Riesgos gen éticos asociados a técnicas de reproducción asisitida
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Riesgos genéticos asociados a técnicas
de reproducción asisitida
Presenta: Dr. Pedro A. Ponce BarberenaProfesor titular: Dr. Héctor S. Godoy Morales
Profesor asociado: Emb. Luciano Cedillo García-Lascurain
CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA
HOSPITAL ANGELES PEDREGALMarzo 2011- Febrero 2013
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IntroducciónEnero 14 y 15 2005Hospital for Sick Children – Toronto – Ontario – Canadá 45 profesionalesRiesgos del embarazo y del fetoDespués de un periodo de infertilidad y con TRARecomendaciones
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IntroducciónMás de 2 millones de niños nacidos por TRARCIU OR 1.59 IC95%( 1.20-2.11)Parto pretérmino < 33 SDG OR 2.99 IC95%( 1.54-5.80)Parto pretérmino < 37 SDG OR 1.93 IC95%(1.36-2.74)Bajo peso al nacer < 1,500 g OR 3.78 IC95%(4.29-5.75)Muerte in utero OR 2.40 IC95%(1.59-3.63)
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IntroducciónSíndrome de Beckwith-WiedemannSíndrome de AngelmanInfertilidad
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MétodosGrupo de investigadores y clínicos expertos en: epidemiología, ginecología y obstetricia, embriología clínica, biología molecular, genética clínica y de cáncer, impronta genómica, consejería genética, bioética , salud de la mujer y leyes.
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PropósitoResumen de los conocimientos actuales de los riesgos de los hijos nacidos por ARTRedes de contactos y la transferencia de conocimientos entre los expertos en la materiaDeterminar si se ameritan más estudiosDesarrollar recomendaciones para futuras investigaciones en los desenlaces clínicos causados por alteraciones genéticas o epigenéticas despúes de la infertilidad o TRA.
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Resumen de la revisión sistemática
Judith Hall MD.Niños de embarazo único están tienen mayor riesgo de parto pretérmino, muy bajo peso al nacer, muerte perinatal. * Anormalidades cromosómicas relacionadas al sexo ( anormalidades en cromosomas paternos)Los embarazos gemelares por TRA = espontáneos* Evidencia sugestiva pero no concluyente para la pérdida del imprinting genómico ( S. B-W y S. Angelman)
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Resumen de la revisión sistemática
Los datos fueron insuficientes o no sugestivos para la asociación de FIV con :
- Infecciones respiratorias- Hipospadias- Trastornos del desarrollo y psicosociales- Malformaciones mayores- Cáncer infantil- Anormalidades del crecimiento
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DificultadesHeterogéneo en indicaciones para el tratamiento y TRARiesgo a priori de parejas infértiles para defectos al nacimientoAsignación del grupo control con parejas infértiles que conciban sin tratamiento ó fértiles que conciban con TRA
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Reporte de 2 casos no relacionados de Síndrome de Angelman concebidos por ICSI
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Paciente 1 :3 años de edad Referido por retraso en el desarrollo : habla - hipotoníaPobre balance, dificultad para dormir, personalidad exageradamente feliz.Madre de 33 años y padre de 31 años (oligospermia y astenozoospermia)Embarazo normal
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Paciente 1 :Cariotipo del paciente 46 XX y normal para X frágilRM y estudio metabólico normalExámen físico : macrosomia, obesidad, microbraquicefalico, facies de felicidad, brazos flexionadosFISH: normal
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Paciente 1 :Southern Blot: anormal
- Una banda fuertemente no metilada y una con metilación débil (10% de la intensidad por densitometría) PCR del exon 1 del gen SNRPN : igual. METILACION EN MOSAICO Padres con estudio normal
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Paciente 2:2 años 8 meses Referido por retraso mental y deficiencia en el hablaVómitos frecuentes , hiperactiva y muy amigableMicrobraquicefalia, boca ancha, prognatismo, hipotonía de tronco, marcha ataxicaElectroencefalograma: actividad epileptiforme Habla en sonidos no palabras
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Paciente 2:Madre de 31 años y padre de 32 años (oligospermia , hipo-hipo)Embarazo normalCariotipo ambos padres normalFISH : normalSouthern Blot y PCR: anormal
- Una banda no metilada
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Individuos normales:Gen SNRPN :
- Alelo materno metilado- Alelo paterno no metilado
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Coincidencia o casualidad por ICSI Síndrome de Angelman :
- 1/15 000Defectos de imprinting : (< 5%)
- 1/300 000
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2 casos (ambos por defecto de imprinting) ninguno por deleción del cromosoma 15q (70%).La metilación del cromosoma 15 no se realiza antes de la ovulaciónSino durante o después de la fertilización (defecto de imprinting)ICSI:
- Fertilización y activación del ovocito- Introducción del acrosoma y enzimas
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Stress mecánico en el ovocito y daño de estructuras intracelulares50% de éxito ICSIFalta de producción o disfunción de factores para el imprinting del cromosoma 15.Young et al. (2001) : Bajo ciertas condiciones el cultivo in vitro de de pre-embriones de ovejas que se fertilizan en vivo pueden producir un crecimiento exagerado.El imprinting materno suceptible.Estudios prospectivos y de metilación prenatal.
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IntroducciónSíndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)Defecto congénito : crecimiento excesivo y neoplasiaMacrosomía, macroglosia, defectos de linea media abdominal y predisposición a cáncer embrionalEpigenético – pérdida del imprinting 11p15 (15%)H19: RNA no traducidoIGF2: factor de crecimiento autocrino(100%)LIT1:RNA no traducido (gen KvLQT1)
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IntroducciónPérdida del imprintig : hiper-hipo metilaciónActivación aberrante del IGF2.
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Métodos1994 Registro de BWS en el Genetic Epidemiology Branch of the National Cancer Institute.(NCI)Diagnóstico clínico (2/5): macroglosia, peso y talla >90, hipoglicemia en el primer mes de vida, pliegues redundantes en las orejas, defecto de línea media.2001 Washington UniversityCuestionario 1994-2001 (natural o TRA por tipo)Genómica del DNA : linfocitos de sangre perifericaGen H19 y LIT1 ( Zeta-Probe GT blotting)
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ResultadosIncremento en la frecuencia de FIV en niños con BWS:
- 7 BWS por FIV-TE- Esporádicos sin historia familiar de BWS- 6/7 ovocitos y espermatozoides propios- 1/7 ovocito donado y espermatozoide propio- 4/7 ICSI con espermatozoides eyaculados- 1/7 ICSI con TESE- 2/7 sin ICSI
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Resultados3/7 Washington University y 4/7 NCIWashington University : TRA con (3/65)BWS 4.6%NCI: Estudio no sistemático de las TRAs.
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ResultadosCaracterísticas clínicas de los niños con BWS que nacieron después de TRA:Sin diferencias comparado con niños nacidos de embarazos espontáneos.
Característica Frecuencia (%)
p
Macrosomía 5/7 (71%) 0.587Hipoglicemia 2/7 (29%) 0.390Defecto abdominal
6/7 (86%) 0.770
Macroglosia 6/7 (86%) 0.957Pligues en orejas
3/7 (43%) 0.306
Hemi-hipertrofia
3/7 (43%) 0.900
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ResultadosAlteraciones del impronting en pacientes con BWS que nacieron después de TRA:6/7 muestras5/6 imprinting anormal de LIT1 ( hipometilación)
- 1/6 LIT1 + H19 (hipermetilación)1/6 metilación normal ( LIT1 y H19)
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Resultados
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Resultados
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DiscusiónPrimera evidencia de asociación TRA y BWS.Defecto específico de imprinting (6/7)Sugieren el aumento en la frecuencia de defectos epigenéticos con algunos aspectos de la TRA.Síndrome de Angelman y BWS : Alelo materno afectado (no metilado)Improbable que sea relacionado a la diferenciación espermática.ICSI u otra TRA: interrupción de la metilación del genoma materno o en etapas tempranas del embrión.
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ConlcusionesAsociación realNúmero de pacientes, llenado del cuestionarioFactores: medio de cultivo para el ovocito, tiempo de exposición a un medio específico o factores de crecimiento, la etapa de la diferenciación del espermatozoide al momento del ICSIICSI por sí mismoMás estudios para explicar la patogénesis y la asociaciónPrevención.
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