios previos de terapia de aGLP con un
aumento de tres a seis veces en los efectos secundarios gastrointestinales.
Las náuseas se desarrollaron en 32.7, 31.4, y 13.7 por ciento de los
participantes asignados a 3 mg, 1,8 mg, y placebo, respectivamente.
La pérdida de peso puede ser debido, en parte, a los efectos de GLP-1
en el vaciado gástrico retardado y sus efectos secundarios bien reconocidos
de náuseas y vómitos. De todas formas, la pérdida media de peso es de 1,5
a 2,5 kg y no justifica su uso exclusivamente para este objetivo. Si el
paciente presenta obesidad se trataría de una buena opción para incentivar
a la pérdida de peso inicial e continuar un estilo de vida saludable para una
mayor pérdida ponderal.
3.5. Efectos adversos más frecuentes de los los aGLP-1
- Gastrointestinales: lo más frecuente, particularmente las náuseas,
vómitos y diarrea, y se producen consistentemente en los ensayos del 10 al
50% de los casos. Las náuseas puede disminuir con el ajuste de la dosis y
con formulaciones prolongadas (26 versus 50 por ciento).
- Hipoglucemia: El riesgo es pequeña. Pueden ocurrir episodios de
hipoglucemia cuando se combinan con medicamentos para la diabetes que
se sabe causan hipoglucemia (por ejemplo, insulina basal, sulfonilureas,
glinidas). La seguridad a largo plazo con agonistas de GLP-1 no ha sido
establecida.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 50 -
- Pancreatitis aguda: Se ha descrito asociado al tratamiento con
aGLP1. En el momento actual, no hay datos suficientes para saber si existe
una relación causal. Si se confirma la pancreatitis debe suspenderse y no
debe reiniciarse. Además, los agonistas de GLP-1 no deben ser iniciadas en
un paciente con antecedentes de pancreatitis. En general, la incidencia de
pancreatitis es baja (16 casos entre los 14.562 pacientes incluidos en los
ensayos aleatorios de GLP-1 agonistas).
- Reacciones en el lugar de inyección: En los estudios que
compararon la administración de insulina con agonistas de GLP-1, una vez a
la semana, incluyendo albiglutida y exenatida, reacciones en el lugar de la
zona son más comunes con aGLP-1 (aproximadamente el 10 por ciento), en
comparación con 1 a 5 por ciento con la insulina. En los ensayos de
comparación, reacciones en el lugar de inyección fueron significativamente
más frecuentes en comparación con exenatida una vez por semana con
exenatida dos veces al día y más común con exenatida semanal o
albiglutida de liraglutida. Las reacciones observadas con exenatida incluyen
una vez por semana abscesos, celulitis, y necrosis, con o sin nódulos
subcutáneos.
- Inmunogenicidad: Se pueden desarrollar Anticuerpos de aGLP. En
la mayoría de los pacientes, el título de anticuerpos disminuye con el tiempo
y no afecta el control glucémico. Sin embargo, algunos pacientes
desarrollan títulos elevados que puede atenuar la respuesta glucémica. En
un meta-análisis de 17 ensayos, la proporción de pacientes con anticuerpos
contra el GLP-1 fue mayor en el grupo albiglutida en comparación con el
placebo (6,4 por ciento albiglutida 30 mg a la semana frente al 2 por ciento
con placebo). Además, hasta el 50 por ciento de los pacientes desarrollaron
niveles bajos de anticuerpos anti-exenatida, sin relación con los parámetros
de control o de seguridad glucémico.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 51 -
3.6. Lugar en terapéutica aGLP-1
Los aGLP-1 no se consideran como terapia inicial para la mayoría de
pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se debe comenzar con dieta,
ejercicio y metformina como fármaco de primera línea (en ausencia de
contraindicaciones).
Después de una primera respuesta exitosa al tratamiento oral, la
mayoría de los pacientes con el tiempo requieren tratamiento adicional
(agregar un segundo agente oral o inyectable). La selección de
medicamentos se basa en ensayos clínicos y la experiencia clínica en el
logro de los objetivos glucémicos. Además, debemos considerar los
riesgos/beneficios de cada grupo terapéutico e individualizar el tratamiento.
Las guías sitúan a los aGLP1 en el segundo y tercer escalón
terapéutico y asociado a insulina basal. A menudo se prescriben cuando no
responden a uno o dos agentes orales, cuando la pérdida de peso o evitar
hipoglucemias sea una consideración primordial y/o queramos una terapia
intensiva con bajadas de HbA1c entre 1 y 1,5 puntos porcentuales. Debido a
que es una terapia de alto coste económico, sólo debería usarse en segundo
y tercer escalón terapéutico y cuando el paciente cumpla las premisas
descritas.
No hay datos suficientes para apoyar el uso de aGLP-1 en combinación
con los inhibidores de la DPP-4 o insulina prandial. Sin embargo, cuando se
usa en combinación con insulina basal (excepto exenetide semanal, que no
está aprobado en ficha técnica asociado a insulina basal), el uso de aGLP-1
en comparación con placebo ha logrado objetivos glucémicos, con reducción
de las dosis de insulina y bajada de peso, aunque con más efectos
secundarios gastrointestinales.
Cuando se ha tomado la decisión de utilizar un aGLP-1, tenemos varias
opciones disponibles: exenatida (dos inyecciones diarias o una inyección
semanal en la formulación prolongada), liraglutida (inyección una vez al
día), albiglutida (inyección una vez por semana), o dulaglutide (una vez a la
semana). Tienen en común los efectos secundarios (muy similares en todos
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 52 -
ellos) y que no disponemos de datos sobre resultados importantes para el
paciente, como eventos cardiovasculares o mortalidad. Podremos tener en
cuenta que la reducción de HbA1C con los de acción prolongada parece ser
algo mayor y la preferencia del paciente (al ser los procedimientos de
inyección diferentes).
1.- Si la triple terapia con metformina y otros dos fármacos no es
efectiva, no se tolera o está contraindicada, considerar la terapia combinada
de meformina + SU + un análogo del GLP-1 en pacientes:
- Con un IMC ≥35 kg/m2 algún problema relacionado con la
obesidad.
- Con un IMC <35 kg/m2 si la insulinoterapia tiene implicaciones
ocupacionales significativas o la pérdida de peso pueda beneficiar otras
patologías relacionadas con la obesidad.
2.- Continuar el tratamiento con análogos del GLP-1 si hay una
respuesta beneficiosa (una reducción de la HbA1c de al menos un 1% y una
pérdida de peso de al menos el 3% en 6 meses.
3.- Asociar un análogo del GLP-1 a insulina con supervisión de un
especialista y el seguimiento de un equipo multidisciplinar.
3.7. Recomendaciones de uso adecuado de los aGLP-1
No deben utilizarse en pacientes con una historia de
pancreatitis.
No están aprobados por la Food and Drug Administration (FDA)
para su uso en personas con diabetes tipo 1.
La exenatida (formulaciones dos veces al día y una vez a la
semana) y lixisenatide no debe utilizarse en pacientes con:
Tasa de filtración glomerular estimado (FGe) <30 ml / min.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 53 -
Enfermedad gastrointestinal grave (por ejemplo,
gastroparesia).
La liraglutida, albiglutida, dulaglutide y exenatida una vez por
semana no debe utilizarse en pacientes con:
Una historia personal o familiar de cáncer medular de tiroides o
múltiple 2A neoplasia endocrina o 2B
Deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia
renal.
Antidiabéticos no insulínicos - Pág. 54 -
BIBLIOGRAFÍA
Lecturas recomendadas:
Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco; 2008. Guías de Práctica Clínica en el SNS: OSTEBA Nº 2006/08 National Institute for Health and Care Excellence. Type 2 diabetes in adults: management. London. NICE guidelines [NG28] December 2015
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