Ritmos biológicos y cáncer

RÍTMOS BIOLÓGICOS Y CÁNCER

Samuel Álvarez Sariego

RÍTMOS BIOLÓGICOS Y CÁNCER Marzo 2010

Samuel Álvarez Sariego - 1 -

“Se debe examinar al enfermo con calma, con un fin, observándolo con disimulo, mientras se discu-ten con él la mayor parte de las cosas; brindándole con alegría la valentía y seguridad necesarias; ais-lando y diferenciando los aspectos relativos a su enfermedad; reprimiéndolo con vigor y seguridad o consolándolo con atención y buena voluntad; no dejándolo darse cuenta de lo que le sucederá ni de lo que le amenaza; pues más de un enfermo ha es-tado a punto de morir por esta causa, es decir por un pronóstico donde se le anunciaba acerca de lo que podría sucederle o amenazarle”.

Hipócrates de Cos

Tumor hipocelular con células fusiformes y estre-lladas inmersas en una matriz mixoide.

ÍNDICE

Introducción: ¿Qué es el cáncer?

Concepto de cáncer………………………………………………………. Pág. 3

Origen y etiología del cáncer…………………………………………… Pág. 3

Fases de un proceso tumoral……………………………………………. Pág. 4

Relación entre cronobiología y cáncer…………………………………. Pág. 6

Cronobiología y cáncer

Cronoterapia y cáncer……………………………………………………. Pág., 7

Ritmos circadianos e incidencia del cáncer…………………………… Pág. 10

Ritmos circadianos y evolución del cáncer…………………………….. Pág. 11

Cronofarmacología del cáncer………………………………………… Pág. 13

Cronotoxicidad y Cronotolerancia………………………………………. Pág. 14

Cáncer y melatonina……………………..……………………………….. Pág. 16



Introducción: ¿Qué es el cáncer?

CONCEPTO DE CÁNCER.

Los procesos tumorales tienen su origen en una célula que pierde los mecanismos

de regulación de su ciclo celular y se multiplica sin freno invadiendo los tejidos y órga-

nos e impidiendo el desarrollo de sus funciones normales.

La palabra cáncer es un término muy amplio que abarca más de 200 tipos de pato-

logías cuya etiología, tratamiento y pronóstico muestran una enorme heterogeneidad.

Cada una de estas patologías muestra unas características específicas, que en algunos

casos son incluso diferentes entre los tipos de cánceres existentes, pudiendo llegar a

considerarse enfermedades independientes.

Está ampliamente aceptado que una reducción en el consumo de grasas saturadas

junto con una mayor ingesta de antioxidantes , la realización de ejercicio físico modera-

do y no fumar reducen significativamente el riesgo de desarrollar un cáncer. A lo largo

de esta exposición teórica trataremos de demostrar que la preservación de los ritmos

biológicos del individuo también puede ayudar a combatir y mejorar el pronóstico de un

proceso canceroso.

ORÍGEN Y ETIOLOGÍA DEL CÁNCER.

El cáncer se origina cuando las células normales se transforman en cancerígenas

(adquieren la capacidad de multiplicarse descontroladamente e invadir tejidos y órga-

nos) en un proceso conocido como carcinogénesis.



Dicho proceso de carcinogénesis dura muchos años y pasa por diversas fases. Las

sustancias responsables de producir esta transformaciones se llaman agentes carcinóge-

nos Une ejemplo de estos agentes son las radiaciones ultravioleta del sol, el asbesto o el

virus del papiloma humano, los cuales desencadenan respectivamente tumores de piel,

varios tipos de cáncer entre los que encontramos el mesotelioma y cáncer de cérvix para

el virus del papiloma humano.

FASES DE UN PROCESO TUMORAL.

El proceso que va desde que se producen las primeras mutaciones de las células

hasta que la enfermedad llega a su etapa final se llama historia natural. La duración de

este proceso en adultos depende del tipo de cáncer y oscila entre meses y décadas.

En el caso de los niños, todo este proceso se produce con mucha mayor rapidez,

pudiendo incluso durar sólo unos meses. Esto es debido a que las células que constitu-

yen los tumores en la infancia son células más inmaduras, que se dividen y multiplican

con mayor rapidez que las que constituyen los cánceres del adulto, por lo que el desarro-

llo y evolución de los tumores en niños se produce en un periodo de tiempo menor.



Lo primero que ocurre son los cambios celulares que dotan a las células de

las características de malignidad, es decir, de multiplicación descontrolada

y capacidad de invasión. Es la etapa más larga de la enfermedad y se de-

nomina fase de inducción. En ningún caso es diagnosticable ni produce

sintomatología. Esta fase puede durar hasta 30 años.

La segunda etapa se denomina fase “in situ”. Se caracteriza por la existen-

cia de la lesión cancerosa microscópica localizada en el tejido donde se ha

originado. En los adultos suele durar entre 5 y 10 años dependiendo del ti-

po de cáncer. En ella, tampoco aparecen síntomas o molestias en el pacien-

te. En determinados casos como en el cáncer de mama, cuello uterino o co-

lon, la enfermedad se puede diagnosticar en esta fase mediante técnicas

que permiten su detección precoz.

Posteriormente, la lesión comienza a extenderse fuera de su localización de

origen e invade tejidos u órganos adyacentes. Estamos ante la fase

de invasión local. En la edad adulta dura entre 1 y 5 años. La aparición de

síntomas de la enfermedad depende del tipo de cáncer, de su crecimiento y

de su localización.

Por último, la enfermedad se disemina fuera de su lugar de origen, apare-

ciendo lesiones tumorales a distancia denominadas metástasis. Es la etapa

de invasión a distancia. La sintomatología que presenta el paciente suele

ser compleja. Depende del tipo de tumor, de la localización y extensión de

las metástasis.



RELACIÓN ENTRE CRONOBIOLOGÍA Y CÁNCER.

El sistema circadiano, cuya función principal es la de generar y mantener la orga-

nización temporal interna de los ritmos biológicos y su sincronización a los ciclos am-

bientales también interviene en la regulación de un proceso tan altamente controlado

como es el ciclo celular, el cual además de tratarse de un proceso que muestra ritmos

circadianos, también está sometido al control de los genes reloj.

Los efectos deseados y no deseados de un medicamento varían, como veremos a

continuación, a lo largo del día, del mes y del año. Por tanto, una aproximación crono-

biológica al tratamiento del cáncer consistirá en buscar los momentos en los cuales un



fármaco quimioterapéutico es más eficaz (cronoterapia) al tiempo que ejerce menos

toxicidad (cronotoxicidad) para el sujeto.

Cronobiología y cáncer

CRONOTERAPIA DEL CÁNCER.

“Hemos de tener en cuenta que todos los organismos vivos, incluyendo el hombre,

se organizan en función del tiempo. Por ello es lógico establecer que no sólo la canti-

dad correcta de la sustancia correcta ha de estar en el lugar correcto, sino también en

el momento idóneo”.

El objetivo de la cronoterapia específica del

cáncer no es otro que tratar de suprimir, o en su caso

reducir y controlar el tumor, con los mínimos efectos

secundarios para el paciente, así como el de restable-

cer tanto en el tumor como en el resto del organismo del paciente una estructura tempo-

ral fisiológica.

La conveniencia de administrar los fármacos a las dosis más elevadas posibles

choca con la limitación de la tolerancia del sujeto a las mismas. Dada la relativa inespe-

cificidad de los quimioterápicos actuales, sus efectos tóxicos sobre el organismo son

muy importantes.



Si la sensibilidad de un determinado órgano diana a un fármaco varía siguiendo un

ritmo circadiano, sería necesario buscar las horas de mayor sensibilidad para el tumor y

hacerlas coincidir con la hora de administración del fármaco.

Resulta complicado conocer los ritmos metabólicos y de

proliferación de los tumores. Los intentos realizados para deter-

minar la presencia de ritmos circadianos en tumores muestran que

cuanto mayor es su malignidad mayor es su tendencia a alterar su

ritmicidad circadiana. Además de todo esto, con frecuencia, el

tumor y el resto de tejidos sanos suelen estar desincronizados.

También será necesario eliminar o reducir, en la media de lo posible, los efectos

secundarios ocasionados por el tratamiento. Es decir, deberemos conocer también el

ritmo de toxicidad del tratamiento para administrar, durante los períodos de mayor tole-

rancia, las mayores dosis de fármaco y reducir la dosis cuando la tolerancia sea mínima.

Puede llevarse a cabo un aumento de la frecuencia de los ritmos de tratamiento y

la dosis de fármaco para de este modo incrementar su capacidad de destruir células tu-

morales y al mismo tiempo reducir la probabilidad de que se desarrollen clones de célu-

las quimioresistentes, combatiendo de éste modo una de las principales causas del fraca-

so terapéutico.

Sea cual sea la estrategia utilizada desde el punto de vista cronoterapéutico, la me-

jora en la expectativa y calidad de vida del paciente han de ser siempre los objetivos

primordiales. La administración cronomodulada, con la ayuda de bombas programables

y realizada de forma ambulatoria permite a las personas desarrollar su vida normal a la

par que reciben el tratamiento quimioterapéutico. La cronoterapia minimiza los efectos

secundarios del tratamiento como la caída del pelo, la toxicidad digestiva, renal o sobre

la médula ósea. Cuanto mayor sea la amplitud de los ritmos circadianos y más estable



sea la estructura temporal del organismo, mas sencillo resultará el diseño individualiza-

do de la terapia y mejor el estado general del sujeto.

Las estrategias que permiten a un fármaco ser eficaz ante tumores se basan en su

capacidad para afectar algún proceso que sea específico de las propias células tumorales

o que se exprese en estas con una mayor proporción. La mayor parte de los fármacos

antitumorales utilizan como factor discriminador la mayor proliferación celular de los

tejidos cancerosos y su elevado metabolismo, a pesar de que a menudo las células tumo-

rales encuentran la forma de adquirir resistencia al tratamiento tras su aplicación. Éste

hecho hace que sea muy frecuente la utilización de combinados de fármacos con meca-

nismos de acción complementarios en los tratamientos del cáncer. Los principales me-

canismos empleados por algunos fármacos antitumorales son:

Alcaloides vegetales: provocan la desorganización de la tubulina con lo

que se impide la migración de las cromátidas en el proceso de mitosis.

o Docetaxol: su cronoeficacia fue estudiada en dos modelos con rato-

nes. Uno en adenocarcinomas mamarios y otro en adenocarcinomas

pancreáticos. Su máxima eficacia se obtuvo entre las 7 y 11 horas

del comienzo de la luz.

o Vinolrelvina: en leucemia P388 injertado en ratone B6D2F1, se

administró de forma cronoterápica con dosis únicas en cuatro nive-

les ascendentes. En este estudio se observó un incremento del 50%

de tolerancia de dosis cuando se administró a las 19 horas del inicio

de la exposición a la luz.

Agentes alquilantes que inducen la apoptosis al alterar la configuración de

la doble hélice de DNA.



Antimetabolitos: impiden la formación de nuevo DNA interfiriendo en la

formación de nucleótidos.

Inhibidores de la topoisomerasa que impiden la separación de las dos

hebras de DNA.

o Doxorrubicina: diversos estudios experimentales en ratones porta-

dores de leucemia P388, que habían sido tratados en seis diferentes

ritmos circadianos se observó que existía una supervivencia mayor

cuando el fármaco se administraba a las 3 horas de comenzar la ex-

posición a la luz

RITMOS CIRCADIANOS E INCIDENCIA DEL CÁNCER.

Hasta hace poco nadie antes había estudiado la relación existente entre los ritmos

biológicos y la incidencia de ésta enfermedad. En los últimos años, sin embargo, algu-

nos investigadores han comenzado a indagar y realizar diversas pruebas experimentales

que sugieren que la supresión o alteración de los ritmos circadianos por extirpación del

núcleo supraquiasmático o desfases continuos (jet-lag) está relacionada con un creci-

miento acelerado de tumores malignos implantados a animales de laboratorio.

Existen algunos estudios epidemiológicos que demuestran que las mujeres con

turnos de trabajo nocturnos o sometidas a frecuente jet-lag (enfermeras y azafatas res-

pectivamente) tienen un riesgo aumentado de sufrir tumores de mana. Ésta hipótesis

puede ser explicada con la teoría que relaciona la melatonina con el tratamiento del

cáncer. La melatonina es una hormona que reduce la producción de estrógenos por parte

del ovario. De éste modo, las mujeres expuestas a luz durante la noche mostrarían bajos



niveles de melatonina, pues la secreción de dicha hormona es inhibida por la luz. Al

tener menores niveles de melatonina, se generarían también mayores niveles de estróge-

nos ováricos, lo que provoca una mayor incidencia de cáncer de mama, por ser éste un

cáncer hormono-dependiente.

Además, como bien es sabido, el trabajo nocturno produce una importante altera-

ción en los ciclos descanso-actividad y de sueño-vigilia, acumulándose una importante

falta de sueño. Éste hecho provocaría la alteración del ritmo de secreción de la mayoría

de las hormonas del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, de acuerdo con los patrones de

secreción que muchas de las mujeres estudiadas mostraban.

RITMOS CIRCADIANOS Y EVOLUCIÓN DEL CÁNCER

Dependiendo del tipo de tumor que estemos tratando va a provocarse una altera-

ción variable en sus ritmos circadianos de proliferación.

Los tumores de crecimiento rápido y poco diferenciados muestran escasa o nula

ritmicidad circadiana, mientras que los tumores bien diferenciados y de crecimiento

lento muestran ritmos circadianos de mayor amplitud.

A su vez, los ritmos circadianos del paciente (endocrinos, metabólicos e inmu-

nológicos) pueden servir como marcadores del estatus del tumor, ya que a medida que

progresa la enfermedad tienden a aparecer un mayor número de alteraciones en los rit-

mos biológicos del paciente.

Los ritmos de actividad-reposo y los ritmos de secreción de cortisol han sido

siempre los más empleados para la caracterización del estatus rítmico del paciente



Además, por ejemplo, el ciclo reposo-actividad también es un buen marcador de la

respuesta del paciente a la quimioterapia. En los pacientes con ritmos circadianos poco

definidos o ausentes, la cronoterapia modulada puede no ser eficaz.

La robustez del ritmo circadiano de actividad-reposo medida por actimetría se ha

mostrado como un factor de pronóstico positivo de la respuesta tumoral y de la supervi-

vencia de 200 pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Así mismo, existe una

buena correlación entre el ritmo de actividad reposo y el bienestar de los pacientes de

cáncer en general. Estos resultados demuestran que la función circadiana de cada pa-

ciente puede justificar la existencia de grandes diferencias interindividuales en el

pronóstico y evolución de la enfermedad.

CRONOFARMACOLOGÍA DEL CÁNCER.

Los parámetros farmacocinéticas de los diferentes agentes antitumorales varían en

función de la hora de administración de los mismos.

Se conocen bastante bien los mecanismos por las cuales un agente quimioterápico

muestra variaciones circadianas en sus niveles plasmáticos o urinarios. Entre otros cabe

destacar la existencia de ritmicidad circadiana en el transporte de fármacos, en su meta-

bolismo y en su excreción. Así algunos fármacos se unen de forma irreversible a las

proteínas plasmáticas mostrando ritmos de biodisponibilidad inversos a los ritmos de las

proteínas circundantes.

Otros agentes son activados o inactivados por agentes hepáticos, como las antraci-

clinas, floropirimidinas y ciclofosfamida.



La actividad microsomal oxidativa muestra un pico en el período de actividad,

mientras otros enzimas hepáticos muestras picos máximos en otros momentos diferentes

del día.

Finalmente, la función renal, incluida la filtración glomerular y la reabsorción tu-

bular se combinan para producir la mayor concentración urinaria en la mitad del período

de actividad.

Los cambios en 24 horas de las concentraciones plasmáticas de los fármacos se

ajustan razonablemente bien a los patrones de infusión cronomodulados, siempre y

cuando el momento de máxima infusión coincida con el momento adecuado del ciclo

circadiano. Aquellos fármacos con una vida terminal larga pueden acumularse alterando

los patrones modulados plasmáticos, debido a desplazamientos de la máxima concentra-

ción en momentos que resultan no ser los más adecuados.

Por tanto es muy importante realizar estudios cronofarmacocinéticos del compor-

tamiento de las infusiones cronomodulados con el fin de optimizar el patrón temporal de

la cronoterapia y ajustarlas a los patrones óptimos de exposición de las células a los

fármacos.

CRONOTOXICIDAD Y CRONOTOLERANCIA.

Esta disciplina trata de establecer los horarios de mayor tolerancia a un determina-

do agente quimioterápico. Para llevar a cabo sus estudios, con frecuencia se emplean

diversos animales de experimentación, de modo similar a como ocurre en los estudios

de farmacocinética y cronotolerancia. Los efectos de la elección de un protocolo de tra-

tamiento que no tenga en cuenta la mejor hora de tolerancia del paciente pueden ser



catastróficos, ya que la toxicidad derivada de la mayoría de los agentes quimioterápicos

es bastante elevada.

El modo más sencillo de determinar la tolerancia global en animales de laboratorio

se basa en la evaluación de los efectos del agente en cuestión sobre la supervivencia

animal con la administración de la dosis letal 50 en diferentes momentos circadianos. La

amplitud de las variaciones circadianas de toxicidad es con frecuencia muy elevada.

Además, la hora en la que se observa el máximo de tolerancia varía en función del

fármaco que estemos empleando y también en función de la vía de administración que

estemos empleando.

En otras ocasiones, los estudios tratan de analizar la toxicidad específica sobre de-

terminados tejidos sensibles (como el digestivo) en lugar de la toxicidad global.

Tanto la evaluación del índice mitótico como la síntesis de DNA y la temperatura

local pueden emplearse en oncología clínica como marcadores de los cambios periódi-

cos en los índices de proliferación en los tejidos normales y tumorales.

Los ritmos observables de susceptibilidad del paciente así como del tumor son el

producto de la interacción de los ritmos circadianos de cuatro componentes, cada uno de

ellos con parámetros muy diferentes.

Los ritmos en la división celular.



Ritmos en la absorción, activación, captación celular, metabolismo y ex-

creción de fármacos.

Ritmos endocrinos con capacidad de influir la dinámica tumoral y la toxi-

cidad del fármaco.

Ritmos del sistema inmunológico.

Además, frecuentemente, los ritmos de susceptibilidad de los tejidos del hospeda-

dor y del tejido tumoral no se encuentran en fase, lo que permite aprovechar dicha cir-

cunstancia para mejorar la eficacia de los tratamientos.

CÁNCER Y MELATONINA

Son muchas las evidencias científicas que han puesto de manifiesto las propieda-

des oncostáticas de la melatonina en animales de laboratorio aunque aún no está total-

mente demostrada su eficacia en seres humanos.

Las dosis necesarias de melatonina para poner de

manifiesto sus efectos produciendo una tasa de reducción

de proliferación celular, tamaño del tumor e incidencia de

metástasis, también varían desde dosis totalmente fisioló-

gicas hasta concentraciones farmacológicas.

Además de la dosis, el momento de administración de la melatonina también pare-

ce incidir directamente sobre sus efectos beneficiosos en este campo de la medicina,

siendo la administración al final de la fase luminosa del día el momento de mayor efica-

cia. En humanos, el empleo de melatonina en ciertos casos reduce el crecimiento del

tumor y prolonga la supervivencia de pacientes en comparación con pacientes que reci-

ben únicamente la terapia convencional.



Además de todo esto, la combinación de la melatonina con la quimioterapia ha

demostrado, en estudios con pacientes de cáncer, que con frecuencia mejora la calidad

de vida del paciente debido a su capacidad para reducir los efectos tóxicos de los fárma-

cos quimioterápicos.

Apenas se están empezando a entender los mecanismos por los cuales la melatoni-

na inhibe el crecimiento tumoral. En el caso de los hematomas experimentales y en los

xenotransplantes de tumores mamarios humanos, la melatonina actúa sobre los recepto-

res de membrana específicos limitando el transporte del ácido linoleico en las células

tumorales. Al disminuir la concentración de ácido linoleico, se produce un descenso en

las concentraciones intracelulares de 13-hidroxioctadecadienoico, el cual constituye uno

de los principales metabolitos mitógenos que incrementan la proliferación tumoral a

través de la vía de la MAPK.

La melatonina también actúa en los tumores mamarios humanos estrógeno-

receptor-positivos modulando la expresión del receptor de estrógenos y su transactiva-

ción. En otros casos la melatonina reduce la angiogénesis tumoral, endentece el paso de

la fase G1 del ciclo celular a la S, mejora la comunicación intracelular entre las células

normales y tumorales y modifica el estado redox intracelular.

Además de inhibir el desarrollo de ciertos tumores, la melatonina también dismi-

nuye su formación. Sus propiedades antioxidantes la hacen eficaz reduciendo el daño

del DNA mediado por radicales libres.

También es necesario tener en cuenta todas las propiedades inmunoestimulantes

de la melatonina, lo que favorece la defensa anticancerosa del organismo. Cuando se

administra por la tarde o comienzo de la noche, estimula la actividad de los linfocitos T

y de los monocitos aumentando su producción de interferón gamma, IL-1, IL-2 e IL-6.

El interferón activa los macrófagos y aumenta la formación y la actividad de las células



NK (Natural Killer). Las interleucinas participan en la maduración de los linfocitos B y

T (IL-1,2 y 6), la estimulación de las células NK (IL-2) y la formación de plaquetas (IL-

6). Además antagoniza los efectos inmunosupresores del cortisol favoreciendo la defen-

sa del organismo frente a virus, bacterias y células tumorales.

Cuando se administra conjuntamente, con pequeñas dosis de IL-2 en humanos

amplifica considerablemente su acción antitumoral mejorando la respuesta a neoplasias

resistentes a la IL-2 sola. Así mismo es capaz de inducir apoptosis de células tumorales

aumentado la expresión del gen supresor p53.

A pesar de que todos estos resultados resultan alentadores, no todos los tumores

pueden responder favorablemente a la melatonina por lo que resulta necesario disponer

de amplios estudios para determinar los casos en los que su administración esté contra-

indicada o por el contrario resulte altamente beneficiosa.



BIBLIOGRAFÍA

JUAN ANTONIO MADRID Y ÁNGELES ROL DE LAMA. Cronobiología

Básica y Clínica. Editorial Editec @Red S.L. Primera Edición. Año 2007

M.Caeiro Muñoz, A. Mojón Ojea y cols. Cronobiología y cáncer. Revista Onco-

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TODO CÁNCER (www.todocancer.org) Página de información sobre el

cáncer de la Asociación Española contra el cáncer

¿CONOCES LA CRONOTERAPIA?

(http://www.telemedik.com/articulos/cronoterapia.html)

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http://www.todocancer.org/

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Ritmos biológicos y cáncer

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