Riesgo de deterioro de la mineralización ósea ...
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1 Riesgo de deterioro de la mineralización ósea: prednisolona, prednisona o metilprednisolona vs deflazacort. Revisión sistemática de la literatura de estudios aleatorizados Investigador principal: Mauricio Andrés Quintero Betancur Co- investigador: Ana Milena Quintero Betancur Asesor: Dr. Diego Fernando Rojas Gualdrón Facultad de medicina División de salud pública Grupo de investigación en epidemiología y bioestadística Medellín, 2020
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Riesgo de deterioro de la mineralización ósea: prednisolona, prednisona
o metilprednisolona vs deflazacort. Revisión sistemática de la literatura de
estudios aleatorizados
Investigador principal:
Mauricio Andrés Quintero Betancur
Co- investigador:
Ana Milena Quintero Betancur
Asesor:
Dr. Diego Fernando Rojas Gualdrón
Facultad de medicina
División de salud pública
Grupo de investigación en epidemiología y bioestadística
Medellín, 2020
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Riesgo de deterioro de la mineralización ósea: prednisolona, prednisona o
metilprednisolona vs deflazacort. Revisión sistemática de la literatura de
estudios aleatorizados
Investigador principal:
Mauricio Andrés Quintero Betancur
Co- investigador:
Ana Milena Quintero Betancur
Asesor:
Dr. Diego Fernando Rojas Gualdrón
Facultad de medicina
División de salud pública
Trabajo para optar por el título:
Magister en epidemiología
Medellín, 2020
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Índice de contenido Resumen .............................................................................................................................................. 5
Abstract ............................................................................................................................................... 6
1. Introducción .................................................................................................................................... 7
1.1 Planteamiento del Problema .................................................................................................... 7
1.2 Justificación ............................................................................................................................. 12
1.3 Pregunta(s) de Investigación ................................................................................................... 16
2. Marco Teórico ............................................................................................................................... 17
2.1 Osteoporosis ........................................................................................................................... 17
Densidad mineral ósea DMO ........................................................................................................ 18
2.2 Osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIGC) ............................................................... 19
2.3 Mecanismos celulares y moleculares ...................................................................................... 20
2.4 Deflazacort .............................................................................................................................. 22
3. Hipótesis ........................................................................................................................................ 23
4. Objetivos ....................................................................................................................................... 24
4.1 General .................................................................................................................................... 24
4.2 Específicos ............................................................................................................................... 24
5. Metodología .................................................................................................................................. 25
5.1 Enfoque metodológico de la investigación ............................................................................. 25
5.2 Tipo de estudio ........................................................................................................................ 25
5.3 Protocolo y registro ................................................................................................................. 25
5.4 Criterios de elegibilidad ........................................................................................................... 25
5.5 Criterios de exclusión .............................................................................................................. 26
5.6 Fuentes de información .......................................................................................................... 26
5.6.1 estrategia de búsqueda .................................................................................................... 27
5.7 Selección de estudios .............................................................................................................. 28
5.8 Proceso de recolección ........................................................................................................... 28
5.9 Elementos de los datos ........................................................................................................... 29
5.9.1 Variables ........................................................................................................................... 29
5.9.2 Análisis de datos ............................................................................................................... 29
5.9.3 Medidas de desenlace ...................................................................................................... 31
5.10 Riesgo de sesgo de estudios individualmente ...................................................................... 31
4
5.11 Síntesis de resultados ............................................................................................................ 32
5.12 Riesgo de sesgo entre los estudios ....................................................................................... 32
5.13 Revisión de la calidad de la investigación ............................................................................. 32
6. Consideraciones Éticas .................................................................................................................. 33
7. Resultados ..................................................................................................................................... 34
7.1 Selección de estudios .............................................................................................................. 34
7.2 Características de los estudios ................................................................................................ 36
7.2.1 Características de los estudios no incluidos ..................................................................... 36
7.2.2 Características de los estudios incluidos .......................................................................... 39
7.3 Riesgo de sesgo en los estudios individualmente ................................................................... 45
7.4 Resultados de los estudios individualmente ........................................................................... 48
7.5 Síntesis de resultados .............................................................................................................. 56
7.6 Riesgo de sesgo entre los estudios ......................................................................................... 58
8. Discusión ....................................................................................................................................... 60
8.1 Resumen de la evidencia ......................................................................................................... 60
8.2 Limitaciones ............................................................................................................................ 66
8.3 Conclusiones y recomendaciones ........................................................................................... 67
9. Financiación y conflictos de interés .............................................................................................. 69
10. Referencias Bibliográficas ........................................................................................................... 70
11. ANEXOS ....................................................................................................................................... 78
Lista de figuras y tablas
Figura 1. Diagrama del problema 12
Figura 2. Resumen estrategia de selección según PRISMA 36
Figura 3. Distribución del riesgo de sesgo de los estudios
individualmente
48
Tabla 1. Estudios no incluidos 37
Tabla 2. Síntesis de resultados de estudios individuales (resumen
metodológico)
41
Tabla 3. Riesgo de sesgo de los estudios individualmente 47
Tabla 4. Entrevista semiestructurada acerca de opinión del DFZ 63
5
Resumen
La osteoporosis en una patología muy frecuente; su principal causa es la asociada
a disminución de la circulación de hormonas sexuales femeninas; pero existen otras
causas como la osteoporosis inducida por glucocorticoides, que es uno de los
efectos adversos más frecuentes de dichos medicamentos. Esta ocurre
rápidamente con el uso de esta terapia y se asocia a riesgo temprano de fractura.
El deflazacort (DFZ) es un tipo de glucocorticoide que salió al mercado alegando
menos daño para la calidad del hueso, pero esta afirmación se ha puesto en tela de
juicio por la inconsistencia de los resultados de los diferentes estudios. Determinar
si en realidad hay una disminución real del riesgo de osteoporosis y fractura por
fragilidad con el DFZ es importante. Por lo anterior, se realizó una revisión
sistemática de la literatura para comparar el riesgo de efectos adversos óseos del
DFZ vs otros glucocorticoides. Se evaluó la calidad de la evidencia para estudios de
eventos adversos. El trabajo de síntesis y revisión se hizo por dos investigadores.
El proceso de selección arrojó al final 9 ensayos clínicos, de los cuales el 44% tenía
alto riesgo de sesgo. Los estudios con bajo riesgo de sesgo mostraron una
tendencia a que el DFZ tiene menos efectos dañinos sobre la calidad del hueso si
se compara con otros glucocorticoides. Dentro de las limitaciones de este estudio
están que solo el 33% de las investigaciones tenían bajo riesgo de sesgo, que no
se pudo obtener una dosis equivalente DFZ:PDN que se mantuviera en el tiempo o
por lo menos no se reportó en varios estudios y que la muestra de los estudios fue
muy pequeña. Se puede concluir entonces que el uso de DFZ aporta un beneficio
en cuanto a menor deterioro de la densidad ósea con el uso a largo plazo con una
eficacia similar. Registro CRD42019108269
Palabras clave: osteoporosis inducida por glucocorticoides, deflazacort,
prednisolona, prednisona, metilprednisolona
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Abstract
Osteoporosis in a very frequent pathology; the main cause of osteoporosis is
associated with decreased circulation of female sex hormones, but there are other
causes such as glucocorticoid-induced osteoporosis, which is one of the most
frequent adverse effects of these medications, it occurs rapidly with the use of this
therapy and it is associated with early risk of fracture. Deflazacort (DFZ) is a type of
glucocorticoid that was released on the market claiming less damage to bone quality,
but this claim has been questioned due to the inconsistency of the results of different
studies. Determining whether there is actually a real decrease in the risk of
osteoporosis and fragility fracture with DFZ is important. A systematic review of the
literature was carried out to compare the risk of bone adverse effects of DFZ versus
other glucocorticoids. We assessed the quality of the evidence for adverse event
studies. The synthesis and review work was done by two researchers. The selection
process ultimately yielded 9 clinical trials, of which 44% were at high risk of bias.
Studies with a low risk of bias show a trend for DFZ to have less harmful effects on
bone quality compared to other glucocorticoids. Among the limitations of this study
are that only 33% of the investigations had a low risk of bias, that an equivalent dose
DFZ: PDN could not be obtained that was maintained over time or at least was not
reported in several studies and that the sample of the studies was very small. It can
then be concluded that the use of DFZ provides a benefit in terms of less
deterioration of bone density with long-term use with similar efficacy. Registration
CRD42019108269
Key words: glucocorticoid-induced osteoporosis, deflazacort, prednisolone,
methylprednisolone
7
1. Introducción
1.1 Planteamiento del Problema
Desde 1929 Philip S. Hench, en Rochester, Minnesota se interesó por el efecto
benéfico del embarazo y la ictericia sobre los síntomas de la artritis reumatoide. Él,
dejo a un lado la teoría dominante de la inducción microbiana como disparadora de
la artritis y sospechó una alteración bioquímica que podía ser parcialmente
corregida por eventos aparentemente no relacionados como el estado de gravidez
o cuadros ictéricos; entonces supuso que había una sustancia común a estos
padecimientos que podría mejorar el control de la enfermedad y la llamo “sustancia
X anti-reumática”. Se hicieron intentos de tratamiento con transfusión de sangre de
gestantes y de pacientes ictéricos, administración de hormonas femeninas y varios
productos biliares, inducción de hiperbilirrubinemia con toluendiamina, todos sin
éxito alguno. Más adelante llegaron a la conclusión de que debía ser una sustancia
producida por la glándula suprarrenal, después de observar mejoría parcial de los
síntomas articulares durante estados de estrés que son los que estimulan esta
glándula. Entonces se interesó por la 17-hidroxi-11-dehidrocorticosterona, la cual
solo estuvo disponible hasta 1948 cuando el doctor Edward C. Kendall se une a la
investigación y sintetiza de manera segura la molécula a la que llamó “compuesto
E”(1).
La primera paciente tratada con un glucocorticoide, el “compuesto E”, que era un
macerado de glándula suprarrenal, fue una mujer de 29 años con artritis reumatoide
severa que no había respondido satisfactoriamente a múltiples tratamientos. Se
admitió a la Clínica Mayo el 26 de Julio de 1948 y en septiembre 21 se inició el
tratamiento con el “compuesto E” por vía intramuscular; para el 27 de septiembre la
rigidez articular desapareció casi por completo y el dolor y la inflamación mejoraron
marcadamente. Después de este caso exitoso, realizaron administración a otros 14
pacientes y obtuvieron los mismos resultados. Se hicieron administraciones
posteriores de “compuesto E acetato”, el cual comprobaron que tenía mayor
8
potencia farmacológica. Entonces, la eficacia de este tratamiento quedó
comprobada (1,2).
La corteza adrenal sintetiza dos clases de moléculas esteroideas (núcleo de
ciclopentanoperhidrofenantreno) por un lado los gluco y mineralocorticoides y por
otro lado los andrógenos (hormonas sexuales). Los glucocorticoides se llamaron así
porque inicialmente se describieron su efectos sobre el metabolismo de
carbohidratos, mientras que los mineralocorticoides centraban sus efectos en la
regulación electrolítica (3).
Entre los efectos conocidos de los glucocorticoides están: modular el tono vascular,
la permeabilidad vascular, la distribución del agua corporal, la lipólisis, la
gluconeogénesis, la secreción de glucógeno, la conversión de ácido láctico a
glucógeno; incrementa la respuesta a los receptores β-adrenérgicos, movilizan
aminoácidos desde el músculo, inhiben la síntesis de insulina. También, disminuyen
la migración de leucocitos, inhiben el factor nuclear-κβ y así, la producción de
citoquinas, interleucinas, interferones, quimiocinas, estimulantes de colonias,
moléculas de adhesión y enzimas(4,5). En estos últimos mecanismos se basa su
acción inmunosupresora y de control de la inflamación.
Debido a su efectividad antiinflamatoria, fueron sintetizadas moléculas derivadas
del cortisol, pero inmediatamente después de su introducción en el arsenal
terapéutico, empezaron a aparecer efectos indeseables como: hiperglicemia,
obesidad, retención hídrica, retardo del crecimiento en niños y osteoporosis como
los más relevantes (2,5). Incluso, el primer reporte de serie de casos con efectos
deletéreos sobre el tejido óseo asociado a concentraciones altas de
glucocorticoides conoció la luz antes de que se conocieran las propiedades
terapéuticas de los esteroides; fue en 1932 por Harvey Cushing en el contexto de
hipercortisolismo asociado a los adenomas hipofisarios(6).
La decalcificación ósea por glucocorticoides ocurre velozmente y es intensa
después del inicio del tratamiento; tanto así, que las fracturas óseas son
comúnmente reportadas durante el primer año de terapia(4,5). Esta pérdida ósea
9
inducida por glucocorticoides aparece en todas las edades, razas y sexos. Un
estimado razonable dice que entre el 30% y el 50% de los pacientes que reciben
glucocorticoides desarrollarán alguna fractura por osteoporosis durante o después
del tratamiento. Los glucocorticoides afectan preferiblemente el hueso trabecular y
el anillo cortical de los cuerpos vertebrales y también las costillas, por esto las
fracturas surgen principalmente en estas localizaciones (3).
La disminución de la densidad mineral ósea (DMO) se produce por múltiples
mecanismos que incluyen inhibición de hormonas gonadales, inhibición de la
formación de hueso por efecto directo sobre los osteoblastos, estimulación de la
reabsorción de hueso por los osteoclastos secundario a cambios en la vía de la
osteoprotegerina y el RANK-L, disminución de la absorción intestinal de calcio lo
que ocasiona incremento en la producción de hormona paratiroidea que a su vez
induce resorción de hueso(3). También se ha demostrado que concentraciones
suprafisiológicas de glucocorticoides retrasan la maduración y formación de
colonias osteogénicas, inhiben la síntesis de fosfatasa alcalina, colágeno y
osteocalcina e interfiere con la mineralización de la matriz ósea (7). Los esteroides
inducen la síntesis de colagenasa III, que es una enzima envuelta en la degradación
de la matriz ósea, disminuye la producción de IGF-2 (factor de crecimiento similar a
la insulina) y de su receptor. Como resultado de estos cambios, en cada ciclo de
remodelamiento óseo se produce aproximadamente 30% menos tejido óseo que en
condiciones normales. Del mismo modo, los glucocorticoides inducen directamente
secreción de hormona paratiroidea (PTH) que a niveles persistentemente altos
ocasiona resorción de hueso (7).
Con todo esto, la osteoporosis inducida por glucocorticoides es la causa secundaria
más común de osteoporosis, la primera causa de osteoporosis en población menor
de 50 años y la primera causa de osteoporosis iatrogénica (8). Agravando el
problema de la fragilidad ósea, se sabe que no todas las fracturas son sintomáticas;
hasta el 37% de los pacientes tratados con glucocorticoides experimentan fracturas
asintomáticas después de tan solo 3 meses de terapia (9). Entonces, a la luz de la
evidencia actual, se ha colocado un umbral de 3 meses de terapia con
10
glucocorticoides como un tiempo de exposición significativo para definir un riesgo
aumentado de fractura y a la par se considera que la terapia diaria con 5mg de
prednisolona (PDN) o su equivalente por más de 3 meses es indicación para realizar
densitometría ósea (3,10).
En 1967 Nathanson y cols sintetizaron el deflazacort (DFZ), también llamado
oxazacort, derivado tipo oxazolidona de la PDN (11); el cual era uno de los
glucocorticoides más solubles en agua, no se unía a las globulinas fijadoras de
glucocorticoides pero sí a proteínas plasmáticas y a células sanguíneas, además de
cruzar poco la barrera hematoencefálica (12). Salió al mercado por primera vez en
1969 y su fabricante le endilgaba menores efectos adversos en comparación con la
PDN en la composición ósea y en el retraso del crecimiento en los niños (11); pero
en 1998, la agencia de control de medicamentos britanica ordenó el retiro de la
publicidad que describía tales beneficios en la frecuencia de efectos adversos
puesto que tras revisar los datos citados como pruebas, no encontraron evidencia
fuerte para tal declaración (13).
Desde entonces, diversas publicaciones han tratado de demostrar la eficacia y la
seguridad del compuesto en comparación con otros glucocorticoides aunque, han
sido estudios con resultados no consistentes y con pequeña muestra (14–20).
El termómetro de precios de medicamentos del Ministerio de Salud de Colombia,
coloca el valor del DFZ hasta 14 veces por encima del valor de la PDN (21), lo que
de entrada es un problema a tener en cuenta en un sistema de salud que no admite
pérdida inoficiosa de dinero.
Es importante entonces determinar si DFZ u otros glucocorticoides ocasionan
menos riesgo de disminución en la DMO. Para esta propuesta, se utilizó el
comparativo con prednisolona y metilprednisolona puesto que son los
glucocorticoides de administración oral que se formulan más frecuentemente, así,
un estudio de base poblacional con 926.314 usuarios de glucocorticoides desde
1999 a 2014 encontró que los glucocorticoides orales más usados fueron
prednisona o prednisolona con el 57% y metilprednisolona con 14%(22). Otro
11
estudio poblacional en Inglaterra encontró que en el grupo que usó glucocorticoides
orales por tiempo mayor a 24 meses, los más recetados fueron PDN con 96,8%,
seguido por metilprednisolona con el 1,3% (23).
Esta revisión pretendió determinar si existe diferencia en los efectos adversos a
nivel óseo que justifique el uso de DFZ frente a los glucocorticoides tradicionales.
Figura 1. Diagrama del problema
12
1.2 Justificación
Comparar los efectos adversos a nivel óseo de los glucocorticoides es necesario
teniendo en cuenta:
1. Alta frecuencia de uso/necesidad de uso.
2. Alta probabilidad de osteoporosis y costos asociados.
3. No está claro si DFZ aporta menor riesgo de disminución de DMO que PDN
o MTP.
1. Alta frecuencia y necesidad de uso
Debido a su efectividad antiinflamatoria, se instauró el uso de glucocorticoides
en diversidad de patologías que tenían un componente inflamatorio importante
(24); desde entonces el uso de estos medicamentos se aconseja en
enfermedades dermatológicas, estados alérgicos, trastornos endocrinológicos,
hematológicos, neurológicos, musculares, renales, pulmonares y patologías
reumatológicas, todas ellos de por sí, con gran potencial para daño óseo(24).
El asma por ejemplo, es una patología en la que se usan frecuentemente
glucocorticoides, afecta a 300 millones de personas en el mundo, lo que equivale
a prevalencias de 1% al 18% de la población según la muestra (25). En Colombia
la prevalencia del asma va del 5,1% al 7,5% y es de principal ataque en la
población infantil en etapa de crecimiento óseo(26).
El uso de los glucocorticoides es tan frecuente que de toda la población del
Reino Unido evaluada desde 1989 hasta 2008, el promedio de prescripción
anual de glucocorticoides a largo plazo (>3 meses) fue 0,75% (seguimiento de
26.035.154 años/persona), hubo un incremento del 34% en las prescripciones
en este periodo de tiempo principalmente por aumento en las prescripciones
para artritis reumatoide, polimialgia reumática/arteritis de células gigantes(27).
Así también, en Estados Unidos la prevalencia promedio de uso de
glucocorticoides fue 1,2% entre 1999-2008, lo que correspondía en ese
entonces a 2.513.259 personas de los cuales el 28,8% de los pacientes
13
reportaron un uso mayor a 5 años (28). Entonces se considera que los
glucocorticoides son usados por 0,9% de la población mundial(7).
2. Alta probabilidad de osteoporosis y costos asociados
El alto uso de glucocorticoides acarrea que la osteoporosis inducida por estos,
sea la causa secundaria más común de osteoporosis(8). Existen datos que dicen
que hasta el 50% de los pacientes que reciben estos compuestos desarrollaran
alguna fractura por osteoporosis (3). Por lo tanto se sabe que después de la
exposición a PDN a dosis de 10mg/día o su equivalente por 90 días o más, el
riesgo de fracturas vertebrales o de cadera aumenta entre 7 y 17 veces(29).
De acuerdo a un metanálisis de 56 estudios transversales y 20 longitudinales, la
pérdida de hueso medida por absorciometría dual de rayos X puede ser del 5 al
15% durante el primer año de tratamiento con glucocorticoides y ocurre desde
dosis tan bajas como 5mg/día de PDN, también concluyo que la dosis
acumulada tiene relación con la disminución de la DMO en la columna vertebral
(30). Esto explica porqué se considera crucial no solo evaluar la dosis diaria del
medicamento si no también la dosis acumulada a lo largo del seguimiento.
Hablando de costos se sabe que toda fractura ósea implica gasto en atención,
pérdida de fuerza laboral y discapacidad. En Estados Unidos se estiman dos
millones de fracturas anuales por osteoporosis que costaron 17 mil millones de
dólares del presupuesto para salud en 2005(31). Un estudio de una base de
datos de reclamos a aseguradoras en Estados Unidos entre 1992 y 2012
encontró que las limitaciones a las actividades de vida diaria (ADLs por sus
siglas en inglés) eran 84% mayores, las actividades instrumentales de la vida
diaria (IADLs por sus siglas en inglés) se dificultaban en 36%, y al índice de
morbilidad también aumento en 33% después de una fractura por
osteoporosis(32).
En el mercado colombiano, el valor del deflazacort es hasta 14 veces mayor que
el de la prednisolona, por lo tanto es muy importante determinar si asumir su
costo se justifica en la disminución de efectos adversos en la calidad del hueso
14
(21).
3. No está claro si DFZ aporta menor riesgo de disminución de DMO que PDN
o MTP.
La eficacia con el uso de DFZ vs otros glucocorticoides parece ser similar, por
ejemplo:
Un estudio aleatorizado comparó 75 pacientes con lupus eritematoso sistémico
para evaluar eficacia y seguridad para recibir PDN o DFZ a razón de potencia
1:1.2. Tras el seguimiento a 6 meses encontró eficacia similar(33). Otro estudio
aleatorizó 12 pacientes con LES y 18 pacientes con AR a recibir PDN vs DFZ.
Demostró que la remisión era similar con las dos moléculas a 6 meses(34). En
1991 se publicó un estudio con 26 pacientes con AR, polimialgia reumática u
otras condiciones inflamatorias, la conclusión fue que el DFZ puede ser efectiva
y una alternativa para tratamiento para condiciones inflamatorias severas(35).
En AR juvenil muestra control similar en cuanto a control de número de
articulaciones afectadas(36)
Así también, hay estudios en control de crisis asmática(37) y en mejoría de la
función pulmonar de los pacientes asmáticos donde se muestra eficacia
similar(38).
Para desordenes hematológicos hay reportes de control similar al comparar DFZ
con otras moléculas en purpura trombocitopénica inmune y en
crioglobulinemia(39,40).
En convulsión refractaria parece tener eficacia similar al compararla con
hidrocortisona(41)
Suponiendo entonces una eficacia similar, es importante entonces tratar de
determinar si existe algún beneficio de uno u otro compuesto en sus efectos
adversos.
Se puede decir que los intentos por disminuir los efectos colaterales de los
15
glucocorticoides empezaron con la fabricación del DFZ que salió al mercado por
primera vez en 1969 con supuestos menores efectos adversos en la composicion
ósea (11). Empero, no se sabe aún si el beneficio es real (13). De hecho los estudios
que tratan de demostrar la ventaja sobre el desarrollo de osteoporosis y/o fracturas
han sido estudios pequeños y de resultados contradictorios (14–20).
Un estudio de 1988 con 28 mujeres posmenopausicas con artritis reumatoide
encontró que los niveles de osteocalcina (marcador de la actividad osteoblastica)
caían mas drasticamente con el uso de PDN que con DFZ(14). Un estudio
retrospectivo en niños con distrofia muscular de Duchene no logro demostrar
diferencias en fracturas o dolor óseo entre las dos moléculas (42). Otro estudio
aleatorizó 12 pacientes con LES y 18 pacientes con AR a recibir PDN vs DFZ y
encontró que la remisión era similar con las dos moléculas a 6 meses. (34).
Dado que la osteocalcina es un buen marcador del estado de formación de hueso
nuevo, también da información acerca del efecto de diferentes medicamentos sobre
los osteoblastos(14). Un estudio en 41 mujeres posmenopáusicas con artritis
reumatoide tuvo 2 grupos, uno con uso de PDN y otro con uso de DFZ con dosis
media de 12,33mg/día y 15mg/día respectivamente, se les midió osteocalcina al
inicio y al final del seguimiento de 6 meses. Las concentraciones iniciales de
osteocalcina fueron similares en los dos grupos (5,3 ng/dl en el grupo PDN vs 5,0
ng/dl en el grupo DFZ). El valor final de osteocalcina fue 2,42ng/dl en el grupo PDN
vs 3,93 ng/dl en el grupo DFZ, por lo que los autores consideran menor inhibición
del recambio óseo con DFZ(14).
Otro estudio aleatorizado con 14 hombres sanos entre los 24 y 28 años, se les
administró en tiempos diferentes DFZ ó PDN a dosis crecientes con una semana de
separación entre cada tratamiento (período de lavado de 1 semana), se midieron
varios marcadores séricos entre ellos osteocalcina la mañana antes del día de la
toma de la dosis y 24 horas después de la toma. Los resultados mostraron que con
respecto a osteocalcina, la reducción de su producción fue similar en los 2
grupos(15).
Con lo anterior, se propuso que para comprobar si efectivamente hay o no una
16
diferencia real en la perdida de DMO, era necesario realizar un estudio tipo resumen
(revisión sistemática), que permitiera sumar la evidencia de todos los estudios
disponibles y revisar la calidad de dichos estudios para así aportar herramientas
para la toma de decisiones clínicas en un tratamiento que, aunque exitoso puede
traer altos costos.
La utilidad clínica de este estudio se considera alta puesto que la decisión del
tratamiento con uno u otro medicamento con igual efectividad aparente se basa
entonces en la aparición de eventos adversos que se generen por su uso.
Este estudio de revisión fue factible dado que se dispuso de recurso humano, el
capital y asesoría técnica, todos disponibles dentro del ámbito universitario.
El resultado beneficia principalmente a los pacientes que son directos afectados de
la prescripción de glucocorticoides, el segundo beneficiado sería el sistema de salud
puesto que los resultados podrían redundar en implementación de políticas públicas
acordes, necesidad de responder nuevas preguntas y de categorizar mejor la
población, ajustando el riesgo y ahorro económico al escoger una u otra tecnología.
Con la investigación se aportó en evidencia que estimularía la publicación de
estudios grandes que evalúen este problema, se pretende además estimular
investigaciones para el desarrollo de mejores compuestos para el tratamiento.
En la “cabecera del paciente” (aporte práctico), este estudio beneficia al personal
de salud que tendría un instrumento de juicio más para escoger el tratamiento en
patologías que son de alta frecuencia y alto impacto.
1.3 Pregunta(s) de Investigación
¿Cuál es el riesgo de deterioro de mineralización ósea medida en densidad mineral
ósea (DMO) del deflazacort (DFZ) cuando se compara con prednisolona (PDN),
prednisona (PDN) o metilprednisolona (MTP) en la población general?
17
2. Marco Teórico
2.1 Osteoporosis
La osteoporosis es un trastorno sistémico del hueso caracterizado por una
disminución cuantitativa (masa ósea) o cualitativa (micro y macroarquitectura,
propiedades del material óseo) en la composición ósea y que se asocia con un
riesgo aumentado de presentar fracturas (43).
La osteoporosis se puede dividir en osteoporosis primaria, que comprende la
osteoporosis posmenopáusica en mujeres o la que ocurre en todas las personas de
edad avanzada, y la osteoporosis secundaria que se produce por un número grande
de padecimientos o medicamentos entre los que se encuentran los
glucocorticoides(43).
La incidencia de osteoporosis aumenta con la edad, afectando así a la mayoría de
la población de más de 70 años, con un aproximado de 200 millones de personas a
nivel mundial con la enfermedad(43,44). Las implicaciones sociales y económicas
son importantes. La mortalidad a un año después de una fractura osteoporótica de
fémur es 15% a 30%. Además, el nivel de independencia se deteriora en el 50% de
las personas tras una fractura (43). Mientras que se estima que el impacto
económico de la osteoporosis será de 25.3 billones de dólares en EE.UU. para el
2025 (44).
Los factores de riesgo para desarrollar una fractura osteoporótica son varios e
incluyen, edad avanzada, sexo femenino, bajo índice de masa corporal (IMC), una
fractura por fragilidad previa, historia familiar de fractura por fragilidad, uso actual
de cigarrillo, consumo excesivo de licor, deficiencia de vitamina D, inmovilidad
prolongada, consumo de glucocorticoides, entre otros (43,45,46)
18
2.1.1Densidad mineral ósea DMO
Una forma de aproximarse a la masa ósea es por medio de un indicador llamado
densidad mineral ósea (DMO) en g/cm2 (unidad de medida más usada) medidos en
un área ósea en particular. Para determinar la DMO se utilizaba la absorciometría
de fotones que se describió a comienzos de 1960. La técnica se basa en la relación
que existe entre la densidad del tejido y la atenuación al paso de los fotones. Un
tejido muy denso como el hueso, absorberá (atenuará) un mayor número de fotones.
Para conocer con certeza cuántos fotones absorbe el tejido, es necesario sumergir
dicho tejido en agua que tiene una densidad similar al tejido blando. Si se utiliza una
segunda fuente de fotones (absorción dual de fotones) ya no es necesario sumergir
el segmento corporal en agua. La absorciometría de fotones puede medir densidad
ósea de un segmento corporal en 30 minutos, tiempo que se considera prolongado,
además, necesita de una fuente de material radiactivo que debe ser renovado
regularmente. En la década de los 80, se reemplazaron los fotones por rayos X, los
cuales eliminan la necesidad de isotopos radioactivos, por lo que actualmente, los
escaneos duran alrededor de 5 minutos solamente (47).
Se considera que la DMO determina del 60% al 80% de la resistencia mecánica del
hueso(43). Se sabe también que la medición de la DMO no tiene la misma utilidad
en la osteoporosis inducida por glucocorticoides que en la osteoporosis
posmenopáusica, es decir, a un mismo nivel de DMO, hay mayor riesgo de fractura
en la osteoporosis inducida por glucocorticoides que en la osteoporosis
posmenopáusica. Una hipótesis es que el riesgo de fractura se debe no solo a la
DMO, sino también al efecto directo de los glucocorticoides sobre las células del
hueso, sobre las cualidades del mineral en sí y sobre la patología para la cual se
está formulando el medicamento (48).
19
2.2 Osteoporosis inducida por glucocorticoides (OIGC)
La relación entre los glucocorticoides y la osteoporosis se conoce hace más de 80
años, pero su importancia clínica se ha reconocido hace poco(49). Una revisión
sistemática de 1984 concluyó que no existía evidencia para sostener a los
glucocorticoides como causales de osteoporosis(50). Sin embargo, hoy se conoce
que alrededor de 40% de las personas que toman glucocorticoides desarrollan
pérdida de masa ósea a lo largo del tiempo, la mayoría ocurre en los primeros 6
meses (en promedio se pierde el 12% de la DMO), y el promedio anual de es de
2,5% después del primer año (51). Un metaanálisis mostró que la pérdida de DMO
podría oscilar entre 5% y 15% el primer año de tratamiento(45,52).
El mecanismo de daño óseo de la OIGC es diferente al mecanismo de osteoporosis
posmenopáusica. En la segunda lo que ocurre es que la resorción ósea
incrementada no puede ser corregida por la producción ósea; en la osteoporosis
inducida por glucocorticoides, puede haber un incremento inicial de la resorción
ósea, pero el efecto principal se traduce en una pérdida profunda de la función de
los osteoblastos y osteocitos que puede ser medida con bajo nivel de marcadores
de formación ósea como la osteocalcina. Ésta disminuye rápidamente después de
la administración de PDN y tiene un comportamiento dosis dependiente(53).
En la OIGC existen características que se manifiestan fenotípicamente de una forma
especial y diferente a otras formas de osteoporosis, por ejemplo, rápida pérdida de
hueso después de iniciada la terapia, supresión de la formación de hueso con
respecto a la resorción y cambios en la matriz mineral que empeoran la calidad del
hueso (54). A parte de esto, los glucocorticoides están asociados a debilidad
muscular y por ende a riesgo de caídas(54). Un metaanálisis calculó un RR para
riesgo de fractura entre 1.77 y 2.63 en usuarios de glucocorticoides (55). Se ha visto
entonces, fracturas en el 30% al 50% de las personas que toman glucocorticoides
de manera crónica, éstas ocurren principalmente en vertebras y cuello femoral dado
que los glucocorticoides afectan principalmente el hueso poroso (56). La mayoría
son asintomáticas (9). Dosis tan bajas como 2.5mg/día pueden ser de riesgo para
20
fractura pero el riesgo es más alto cuanto más alta es la dosis y la duración del
tratamiento, por ejemplo, un estudio encontró que cuando la duración de la terapia
es mayor a 90 días, la dosis de PDN es alta y el tratamiento es continuo, el riesgo
de fractura vertebral incrementa 17 veces(29).
2.3 Mecanismos celulares y moleculares
En el hueso quiescente hay un recubrimiento de osteoblastos y osteoclastos.
Cuando hay un estímulo pro-resortivo, los osteoclastos remueven la matriz orgánica
y el componente mineral y forman un pozo. Posteriormente en la fase de formación,
los osteoblastos depositan osteoide en el pozo, el cual se mineraliza de nuevo (57).
Los glucocorticoides alteran la homeostasis osteoblasto-osteoclasto porque
disminuyen la proliferación, la diferenciación, la producción de matriz ósea y de
osteocalcina; y aumenta el reclutamiento, diferenciación y unión a la superficie del
hueso de los osteoclastos que a su vez disminuye la producción de osteoprotegerina
y aumenta los niveles de RANKL y caspasa 3(58,59). Además, en los osteoblastos
se da una disminución en la diferenciación y maduración, llevando a reducción del
número y de la función. Los osteocitos también sufren apoptosis por lo que
disminuye en gran medida la calidad del hueso(60).
Como se explicó anteriormente la microarquitectura ósea difiere entre la OIGC y la
posmenopáusica, en la primera, el número de trabéculas y el área están
preservadas, pero las capas son más delgadas (fenómeno llamado atenuación
trabecular) y aún están conectadas entre sí, mientras que, en la osteoporosis
posmenopáusica, hay pérdida de las conexiones entre las trabéculas. Éstos
cambios histológicos tienen importantes implicaciones para la intervención
farmacológica(61).
21
El hueso trabecular y el anillo cortical de los cuerpos vertebrales son más
susceptibles a los efectos de los glucocorticoides que los huesos largos(58). El
remodelamiento inicialmente se activa con alta resorción ósea y con el tiempo, la
resorción cae y el hueso se vuelve quiescente (59). Adicionalmente, los
glucocorticoides tienen una aparente efecto estimulante directo sobre la hormona
paratiroidea pero su efecto es secundario, pues lo principal es que inducen balance
negativo de calcio, que lleva a hiperparatiroidismo (58).
La razón de la heterogeneidad en la respuesta ósea a los glucocorticoides no se
conoce con certeza, pero se piensa que se debe a polimorfismos en el gen del
receptor a glucocorticoides(62). Este polimorfismo se ha asociado a diferencias en
DMO y composición corporal. Un estudio genético a nivel poblacional encontró que
un polimorfismo en el intrón 2 del receptor de GC se asociaba con hipersensibilidad
a los glucocorticoides(63). También se ha encontrado polimorfismo en el gen
ER22/23EK que resulta en una reducida capacidad de transactivación (mecanismo
nuclear), mientras que el polimorfismo N363S incrementa significativamente dicha
capacidad(64). Otra explicación a la respuesta variable a la acción de los
glucocorticoides es la presencia de enzimas que inactivan dichas moléculas como
la 11β-hidroxideshidrogenasa, la cual regula la inter-conversión entre cortisona y
cortisol lo que juega un papel importante en la acción del glucocorticoide (la
cortisona es una molécula con menor actividad). Se han descrito 2 isoenzimas: la
11β-hidroxideshidrogenasa tipo I es una enzima activadora que promueve el paso
de cortisona a cortisol mientras que la tipo II es una enzima que inactiva (65).
El índice terapéutico de un medicamento es la relación entre la concentración en
sangre a la cual el 50% de las personas presentan un efecto terapéutico y la
concentración en sangre a la cual el 50% de las personas presentarían una letalidad
o toxicidad en estudios experimentales(66). Lo anterior es importante para entender
por ejemplo que en 7 estudios realizados en 160 pacientes, se concluyó que el DFZ
era menos potente que PDN; aproximadamente 25% en términos de dosis absoluta
+/- 1:1.3, equiparable con la relación encontrada por otro estudio (67). Con respecto
al riesgo de osteoporosis la relación de la dosis es de 1:1.2, pero algunos estudios
22
la sitúan en 1:1.5 o en 1:1.87 para MTP (68). Otros estudios de potencia reportan
que la relación depende de la enfermedad a tratar así: 1:1.2 para artritis reumatoide,
artritis reumatoide juvenil y síndrome nefrótico, 1:1.4 para asma y polimialgia
reumática(69).
2.4 Deflazacort
El DFZ es un derivado de la prednisolona tipo oxazolidona, se sintetizó con una
inserción de un anillo metil-oxazolina en la estructura de la prednisolona 21-
acetato(12). Debido a su baja liposolubilidad, la concentración pico plasmática tras
la administración oral se alcanza en 1-2 horas(70), además pasa muy poco la
barrera hemato-encefálica por lo que puede suprimir en menor medida el eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (71). Ya en sangre es posteriormente de-acetilado
en la posición 21 para formar su metabolito más activo el 21-desacetil deflazacort
que se caracteriza por una alta afinidad a los receptores tisulares. El 40% del DFZ
se une a proteínas y se excreta en el 70% por vía renal y 30% por vía biliar(70,72).
Sus características estructurales pueden explicar algunas de sus peculiaridades
farmacológicas como la falta de actividad en retención de sodio, potencia
antiinflamatoria alta, menor intervención con el metabolismo de los carbohidratos y
el metabolismo calcio fósforo(11).
La potencia de los corticoesteroides para alterar el metabolismo de los
carbohidratos está relacionada de cerca con su potencia antiinflamatoria porque se
realiza mediante la activación del mismo receptor (66). La potencia antiinflamatoria
del DFZ como se dijo previamente es alrededor 0.72 en relación con la PDN(11,70).
23
3. Hipótesis
3.1 Ha: el deflazacort ocasiona menos deterioro de la mineralización ósea
que la prednisolona/prednisona o metilprednisolona
3.2 Ho: el deflazacort ocasiona mayor o igual deterioro de la mineralización
ósea que la prednisolona/prednisona o metilprednisolona
24
4. Objetivos
4.1 General
Evaluar el riesgo de deterioro en la mineralización ósea asociado al uso del
deflazacort vs predisolona/prednisona o metilprednisolona en pacientes con
diferentes patologías, mediante revisión sistemática de estudios aleatorizados
con reporte de seguridad.
4.2 Específicos
• Describir las características metodológicas de los estudios disponibles en
cuanto a efectos adversos en mineralización ósea producidos por el uso
de deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o
metilprednisolona.
• Describir la calidad de la evidencia disponible que evalúa seguridad
ósea del deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o
metilprednisolona.
• Interpretar los resultados de los estudios que comparan el daño óseo con
el uso de deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o
metilprednisolona a dosis equipotente.
• Explorar diferencias en los efectos adversos a nivel óseo del deflazacort
en comparación con prednisolona/prednisona o metilprednisolona según
el tipo de población o enfermedad para la cual se suministró el
medicamento.
25
5. Metodología
5.1 Enfoque metodológico de la investigación
Se realizó una investigación con enfoque cuantitativo tipo revisión sistemática
de la literatura (73).
5.2 Tipo de estudio
Revisión sistemática de ensayos clínicos controlados y aleatorizados. Para
realizar dicha revisión se siguió el manual para revisiones sistemáticas Cochrane
versión 5.1 de 2011 (74), y la actualización de la guía de estilo Cochrane 2016
(75). Para el reporte, se utilizó la declaración PRISMA (76).
5.3 Protocolo y registro
Se realizó un protocolo, teniendo en cuenta el modelo PICOs (77) y el algoritmo
de selección propuesto en la guía PRISMA (76). El estudio se puso en
consideración del comité operativo de investigación de la universidad CES y con
el visto bueno se procedió al registro en la base de datos PROSPERO con el
código CRD42019108269.
5.4 Criterios de elegibilidad
• Estudios cuya patología necesitasen de la administración de un
gluococorticoide.
• Estudios que describieran la dosis utilizada de DFZ.
• Estudios que describieran la dosis utilizada de PDN o MTP y la dosis
26
equipotente utilizada (se definió utilizar estas moléculas comparadoras
porque son las más frecuentemente usadas en la clínica y porque tiene dosis
equipotentes establecidas).
• Estudios que reportasen desenlaces adversos a nivel óseo como medición
de DMO
• Se restringió la búsqueda a literatura publicada en idioma inglés, francés,
portugués y español.
5.5 Criterios de exclusión
• Se excluyeron estudios que no reportaran claramente los eventos adversos
discriminados por cada grupo de intervención.
• Se excluyeron estudios con duración de intervención inferior a 6 meses
porque como se mencionó previamente, se sabe que después de este
período se observa un cambio mensurable en los parámetros de
mineralización ósea.
• Ensayo clínico no aleatorizado. Dado que hay múltiples variables en juego a
la hora de producir desmineralización ósea como la edad, el sexo, las
comorbilidades, patología en cuestión, la actividad física, el índice de masa
corporal entre otros, es indispensable que la aleatorización controlara ésta
posible diferencia entre grupos, por esto no se consideró viable utilizar otro
tipo de diseño metodológico. Además, como reporta Yoon y colaboradores
(78,79), los ensayo clínicos son los diseños que más fácilmente permiten
detectar eventos adversos y se prefieren cuando el evento adverso se genera
poco después del inicio del tratamiento.
5.6 Fuentes de información
En pro de la exhaustividad, se incluyeron todos los estudios que superaron
el proceso de selección. La búsqueda electrónica se realizó utilizando las
27
siguientes bases de datos, que incluyen búsqueda de literatura gris y
búsqueda en referencia secundaria de cada artículo leído.
Bases de datos:
• PUBMED
• PROSPERO
• Scopus
• OVID
• Web of science
• EMBASE
Literatura gris:
• Opengray
• Lilacs
• Clinical trials
5.6.1 estrategia de búsqueda
La última revisión de la literatura se realizó el día 12 de noviembre de
2019. Se utilizaron los siguientes términos, discriminados por cada
base de datos:
• PUBMED: (deflazacort[Title/Abstract]) AND
((((prednisolone[Title/Abstract]) OR prednisone[Title/Abstract]) OR
methylprednisolone[Title/Abstract]))
• PROSPERO: (deflazacort)
• Scopus: ( TITLE-ABS-KEY ( deflazacort ) ) AND ( TITLE-ABS-KEY (
prednisolone OR prednisone OR methylprednisolone ) ) AND ( TITLE-
ABS-KEY ( bone OR osteoporosis OR fracture ) ) AND ( LIMIT-TO (
DOCTYPE , "ar" ) )
28
• OVID: ((methylprednisolone or prednisolone or prednisone) and
deflazacort).af.
• Clinical trials: (deflazacort)
• Lilacs: (deflazacort)
• Web of science: TS=(deflazacort) AND TS=(prednisolone OR prednisone
OR methylprednisolone)
• EMBASE: (prednisone OR prednisolone OR 'methylprednisolone':au)
AND (bone OR fracture) AND deflazacort
5.7 Selección de estudios
Se realizó una primera selección basada en el título del artículo, se excluyeron
duplicados utilizando filtros y condicionales en una hoja de cálculo del programa
Excel, posteriormente hubo una exclusión de artículos tras la lectura del resumen.
Después de esto se pasó a la lectura del artículo completo, se enviaron correos
electrónicos a 2 autores por datos incompletos y necesarios de los cuales hubo
respuesta, pero no se logró capturar la información necesaria. Finalmente, se
procedió a la aplicación de los criterios de inclusión y exclusión realizada por 2
investigadores (MQ, AQ).
A los artículos incluidos en la revisión final se les aplicó la herramienta de evaluación
de riesgo de sesgo propuesta por Cochrane en la iniciativa RoB 2.0 (74) por parte
de 2 investigadores (MQ, AQ). El desacuerdo entre los investigadores en los
diferentes dominios y calificación de sesgo de los artículos se dirimió con un experto
en epidemiología (DR) y tras la lectura repetida del texto completo y los anexos.
5.8 Proceso de recolección
29
Dos investigadores (MQ, AQ) analizaron los textos de manera independiente y
tabularon en un formato de recolección y registro de las variables indispensables
para llevar a cabo la comparación de los estudios incluidos.
5.9 Elementos de los datos
5.9.1 Variables
5.9.1.1 Variables de población:
• Datos de filiación de los autores
• Lugar de recolección de los pacientes
• Cantidad y sexo de los pacientes
• Enfermedad a tratar
5.9.1.2 Variables de intervención:
• Forma de generación de la secuencia de aleatorización
• Tipo de cegamiento
• Co-intervenciones
• Dosis equipotente utilizada
5.9.1.3 Variables de comparador:
• Molécula esteroidea utilizada
• Dosis equipotente utilizada
5.9.1.4 Variables de desenlace:
• Medición de la seguridad inicial
• Medición de la seguridad final
• Conclusión de eficacia por parte de los autores
5.9.2 Análisis de datos
La tabla de comparación de características metodológicas sirvió como
30
método para realizar el análisis cualitativo de la literatura incluida.
De antemano se diseñaron las pautas a tener en cuenta en la revisión de
calidad de la evidencia que se deberían cumplir si se quería pasar al
metanálisis, así:
• Aleatorización adecuada: la pérdida de calidad de masa ósea es un
proceso multifactorial, depende de factores tanto modificables (uso de
medicamentos, tabaquismo, dieta adecuada, ejercicio, deprivación
hormonal) como no modificables (enfermedades congénitas, sexo
femenino, edad)(43,54,56,58). Entonces, en pro de garantizar un
adecuado proceso de comparación sin sesgos, es muy importante que los
estudios incluidos cumplieran a cabalidad con una correcta asignación
aleatoria, ocultamiento de la secuencia de asignación y cegamiento de la
intervención, pasos claves para garantizar que todas estas posibles
variables modificadoras del efecto no modulen de manera significativa la
intervención.
• Respeto de la dosis equipotente: tras un proceso de aleatorización
adecuado, se puede suponer que la diferencia entre los grupos será
solamente la intervención. Pero en un estudio de intervención la dosis a
la cual se expone cada uno de los grupos también es de suma importancia
cuando existe un efecto dosis/respuesta. Si no se respeta la dosis
equipotente preespecificada o si se modifica a lo largo del estudio, es
probable que la dosis acumuladas al final del seguimiento no sean
comparables (80).
• Efecto de las cointervenciones: habiendo dicho que la aparición de daño
en la composición ósea es un efecto multicausal. Es necesario garantizar
que las intervenciones en los grupos a comparar estén balanceadas, de
lo contrario, no es posible garantizar que el resultado diferencial se deba
31
solo a el uso de la intervención (80).
5.9.3 Medidas de desenlace
El desenlace primario fue el cambio en densidad mineral ósea o contenido
mineral óseo en términos de la medida de resumen y su correspondiente
dispersión al inicio y al final del seguimiento. Como se indicó previamente, la
duración mínima de terapia con corticosteroides para ocasionar daño mineral
óseo era de 6 meses, por lo que se evaluó el desenlace en este momento del
seguimiento.
El desenlace se expresó en términos de densidad mineral ósea (DMO) o
contenido mineral óseo (CMO) que son las unidades de medida más
utilizadas en la literatura internacional. Se utilizó como marcador de daño la
DMO a nivel lumbar pues es la que principalmente se deteriora con el uso de
glucocorticoides.
5.10 Riesgo de sesgo de estudios individualmente
El riesgo de sesgo fue evaluado por 2 investigadores (MQ, AQ) a través de
la herramienta revisada de riesgo de sesgo para ensayos clínicos de grupos
paralelos RoB 2.0 (81). Se aplicaron los dominios de riesgo de sesgo en el
proceso de aleatorización, riesgo de sesgo por desvío de la intención de
análisis, riesgo de sesgo por datos perdidos, riesgo de sesgo de medición de
resultado, riesgo de sesgo de reporte de resultados. Con una adición de un
dominio para el riesgo de sesgo en revisiones sistemáticas de eventos
adversos, propuesta por Faillie y colaboradores, los cuales plantean las
características importantes a reportar en una investigación destinada a
evaluar seguridad(82) que son refrendados además por Yoon K. Loke y
32
colaboradores(78,79). Las discrepancias en cada dominio se zanjaron con la
revisión exhaustiva del texto y con la ayuda del asesor metodológico.
5.11 Síntesis de resultados
Se realizó la síntesis en el siguiente orden:
• Síntesis narrativa
• Cuadro metodológico comparativo
5.12 Riesgo de sesgo entre los estudios
Se buscaron sesgos que puedan estar alterando el efecto de la evidencia
acumulada como sesgo de reporte selectivo.
En pro de analizar los datos en razón del riesgo de sesgo entre estudios
(sesgo de publicación), se presentó un forest plot que permite dar una idea
rápida la relación de los resultados de los estudios con la no diferencia. No
se pretendió con esto calcular un estimador puntual. En los estudios con
datos incompletos en cuanto a desviación estándar para el dato desenlace,
se realizó imputación de los datos mediante el proceso que explica la guía
Cochrane en el capítulo 16 sección 1.3.2(74).
5.13 Revisión de la calidad de la investigación
Para garantizar un correcto control de calidad de la investigación se siguieron
con rigurosidad las dimensiones recomendadas por la estrategia AMSTAR
2(83)
33
6. Consideraciones Éticas
Esta investigación se basó en los 7 principios éticos básicos:
• Humanización debido a que se quiso responder una pregunta clínica y no va
en contra del desarrollo de los individuos incluidos previamente en los
estudios mencionados.
• No violó autonomía puesto que cada estudio incluido cuenta con
participantes que decidieron libremente asumir el riesgo de la participación.
• No afectó el principio de igualdad, no tuvo preferencia de razas, credos, sexo
u orientación política.
• Se aceptó de antemano el principio de complejidad, es imposible desconocer
que los resultados que de aquí se derivaron, muestran una percepción
incompleta de la realidad.
• El resultado de la investigación hace parte de un todo y no es el todo en sí.
• Fue en consonancia con el principio de solidaridad pues se pretende que el
resultado beneficie a los pacientes y al sistema de salud de una forma u otra.
Esta investigación se consideró una investigación sin riesgo según la clasificación
del artículo 11 de la resolución 8430 de 1993 ya que no se realizó ninguna
intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas,
psicológicas o sociales de los individuos que participaron.
34
7. Resultados
7.1 Selección de estudios
La última revisión sistemática en bases de datos se llevó a cabo por los dos autores
(MQ, AQ) en noviembre 12 de 2019.
La búsqueda arrojó 845 resultados, se eliminaron 270 duplicados, se descartaron
249 por revisión de título y 87 adicionales por ser publicación de estudios en
animales o por tratarse de publicaciones irrelevantes (cartas al editor, etc) y por
tratarse de publicaciones previas a 1992 porque se consideró que antes de este año
no había homogenización en cuanto al reporte de los artículos tipo ensayo clínico
aleatorizado(84). Quedaron 239 artículos para lectura de abstract de los cuales 44
pasaron a lectura de texto completo. De estos, 22 no cumplieron criterios de
inclusión y 13 cumplieron criterios de exclusión lo que lleva a ingreso final para
revisión cualitativa a 9 artículos(85–93).
35
Figura 2. Resumen estrategia de selección según PRISMA(76).
36
7.2 Características de los estudios
7.2.1 Características de los estudios no incluidos
La siguiente es la tabla donde se reporta y se da cuenta de la razón para no
incluir estudios después de lectura de texto completo, tabla 1.
Tabla 1. Características de los estudios no incluidos
Año Título Dirección Criterio de inclusión Criterio de exclusión
Comparación moléculas
Desenlace seguridad
ósea
Ensayo clínico
Seguridad discrimina
da por grupos
Duración seguimiento ≥6 meses
1995 Estudio comparativo de la eficacia de dos corticoides orales en el control de la crisis grave de asma bronquial: deflazacort y prednisona
Revista alergia méxico, Vol. XLII, Núm 4, julio-agosto 1995
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1997 Effects of deflazacort immunosuppression on long-term growth and growth factors after renal transplantation
Pediatr Nephrol (1997) 11: 322– 324
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1997 Post-transplantation diabetes is better controlled after conversion from prednisone to deflazacort: a prospective trial in renal transplants
Transpl Int (1997) 10: 197±201
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1998 Effectos of deflazacort hemisuccinate vs. Methylprednisolone succinate in COPD exacerbations
Internista. 6(1): 35-40, 1998
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1999 Deflazacort treatment in progressive diaphyseal dysplasia (Camurati–Engelmann disease)
J. Paediatr. Child Health (1999) 35, 401–405
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Osteoporos Int. 2017 Feb;28(2):597-608
si si no si no
2018 Long-term effects of glucocorticoids on function, quality of life, and survival in patients with Duchenne muscular dystrophy: a prospective cohort study
Lancet 2018; 391: 451–61
si no
38
2018 Glucocorticoids Are Associated with An Increased Risk for Vertebral Fracture in patients with rheumatoid arthritis
J Rheumatol First Release March 15 2018
no si
39
7.2.2 Características de los estudios incluidos
La tabla 2 muestra las características metodológicas de los estudios incluidos
(Síntesis de resultados de estudios individuales).
40
Tabla 2. Síntesis de resultados de estudios individuales (resumen metodológico)
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45
7.3 Riesgo de sesgo en los estudios individualmente
En la tabla 3 se reporta el riesgo de sesgo individual de los estudios incluidos,
se utilizó la guía de evaluación de riesgo de sesgo propuesta por Cochrane
para estudios aleatorizados controlados de grupos paralelos(81) y se
adicionó un dominio para estudios de seguridad.
En la figura 3 se representa gráficamente la distribución de riesgo de sesgo
en los estudios individualmente según dominios y el riesgo de sesgo global.
Tabla 3. Riesgo de sesgo de los estudios individualmente
Art
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Riesgo de sesgo
Sesgo en proceso de aleatorización
Sesgo por desvío en la intención de análisis
Sesgo por datos perdidos
Sesgo de medición de resultados
Sesgo de reporte de resultados
Sesgo de reporte de seguridad
Olgaard 1992
Algunas preocupaciones
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Messina 1992
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Krogsgaard 1996
Algunas preocupaciones
Bajo Bajo Bajo Bajo Algunas preocupaciones
Algunas preocupaciones
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Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo
Kim 1998
Alto Alto Algunas preocupaciones
Bajo Alto Alto Alto
Lippuner 1998
Algunas preocupaciones
Alto Bajo Algunas preocupaciones
Bajo Bajo Alto
Ferraris 2000
Alto Alto Bajo Algunas preocupaciones
Bajo Algunas preocupaciones
Alto
Cacoub 2001
Algunas preocupaciones
Bajo Bajo Bajo Bajo Bajo Algunas preocupaciones
Figura 3. Gráfico de riesgo de sesgo
7.4 Resultados de los estudios individualmente
En 1992, Olgaard y colaboradores, publicaron un estudio en pacientes con síndrome
nefrótico para evaluar el deterioro a nivel óseo por medio de absorciometría de
fotones única y dual. Los glucocorticoides utilizados fueron PDN y DFZ, iniciando
con una dosis de 80mg/día de prednisolona por 3 semanas y titulando hasta
alcanzar una dosis de mantenimiento de 20mg/día, el deflazacort se usó a una dosis
equipotente en una relación DFZ:PDN de 1.2:1, y la titulación se hizo de la misma
manera. El seguimiento mínimo fue 6 meses y hasta 1 año. Ambos medicamentos
fueron administrados en presentaciones idénticas. Se permitió co-tratamiento con
azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina según se necesitara para logar control de
la enfermedad. Los pacientes que ingresaron en el estudio, no habían recibido
terapia con glucocorticoides en ningún momento. Ninguno de los pacientes tenía
alguna alteración endocrinológica que pudiera generar osteoporosis. Se enrolaron
29 pacientes, hubo 3 muertes durante el seguimiento, 2 pacientes en el grupo DFZ
por infarto de miocardio y un paciente en el grupo PDN por suicidio, 5 pacientes
dejaron el estudio antes de completar 6 meses por efectos adversos del
medicamento, pero no relacionados con efectos óseos (2 en grupo DFZ, 3 en grupo
PDN). A los 6 meses se evaluaron 11 pacientes en el grupo DFZ y 12 en el grupo
PDN. La dosis media de DFZ fue 11130mg por año y de PDN fue de 9275mg por
año (relación DFZ: PDN, 1.2:1). En la columna lumbar la DMO inicial el en grupo
deflazacort fue 0.861 +/-0.01 g/cm2, a los 6 meses (11 pacientes) fue 0.835 +/- 0.01
g/cm2 y a los 12 meses (9 pacientes) fue 0.802 +/- 0.011 g/cm2. En el grupo
prednisolona, a nivel lumbar la DMO inicial (12 pacientes) fue 0.888 +/-0.009 g/cm2,
a los 6 meses (12 pacientes) fue 0.839 +/- 0.009 g/cm2 y a los 12 meses (10
pacientes) fue 0.776 +/- 0.010 g/cm2. Los autores concluyen que hay un claro efecto
de pérdida de hueso después de un año de tratamiento con glucocorticoides y que
en promedio la pérdida con prednisolona es de 12.5% mientras que con deflazacort
es de 6.8% a nivel lumbar. Los efectos terapéuticos de las dos moléculas fueron
equivalentes. Los autores no reportan cómo se realizó el proceso de aleatorización
y asignación de la secuencia y no se reportan las características iniciales de los
49
participantes, aunque afirman que no había diferencias significativas en la línea de
base ni en el co-tratamiento. No reportan eficacia en cuanto a control de la
enfermedad pero concluyen diciendo que la dosis 1.2:1 fue equivalente (indican que
hubo disminución significativa de la proteinuria con respecto a la línea de base en
ambos grupos pero no reportan si hubo diferencia entre los grupos) (92).
En 1992, Osvaldo Messina y colaboradores, publicaron un estudio en mujeres
premenopausicas con artritis reumatoide, refractarias al manejo con
antiinflamatorios no esteroideos por al menos 3 meses a dosis máximas para
evaluar los efectos de los glucocorticoides sobre la DMO por medio de
absorciometría dual de rayos X al ingreso y a los 12 meses. La intervención fue
recibir DFZ (n=8) o PDN (n=8) con relación de potencia DFZ:PDN, 1.2:1. Los
medicamentos fueron suministrados en empaques similares con un cegamiento
doble, la aleatorización se hizo por medio de una secuencia generada por
computador. No ingresaron pacientes con uso de medicamentos asociados a
deterioro óseo y tampoco pacientes con falla renal, malignidad, trastornos
gastrointestinales, hipo o hiperparatiroidismo, hipo o hipertiroidismo, acromegalia,
síndrome Cushing, diabetes, alcoholismo, hipercalciuria o historia de cálculos
renales, o que estuvieran recibiendo anticonvulsivantes, anticonceptivos,
suplementos de calcio, vitamina D o fluorato de sodio, ninguna de las participantes
había recibido medicamentos modificadores de la enfermedad reumática. La edad
media fue 36.5 años y no hubo disbalances en la línea de base. Reportan que la
DMO lumbar en el grupo DFZ fue de 1.050 g/cm2 (0.060-1.220) al inicio y no cambio
tras la medición a los 12 meses, mientras que la DMO en el grupo PDN fue 0.920
g/cm2 (0.770-1.040) al ingreso y 0.940 g/cm2 (0.740-1.100) a los 12 meses. No
hubo cambios a nivel lumbar, pero reportan que en la medición que se hizo a nivel
femoral, el DFZ tuvo un ahorro significativo de hueso. En cuanto a control de la
artritis reumatoide no hubo diferencias en el control del dolor, la rigidez o la sinovitis
en los dos grupos al final del seguimiento. No hubo descripción de la dosis
acumulada de los compuestos y no hubo pérdidas de seguimiento (90).
50
En 1996, Michael Krogsgaard y colaboradores publicaron un estudio en pacientes
con polimialgia reumática para determinar el efecto de 2 glucocorticoides sobre la
DMO medida por absorciometría dual de fotones al ingreso, 3, 6 y 12 meses de
seguimiento. Dividieron 2 grupos a recibir DFZ con dosis inicial de 24mg/día o PDN
a dosis inicial de 20mg/día (relación de potencia DFZ:PDN 1.2:1). El medicamento
se diseñó de forma tal que el paciente no lograra diferenciar a que grupo pertenecía.
Después de 6 semanas la dosis iba cambiando según la actividad de la enfermedad
en pro de llegar a la mínima dosis efectiva. El tiempo de seguimiento fue de 12
meses. Se excluyeron pacientes con enfermedad neoplásica, enfermedad renal o
hepática, arteritis temporal y otras enfermedades reumáticas, malabosortivas o
propias del hueso, así como también excluyeron a pacientes con historia de uso de
fenitoina o tratamiento previo con glucocorticoides. Se ingresaron al estudio 14
pacientes al grupo DFZ y 16 pacientes al grupo PDN. Hubo necesidad de aumentar
la dosis de tabletas en 4 pacientes por mal control de la enfermedad, que al final
resultaron ser todos del grupo deflazacort. A los 12 meses la dosis media efectiva
de DFZ fue 19.5mg y la de PDN fue 12mg (relación DFZ:PDN 1.6:1). Se excluyeron
3 pacientes del análisis porque murieron (causas no explicables por la intervención).
Hubo una pérdida por mejoría y otro paciente que salió del estudio por cambio de
centro de atención en donde cambiaron deflazacort por prednisolona. Al inicio del
estudio, las características de los pacientes estaban balanceadas en cuanto a edad,
sexo, marcadores de actividad de la enfermedad. La DMO lumbar en el grupo DFZ
al inicio fue 0.773 g/cm2 (0.673-0.906) y en el grupo DPN fue 0.832g/cm2. Reportan
que, a los 12 meses, el contenido mineral óseo disminuyó dentro de los grupos de
manera significativa (-0.047 g/cm2 en el grupo DFZ y -0.065 g/cm2 en el grupo PDN)
pero no hubo diferencias significativas en la comparación entre los grupos. La
conclusión de los autores es que no se logró demostrar un efecto ahorrador de
hueso del deflazacort, se logró control de la enfermedad en ambos grupos a
expensas de aumentar la dosis de DFZ en 4 pacientes, pero al final no se reportó la
dosis final acumulada. Adicionalmente, no se reportó como se hizo la secuencia de
aleatorización(86).
51
En 1997, Rizzato y colaboradores, realizaron un estudio en el que aleatorizaron 72
pacientes con sarcoidosis probada histológicamente a recibir PDN o DFZ (36
pacientes en cada grupo). La meta era determinar la reducción en la masa ósea. La
medición de DMO se hizo por medio de tomografía computada cuantificada al
ingreso y al primer y segundo año. Reportan que la dosis inicial de PDN estuvo entre
12.5mg y 40mg y la de DFZ entre 15mg y 48mg, (dosis DFZ:PDN, 1.2:1) la titulación
del medicamento estaba a discreción de cada médico tratante. El seguimiento fue
mínimo a 1 año y máximo a 7 años y fue un estudio abierto. Reportan que hubo un
cálculo de muestra de 72 pacientes, que se aleatorizaron en los dos grupos.
Excluyeron pacientes que hubieran recibido esteroides previamente o que tuvieran
osteoporosis ya diagnosticada o alguna enfermedad que afectara el metabolismo
óseo, si el paciente necesitó una co-intervención que afectara el metabolismo óseo
(calcio, bifosfonato, estrógenos) se retiró del estudio para análisis futuros, pero se
computó el tiempo aportado. Las características iniciales de los grupos fueron
similares. No hubo diferencias significativas en la línea de base de estos grupos en
cuanto a sexo, edad, nivel de afectación pulmonar o extrapulmonar y DMO. De los
72 pacientes iniciales (36 pacientes en cada grupo), 69 completaron el primer año
de seguimiento, las dosis promedio de glucocorticoides fue de 14.8 +/- 9.6 mg de
DFZ vs 10.4 +/- 6.1 mg de PDN (relación DFZ: PDN 1.4:1), se perdieron 3 pacientes
en el grupo prednisolona en el primer año, ninguno en el grupo deflazacort. Para
seguridad ósea se evaluaron solo 30 pacientes en el grupo deflazacort y 28
pacientes en el grupo prednisolona porque no se siguió el protocolo de medición
con tomografía en todos los pacientes. El Seguimiento promedio para el grupo en
el que se evaluó seguridad ósea fue 32.4 +/- 8.7 meses para deflazacort y 31.6 +/-
8.5 años para el grupo prednisolona. Para el grupo prednisolona el contenido
mineral óseo inicial fue de 129.8 +/- 5.6 mg K2HPO4 ml-1 y el final fue de 106.7 +/-
5.4 mg, mientras que en el grupo deflazacort el contenido mineral óseo inicial fue
130.2 +/- 4.8 mg y el final fue 115.6 +/- 5.2 mg. Lo que implica pérdida de 18% vs
11% en el grupo prednisolona vs deflazacort respectivamente. Reportan también 6
fracturas en el grupo prednisolona vs 1 en el grupo deflazacort y de estas 6 fracturas,
5 ocurrieron después de 3 años de tratamiento. La conclusión de los autores fue
52
una eficacia similar pero los efectos adversos parecen mayores con prednisolona.
En el escrito no se encontró reporte de cómo se realizó la secuencia de asignación
aleatoria (93).
En 1997, Michael Broyer y colaboradores quisieron evaluar la eficacia y efectos
metabólicos sobre hueso y crecimiento de un grupo de niños con síndrome nefrótico
que eran dependientes a glucocorticoides. La DMO se hizo por medio de tomografía
computada en modo de energía único a nivel lumbar al ingreso al estudio y tras 12
meses. La dosis inicial de PDN fue 60mg/m2 la cual se tituló hasta alcanzar 15-
20mg/m2 en 6 a 8 semanas y esta dosis se continuó hasta los 12 meses. La dosis
de DFZ inicial fue equivalente a una potencia DFZ:PDN 1.2:1. El ajuste de la dosis
se hizo dependiendo de cada caso en particular con seguimiento de 1 año a todos
los participantes. La aleatorización se hizo por un generador de secuencia y se
entregó a cada paciente una caja con tratamiento idéntico por 1 año. Fue un estudio
con cegamiento doble. No reportan periodo de lavado de medicamentos previos. A
todos los pacientes se les suministró suplemento de calcio e hidroxicolecalciferol,
no reportan causas de exclusión. Se aleatorizaron 40 pacientes. La duración media
del tratamiento antes de la aleatorización fue similar en ambos grupos. Al final del
estudio, la dosis promedio equivalente acumulada fue 5668 mg/m2 para el grupo
deflazacort y 5092 mg/m2 para el grupo prednisolona (dosis equiefectiva DFZ: PDN,
1.1:1). Se perdieron del seguimiento 1 paciente en cada grupo por causas diferentes
a las intervenciones. El contenido mineral óseo para el grupo deflazacort paso de
0.129 +/- 0.03g/m2 a 0.121 +/- 0.035g/m2 y para el grupo prednisolona paso de
0.142 +/- 0.026g/m2 a 0.125 +/-0.026g/m2, -6% y -12% respectivamente (p= 0.005).
Al final del primer año de seguimiento 12/20 pacientes en el grupo deflazacort
continuaban en remisión, en comparación con 2/20 en el grupo prednisolona. Los
autores concluyen que el deflazacort fue más eficaz en limitar las recaídas con una
tendencia a ocasionar menos efectos adversos(85).
En 1998, Kim y colaboradores, utilizaron una población de pacientes trasplantados
por enfermedad renal, para determinar si existía un “efecto ahorrador de hueso” al
realizar cambio de prednisolona a deflazacort. Se midió DMO con absorciometría
53
dual de rayos X a nivel lumbar y femoral al ingreso del estudio y a 1 año de
evolución. Realizaron conversión a DFZ con dosis equivalente DFZ:PDN 1.2:1 a 16
pacientes y otros 20 pacientes aleatorizados continuaron en manejo con PDN como
grupo control. En el grupo DFZ la DMO inicial fue 1.040 g/cm2 y la final fue 1.062
g/cm2 a nivel lumbar, a nivel femoral la DMO inicial fue 0.816 g/cm2 y la final fue
0.773 g/cm2. En el grupo prednisolona la DMO inicial a nivel lumbar fue 1.053 g/cm2
y la final fue 1.085 g/cm2, mientras que a nivel femoral la DMO inicial fue 0.855
g/cm2 y la final fue 0.830 g/cm2. Los autores concluyen que el cambio a deflazacort
no impacta positivamente en el metabolismo mineral óseo luego de un año de
seguimiento. No hubo reporte del proceso de la aleatorización, el tipo de ciego, las
características iniciales de la población, el uso o no de co-intervenciones, los
criterios de elegibilidad, así como tampoco reportan periodo de “lavado” (88).
En 1998, Lippuner y colaboradores, aleatorizaron 24 pacientes pos trasplante renal
para determinar los efectos sobre el hueso de recibir DFZ o PDN (razón de potencia
DFZ:PDN, 1.2:1). Se midió DMO por absorciometría dual de rayos X al ingreso y en
la semana 6, 12, 24, 36, 64 y 78. Fue un estudio con intención de seguimiento de
78 meses y de cegamiento doble. Los pacientes que presentaron rechazo agudo de
trasplante recibieron manejo con bolos de metilprednisolona como intervención,
pero fueron excluidos del estudio si estos bolos sobrepasaron los 3 gramos del
medicamento. Las características basales fueron similares excepto por la DMO a
nivel lumbar que fue mayor en el grupo DFZ. Cinco pacientes no terminaron el
seguimiento por diferentes razones no asociadas a la terapia o al efecto adverso en
evaluación (3 en grupo deflazacort y 2 en grupo prednisolona). Se analizaron 19
pacientes con seguimiento mínimo de 24 semanas. La dosis equivalente acumulada
de glucocorticoide fue similar (potencia DFZ:PDN 1.2:1), así como también fue
similar la dosis de bolos de metilprednisolona. La DMO para el grupo DFZ fue:
lumbar inicial 1.051+/- 0.061 g/cm2 y la final no se reportó. Cuello femoral inicial
0.708 +/- 0.037 g/cm2 y la final no se reportó. Esqueleto total inicial 1.012 +/- 0.044
g/cm2 y la final no se reportó. Para el grupo PDN la DMO lumbar inicial fue 0.855
+/- 0.047 g/cm2 y la final no se reportó. Cuello femoral inicial 0.654 +/- 0.028 g/cm2
y la final no se reportó. Esqueleto total inicial 0.954 +/- 0.036 g/cm2 y la final no se
54
reportó. El número de rechazos de trasplante fue similar. Los autores reportan
resultados al final del estudio para 17 pacientes (las pérdidas fueron: 1 exclusión
por uso de metilprednisolona en bolo mayor de 3gr y 1 por falla del trasplante) en
que la DMO lumbar disminuyó significativamente solo en el grupo prednisolona (-
8% +/- 2.2% mientras que el grupo DFZ perdió 1.4 +/- 3.6%). En cuello femoral no
hubo diferencias en la pérdida de DMO, mientras que en esqueleto total, el grupo
prednisolona perdió 2.3 +/- 0.8%, mientras que el grupo deflazacort perdió 0.8 +/-
0.1%. Ellos concluyen que el deflazacort es una alternativa al uso de prednisolona
después de trasplante renal y ayuda a prevenir la pérdida de hueso. No reportan
uso de co-intervenciones, comorbilidades y no reportan el dato numérico de DMO
final (91).
En el año 2000, Ferraris y colaboradores publicaron un estudio en el que incluían
27 niños con trasplante renal, pre púberes con al menos 6 meses de estabilidad de
la función renal y al menos 6 meses pos trasplante, no podían tener terapia para
control lipídico. La meta era determinar la seguridad del cambio a DFZ cuando
venían recibiendo metilprednisolona (MTP), uno de los desenlaces principales que
buscaron fue el deterioro de la masa ósea. Se tomaron estudios de laboratorio con
el reclutamiento y cada 6 meses y la seguridad ósea se evaluó con densitometría
ósea por absorción dual de rayos X al ingreso y a los 12 meses y la duración del
seguimiento fue de 1 año. Trece pacientes recibieron el cambio y 14 quedaron con
la misma dosis de MTP, la razón de potencia 1.5:1, DFZ:MTP. Utilizaron una central
para asignación aleatoria por computador que no era asequible por los
investigadores. Se permitió co-tratamiento inmunosupresor a necesidad con
azatioprina, mofetil micofenolato o ciclosporina, pero no reportan la distribución de
estas intervenciones. La edad media, la función renal y otras variables importantes
fueron similares al empezar el estudio, pero la duración del trasplante previo al
ingreso al fue casi 1 año mayor en el grupo DFZ (6.2 vs 7.4 años). No
preespecificaron desenlace de eficacia, pero en los resultados reportan que la
depuración de creatinina disminuyó significativamente en el grupo MTP y hubo un
rechazo agudo de trasplante. No hubo pérdidas de seguimiento. Reportan además
que la DMO disminuyó durante el tratamiento de forma significativa solo en el grupo
55
MTP con un cambio de -0.0723 +/- 0.02 g/cm2. Finalmente concluyen que el cambio
de MTP a DFZ es viable y con menos efectos adversos sobre el hueso. No hubo
periodo de lavado de medicamentos, no reportan la forma de cegar la intervención,
no reportan la dosis final acumulada de los glucocorticoides(89). El mismo autor
realizó un actualización del estudio en el año 2007 en que reclutaron 4 pacientes
adicionales, pero este estudio no pasó el proceso de selección al no reportar los
datos de DMO discriminados por grupos y dado que no se consiguió cooperación
del autor (18).
En 2001, Cacoub y colaboradores, realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego
y multicéntrico para comparar los efectos en la DMO con el uso de PDN vs DFZ en
pacientes tratados por arteritis de células gigantes. La medición de DMO se hizo por
medio de absorciometría dual de rayos X al ingreso, 3, 6 y 12 meses en ambos
grupos; también se evaluó el número de fracturas por medio de radiografía lumbar
al ingreso y a los 12 meses. Se utilizaron como diagnóstico los criterios clínicos o
histopatológicos aceptados para ese momento como criterios de inclusión y se
excluyeron pacientes postrados en cama, que hubieran usado glucocorticoides en
los últimos 12 meses a cualquier dosis o en cualquier momento por más de un mes,
que tuvieran infección no controlada, que estuvieran en embarazo o lactando, con
niveles de creatinina mayores a 1.35mg/dl, úlcera péptica, gota, hepatitis aguda,
estado psicótico, enfermedad hepática severa, cáncer, enfermedad de Paget,
tratamiento con heparina, flúor, calcitonina, bifosfonatos, estrógenos, uso de
medicamentos que pudieran producir hipokalemia o uso de AINEs diferentes a ácido
acetil salicílico. El seguimiento fue a 12 meses. Los grupos se dividieron en
prednisolona a dosis de 0.7mg/kg/día y su equivalente en deflazacort con relación
DFZ:PDN, 1.2:1 que se mantuvo hasta el final del estudio. Se aplicó 500mg de
metilprednisolona en el primer día de tratamiento a los pacientes que tuvieran
enfermedad clasificada como severa. Se administró el medicamento de cada grupo
por medio de tabletas indistinguibles y se mantuvo la dosis inicial hasta que hubo
mejoría clínica y disminución de los parámetros inflamatorios. Hubo reducción
gradual de la dosis en ambos grupos, hasta alcanzar la dosis mínima efectiva.
Todos los pacientes recibieron la misma dosis de calcio y calcitriol. En cada grupo
56
se reclutaron 37 pacientes, las características basales fueron similares excepto
porque los pacientes en el grupo PDN fueron un poco mayores en edad (no
significativo), tenían más frecuencia de polimialgia reumática (significativamente) y
tenían mayor DMO (no significativa). Tres pacientes en el grupo prednisolona y 4
en el grupo deflazacort no completaron el estudio, 2 de estos últimos a raíz de falta
de eficacia. La dosis alta inicial fue estadísticamente de menor duración en el grupo
prednisolona que el grupo deflazacort (25,3 vs 38,7 días) pero la dosis final
equivalente acumulada a los 12 meses fue similar. En el grupo prednisolona la DMO
inicial a nivel lumbar fue 0.932 +/- 0.197 g/cm2 y 0.815 +/- 0.15 g/cm2 a nivel de la
cadera, mientras que en el grupo deflazacort, la DMO inicial a nivel lumbar fue 0.874
+/- 0.161 g/cm2 y 0.8 +/- 0.151 g/cm2 en cadera. A los 12 meses, en el grupo
prednisolona la DMO fue 0.896 g/cm2 a nivel lumbar y 0.816 a nivel de la cadera
mientras que en el grupo deflazacort fue 0.848 g/cm2 lumbar y 0.785 g/cm2 en
cadera. Los autores concluyen que no hubo diferencias significativas en cuanto al
cambio en DMO dentro de los grupos, no reportan aparición de fracturas y no
reportan desviación estándar para los datos a los 12 meses(87).
La tabla 3 reporta comparativamente los aspectos más relevantes de los estudios
incluidos, agrupados según las variables que se pre- especificaron al inicio de la
revisión
7.5 Síntesis de resultados
Con el ánimo de homogenizar los resultados, se realizó conversión de la unidad
de medida y cálculo de intervalo de confianza cuando fue posible.
Seguridad a favor de DFZ
-Olgaard 1992: Síndrome nefrótico, adultos, 23 pacientes, DFZ: DMO inicial 0.861
+/- 0.010 g/cm2, DMO final: 0.835 +/- 0.010 g/cm2 (6 meses), 0.802 +/- 0.011 (12
meses), pérdida 6.8%. PDN: DMO inicial 0.888 +/- 0.009, DMO final 0.839 +/- 0.009
57
g/cm2 (6 meses), 0.776 +/- 0.010 g/cm2 (12 meses), pérdida de 12.5%, riesgo de
sesgo bajo
-Rizzato 1997: Sarcoidosis, adultos, 72 pacientes, DFZ: inicial 130.2 +/- 4.8 mg
K2HPO4: final 115.6 +/- 5.2 mg K2HPO4 (12 meses), pérdida de 11% de mineral,
PDN: inicial 129.8 +/- 5.6 mg K2HPO4: final 106.7 +/- 5.4 mg K2HPO4 (12 meses),
perdida de 18% de mineral. Una fractura en grupo DFZ, 6 fracturas en grupo PDN,
riesgo de sesgo alto
-Broyer 1997: Síndrome nefrótico, niños, 40 pacientes, DFZ: CMO inicial 0,129 +/-
0,03 g/m2, CMO final 0,121 +/- 0,035 g/m2, pérdida de 6%, PDN: CMO inicial 0,142
+/-0,026 g/m2: CMO final 0,125 +/- 0,026g/m2, perdida de 12% de CMO, riesgo de
sesgo bajo
-Lipunner 1998: Trasplante renal, adultos, 19 pacientes, DFZ: DMO inicial 1.051
(+/- 0.061) g/cm2, no datos de DMO final, reportan pérdida de 8%. PDN: DMO inicial
0.885 (+/- 0.047) g/cm2, no datos de DMO final, reportan pérdida de 1.4%, riesgo
de sesgo alto. Se caculan los datos finales así: DFZ 1,036 (+/-0,05) g/cm2. PDN
0,814 (+/-0,09) g/cm2
-Ferraris 2000: Trasplante renal niños, 27 pacientes, DFZ: DMO inicial 0.734 +/-
0.04 g/cm2, DMO final 0.685 +/- 0.03 g/cm2, pérdida de 6.6%, MTP: DMO inicial
0.749 +/- 0.03 g/cm2 y final 0.676 +/- 0.02 g/cm2, pérdida de 9.7%, riesgo de sesgo
alto
Seguridad Neutral
- Messina 1992: Artritis reumatoide, adultos, mujeres, 16 pacientes DFZ: DMO
inicial1.050 (0.060-1.220) g/cm2, DMO final IDEM, perdida 0%, PDN: DMO inicial
0.920 (0.770-1.040) g/cm2 DMO, final 0.940 (0.740-1.100) g/cm2, no hubo
diferencias significativas entre los grupos a nivel lumbar, riesgo de sesgo bajo
58
-Krosgaard 1996: Polimialgia reumática adultos mayores, 30 pacientes, DFZ: DMO
inicial 0.773 g/cm2 (0.673-0.906), perdida de -0.047 g/cm2 (-0.012 a -0.101) es decir
DMO final 0.726 a 12 meses (pérdida de 7,3%), PDN: DMO inicial 0.832 g/cm2
(0.746-0.949): pérdida de -0.065 g/cm2 (0.014 a -0.090) es decir 0.767 a 12 meses
(perdida de 7.8%), riesgo de sesgo algunas preocupaciones
-Kim 1999: Trasplante renal, no reporte de edad, 36 pacientes, DFZ inicial1.040,
final 1.062, PDN inicial 1.053, final 1.085, no es posible calcular cambio, no reporte
de unidades de medida, no hubo diferencias entre los grupos, riesgo de sesgo alto
-Cacoub 2001: Arteritis de células gigantes, adultos, 74 pacientes, DFZ: DMO inicial
0.874 +/- 0.161 g/cm2, DMO final 0.848 g/cm2, PDN: DMO inicial 0.932 +/- 0.197
g/cm2, DMO final 0.896 g/cm2, no hubo diferencias entre los grupos, riesgo de
sesgo algunas preocupaciones
7.6 Riesgo de sesgo entre los estudios
El riesgo de sesgo que puede afectar el resumen final de los datos (revisión
sistemática) y no el estudio visto individualmente, tiene que ver principalmente con
sesgo en la medición de resultado, sesgo en el reporte selectivo y sesgo de
publicación(76). El estudio ORBIT II, encontró que al menos un cuarto de los autores
reportaron los resultados de una manera sesgada (94), entonces los resultados de
las revisiones sistemáticas que utilizan este tipo de estudios como sustrato pueden
estar sesgadas. El estudio antes mencionado encontró que hasta el 63% de las
revisiones sistemáticas de eventos adversos se basó en 1 o más estudios que no
reportaban adecuadamente dichos eventos (94).
En este sentido, se observó que el estudio de Kim 1998 tenía un alto riesgo de
sesgo de reporte de resultados, principalmente por reporte parcial de los mismos
sin especificación de resultados numéricos.
59
La falta de cegamiento también puede acarrear un riesgo alto de reporte selectivo.
Lippuner 1998 y Ferraris 2000 preocupan porque no se informa sí las personas que
hicieron la medición de los resultados estaban cegados al brazo de intervención al
que pertenecía el individuo (89,91).
A manera informativa para determinar la relación de los estudios con la nulidad
(sesgo publicación) se presenta un diagrama de bosque. Figura 4. En el estudio de
Kim y cols(88), no se obtuvieron los datos de desviación estándar para calcular el
porcentaje de cambio por lo que se realizó imputación siguiendo lo recomendado
en la guía Cochrane en el capítulo de datos faltantes, se utilizó para la imputación
la información aportada por Lippuner y cols(91) por tener población y desenlace
similar. Nótese que no se reporta el peso de los estudios pues no se intentó resumir
con un estimador puntual pues no se avanzó en el proceso de metanálisis.
Figura 4. Diagrama de bosque para visualización de sesgo de publicación
60
8. Discusión
8.1 Resumen de la evidencia
Muchas enfermedades tienen dentro de su fisiopatología un componente de
inflamación desordenado y a la vez dañino para los tejidos, lo que hace necesario
el uso de glucocorticoides para controlar dicha inflamación(95–101). Por ello, se
prescriben glucocorticoides más o menos en el 2.5% de la población de más de 70
años en el mundo(102).
Cuando se toman rayos X a las mujeres posmenopáusicas con uso mínimo de 6
meses de glucocorticoide oral, al menos 1/3 tiene fractura(103). Incluso hay reportes
de que hasta el 50% de las personas pueden tener alguna fractura asociada a dicha
terapia(104). Dosis tan bajas como 2.5mg/día pueden ser de riesgo para fractura,
pero es claramente más elevado a dosis altas. Cuando la dosis de prednisolona o
su equivalente excede los 10mg y la duración de la terapia es mayor a 90 días, el
riesgo de fractura vertebral o de cadera incrementa 17 veces(105).
El deflazacort fue propuesto como una molécula con menos efectos adversos
asociados con el deterioro de la masa ósea(67). A este respecto, hay estudios con
resultados contradictorios. Es posible que algunos especialistas supongan que el
uso de DFZ no aporta ningún beneficio con respecto a usar otro glucorticoide en
términos de eficacia ni en términos de seguridad.
La guía de la sociedad americana de reumatología y la liga europea contra el
reumatismo indican que para el tratamiento de la artritis reumatoide moderada a
severa y para el manejo de el lupus eritematoso sistémico, se debe usar un
glucocorticoide tipo prednisona o un equivalente por el menor tiempo posible para
controlar la enfermedad, pero no aconsejan específicamente cual o cuales
glucocorticoides usar(95,96,99,100).
61
La academia americana de neurología indica que para distrofia muscular de
Duchenne, un tratamiento con glucocorticoides mejora la fuerza, el desempeño
físico, la función pulmonar y enlentece la progresión de la enfermedad; reportan que
solo la prednisona o el deflazacort han mostrado los beneficios mencionados con
una eficacia similar y perfil de efectos adversos también similar(106).
La guía americana para el diagnóstico y manejo de la OIGC, reportan que se debe
usar el compuesto a la menor dosis y por el menor tiempo posible, pero no se
refieren a sí alguna molécula es mejor que otra en términos de seguridad(107).
No hay recomendaciones dadas por guías de práctica clínica en cuanto a la
comparación en eficacia de DFZ vs PDN para el manejo del síndrome nefrótico. Un
estudio Iraní publicado en 2015, en 25 niños de 2 a 12 años con síndrome nefrótico,
comparó las dos moléculas y encontró que el deflazacort necesitó 10.5 días para
lograr la remisión, mientras que la PDN necesitó 12.5 días; con lo que concluyen
que el DFZ sería la mejor molécula, sin embargo, estudio contó con una baja
muestra, tiene algunas deficiencias metodológicas y no reportan desenlaces de
seguridad ósea(108). Una revisión sistemática para evaluar eficacia de los dos
esteroides, incluyo 3 estudios aleatorizados prospectivos y concluyó que las dos
moléculas eran igual de efectivas para disminuir la proteinuria e inducir la remisión
en síndrome nefrótico(109)
Una revisión Cochrane publicada en 2015, en niños con síndrome nefrótico, incluyó
34 estudios de los cuales 18 tuvieron bajo riesgo de sesgo, la meta era evaluar si el
DFZ o la PDN tenían eficacia diferente para inducir remisión del síndrome nefrótico,
pero la conclusión fue que se necesitaban más estudios, con más pacientes y
seguimiento más largo para encontrar una diferencia(98)
Una cohorte prospectiva abierta de adultos con lupus eritematoso sistémico que
necesitaba glucocorticoides a dosis altas, comparó sí el uso de DFZ vs PDN a dosis
de potencia 1.2:1 respectivamente, se asociaba con diferencia en el deterioro de la
densidad ósea y a diferencia en la eficacia. El estudio incluyó 70 mujeres y encontró
que no hubo diferencias en el puntaje clínico de control de la enfermedad (SLEDAI)
62
ni en parámetros de laboratorio en las visitas de seguimiento cuando se compararon
todas las moléculas utilizadas, pero había una tendencia a que el DFZ produjera
menos efectos adversos (33).
Dado que no hay claridad en cuanto a la eficacia clínica de las dos moléculas, se
contactó a dos reumatólogos de la ciudad de Medellín y se les realizó una entrevista
semiestructurada con el fin de conocer la perspectiva que tenían acerca de la
eficacia y la seguridad comparada del DFZ y la PDN. Los resultados se tabularon
en la tabla 4.
Tabla 4. Entrevista semiestructurada acerca de opinión del deflazacort
Reumatólogo 1 (AC) Reumatólogo 2 (DG)
¿En su práctica clínica utiliza deflazacort (nunca, muy poco, regularmente, siempre trata de usarlo)?
Muy poco Muy poco
¿Cuál es la razón por la cual lo usa?
Presión del paciente Presión del paciente
¿Cuál es la razón por la cual no lo usa?
No hay evidencia contundente en eficacia para las patologías que se manejan en reumatología
La evidencia de eficacia es igual que con prednisolona, pero es más caro y no está recomendado en guías
¿Cuál es la percepción acerca de la eficacia del
medicamento en relación a prednisolona?
Menos eficaz, es posible que no penetre bien a pulmón y a riñón. Solo aprobado por FDA para distrofia muscular de Duchenne
Menos eficaz
¿Qué percepción tiene acerca de la seguridad
del medicamento en relación a prednisolona?
Igual de seguro Igual de seguro
¿Conoce comparaciones relevantes en cuanto a
eficacia o seguridad?
No Algunos estudios observacionales
¿Usaría la molécula por encima de la
prednisolona si se comprobara eficacia y seguridad? (si, no, tal
vez), por qué?
Tal vez, depende del nivel de evidencia
Tal vez, depende de evidencia y precio
63
Lo que se desprende de la literatura revisada, es que las guías de práctica clínica
no dan ninguna recomendación de cual molécula utilizar y se limitan a recomendar
el uso de una “dosis equivalente” en potencia basados en experiencia o en datos
aportados por las casas farmacéuticas, dejando al médico la decisión de utilizar uno
u otro compuesto. En conclusión, si nos basamos en guías de práctica clínica se
puede decir que no existen diferencias ostensibles en eficacia y que la sensación
para los especialistas consultados, es que el DFZ es un medicamento igual de
efectivo, igual de seguro, pero más costoso.
Suponiendo que la eficacia sea similar, nuestra revisión de seguridad se puede
interpretar por tipo de enfermedad así:
En síndrome nefrótico la estrategia de búsqueda y selección arrojó 2 estudios.
Olgaard y colaboradores realizaron medición por medio de absorciometría de
fotones, utilizaron potencia equivalente 1.2:1, DFZ: PDN y esta relación se logró
mantener hasta el final del seguimiento. La conclusión del estudio fue que la PDN
estaba asociada con mayor pérdida de densidad mineral ósea. Broyer y
colaboradores encontraron que en un grupo de niños que ya venía usando
glucocorticoides, el cambio de PDN por DFZ a dosis de potencia 1:1.2 (que al final
del seguimiento resulto de 1:1.1) logró limitar la pérdida de masa ósea con mayor
eficacia en el control de la enfermedad, lo que hace pensar en que no
necesariamente la dosis, si no la molécula en sí esté implicada en menores efectos
adversos (85,92). En este último estudio se debe decir que los pacientes ya venían
recibiendo terapia con glucocorticoides, lo que supone que habían pasado por el
periodo de daño óseo importante y estaban en una fase de estabilización que puede
ser de menor velocidad de deterioro, más no necesariamente de cese del
mismo(110).
En artritis reumatoide, se realizó un estudio en mujeres premenopáusicas a las que
se les midió la DMO con absorciometría dual de rayos X, y se utilizó una relación de
potencia DFZ:PDN, 1.2:1; se encontró que no hubo reporte de la dosis acumulada
64
de los medicamentos al final del seguimiento, por lo que no se puede determinar si
se conservó dicha proporción de fuerza antiinflamatoria. Las mediciones de DMO a
nivel lumbar no mostraron diferencias entre las dos moléculas, pero reportan que a
nivel femoral el DFZ tuvo un ahorro significativo de masa ósea (90). Si bien es
conocido que la artritis reumatoide per se es una enfermedad que genera deterioro
de la densidad del hueso, se considera que en este estudio la forma de
aleatorización y la ausencia de disbalances en la línea de base, hacen que el efecto
intergrupo no se modifique; lastimosamente no se pudo establecer si la potencia
antiinflamatoria del DFZ vs PDN si fue de 1.2:1.
En polimialgia reumática, Krogsaard y colaboradores reportaron el seguimiento de
30 pacientes para comparar dos moléculas con relación de potencia DFZ:PDN
1.2:1, ningún paciente había recibido glucocorticoides previamente pero la dosis
acumulada fue diferente entre los grupos, finalizando en una relación para alcanzar
control de la enfermedad de 1.6:1, DFZ: PDN, y al final no hubo diferencias en la
mineralización ósea, lo que hace pensar que es posible que la potencia
antiinflamatoria no esté determinada claramente para esta patología y que a esto
se deba la menor tasa de efectos adversos expresados por algunos autores, es
decir, que se puede pensar que si la potencia hubiera permanecido en relación
1.2:1, el resultado final pudiera haber estado a favor del DFZ hablando en términos
de seguridad. En un grupo de enfermedad relacionada con polimialgia reumática
como la arteritis de células gigantes, Cacoub y colaboradores publicaron un estudio
multicéntrico con 74 pacientes que recibieron DFZ o PDN con una relación de
potencia 1.2:1, la cual se conservó hasta el final. La conclusión es que no hubo
diferencias significativas en la DMO al comparar las dos moléculas (87,111)
Para Sarcoidosis, Rizzato y colaboradores aleatorizaron 72 pacientes a los que
siguieron con tomografía computada, al completar el seguimiento la relación de
potencia fue 1.4:1, DFZ: PDN. Para estos autores se concluye que a pesar de que
la dosis de DFZ fue mayor a la utilizada para otras patologías, se encontró un efecto
benéfico en cuanto a menor deterioro de la mineralización ósea y menor aparición
de fracturas al final del seguimiento (93).
65
En trasplante renal, Kim y colaboradores publicaron un estudio de seguimiento con
densitometría dual de rayos X, reclutaron 36 pacientes y los manejaron con DFZ o
PDN con una relación de potencia 1.2:1 respectivamente, la conclusión fue que no
hubo diferencias significativas en la DMO a nivel lumbar al finalizar el estudio; cabe
resaltar que este estudio tiene grandes falencias de reporte y fue calificado con alto
riesgo de sesgo. Lipunner y colaboradores aleatorizaron 24 pacientes con trasplante
renal a recibir DFZ o PDN con razón de potencia 1.2:1, relación que se conservó
hasta el final del estudio. En esta investigación se concluye que la PDN ocasiona
pérdida de 8% de DMO en comparación con el grupo DFZ que perdió solo 1.4%. En
otro grupo de 27 niños postrasplante renal ejecutado por Ferraris y colaboradores,
se decidió cambiar la MTP que venían recibiendo 13 pacientes por DFZ a dosis de
potencia 1.5:1, DFZ:MTP. En los resultados se reporta que solo el grupo MTP tuvo
disminución de la DMO. En este estudio hay que tener en cuenta que el grupo DFZ
tuvo en promedio, casi un año más de tiempo con el trasplante y por ende casi un
año más de uso de glucocorticoide antes del ingreso al estudio, lo que permite
interpretar que este grupo era menos susceptible al efecto del glucocorticoide qué
como postulan algunos, languidece después de 1 año de uso de terapia, es decir,
la DMO tiende a estabilizarse y se puede suponer que es menos probable que
cambie en el grupo DFZ aportando así menos fuerza a los resultados de
superioridad de esta molécula (88,91,112).
Cuando se revisan solo los resultados de estudios con bajo riesgo de sesgo,
Olgaard y broyer evaluaron el desenlace en síndrome nefrótico, se llevaron a cabo
en población adulta y pediátrica y la relación de potencia DFZ:PDN fue 1.2:1 en
ambos estudios. La relación de potencia se logró mantener en el estudio de Olgaard,
e incluso disminuyó en el estudio de Broyer. Ambos concluyen que el DFZ parecer
ser menos deletéreo en cuanto a DMO(85,92). En el estudio de Messina reportado
previamente, la relación de potencia inicial fue igualmente 1.2:1, DFZ:PDN,
concluyeron que el DFZ no traía consigo menos efectos dañinos sobre el hueso,
suponiendo que la relación de potencia se hubiera conservado hasta el final(90).
66
Al resumir los estudios de riesgo de sesgo moderado, Krosgaard y Cacoub
reportaron seguridad de los glucorticoides en patologías relacionadas (polimialgia
reumática y arteritis células gigantes), ambos utilizaron una relación de potencia
inicial DFZ:PDN de 1.2:1 pero en el estudio de polimialgia reumática, la dosis de
DFZ se tuvo que aumentar por falta de efectividad. Los resultados de ambos
estudios fueron neutrales en relación a la mineralización ósea, pero si se hace la
salvedad de que a pesar del aumento de la dosis de DFZ en el estudio de polimialgia
reumática, no empeoró la mineralización, los resultados hubiese sido discordantes
(87,111).
En los estudios con riesgo de sesgo alto, realizados en población con sarcoidosis y
trasplante renal, se reportó un riesgo menor con el uso de DFZ en tres estudios y
uno muestra neutralidad en los resultados (88,91,93,112)
Entonces, si se evalúan solo los estudios con bajo riesgo de sesgo, se considera
que la evidencia disponible va en contra de la sensación de que el DFZ es igual de
dañino que PDN, por lo menos en relación a riesgo de disminución de DMO.
8.2 Limitaciones
No se avanzó en la realización de metanálisis por las siguientes razones:
• Deficiencias metodológicas serias en más de la mitad de los artículos
reportados
• Imposibilidad para garantizar en todos los estudios que la potencia del
glucocorticoide se mantuvo hasta el final del estudio
• Los estudios de pacientes con trasplante renal la dosis final acumulada no
fue homogénea y la evidencia fue de mala calidad
• Los estudios con paciente con síndrome nefrótico la dosis final acumulada
no fue homogénea
67
• No fue posible extraer la información completa en relación al sexo de los
participantes en algunos de los estudios y dificultad la comparación de la
línea de base. No hubo respuesta de los autores
• La unidad de medida de la DMO no fue homogénea, la mayoría de los
estudios utilizaron unidades de medida en g/cm2 que es la unidad estándar
ajustada por longitud del hueso en la mayoría de los densitómetros actuales
que utilizan tecnología de rayos X. Pero no es posible hacer la conversión a
estas unidades cuando se mide en razón de fosfáto dipotasico (K2HPO4)
que es la unidad de medida utilizada en los densitómetros de fase líquida,
que ya se conocía acarreaba mediciones inexactas(113).
• La mala calidad metodológica de más de la mitad de los estudios permite
concluir solo con los que cumplen bajo riesgo de sesgo, pero entonces con
una población muy pequeña y poco generalizable.
• La restricción por lenguaje en los estudios incluidos hace que probablemente
no toda la evidencia disponible se haya incluido
8.3 Conclusiones y recomendaciones
De esta revisión sistemática de la literatura entonces se puede concluir que el
DFZ parece ser una molécula más segura en cuanto a disminución de DMO y al
menos igual de eficaz.
Según un sondeo muy superficial de práctica clínica, es posible que la
escogencia de uno u otro glucocorticoide no se haga en relación a evidencia
real.
Faltan estudios con mejor calidad metodológica y más muestra para obtener una
conclusión más sólida.
68
Los estudios de seguridad deben realizarse con un plan de seguimiento extenso,
principalmente en patologías que afectan tejidos de recambio lento como el
hueso. Por ejemplo, algunos autores reportan que el daño asociado a
glucocorticoides es máximo en los primeros 6 a 12 meses de la terapia, pero no
se puede decir que el daño permanece estable después de este tiempo pues es
lógico pensar que si la noxa continua, el deterioro también. El estudio de Rizzato
y colaboradores con seguimiento hasta 4 años encontró que la pérdida de DMO
persiste(93). Un estudio de seguimiento prolongado podría ayudar a resolver
este vacío de la duración.
Se debe realizar un estudio en el cual no se modifique la dosis pautada de
glucocorticoides para garantizar homogeneidad en la exposición a las moléculas
y que la diferencia en la densidad mineral ósea se explique por las
características propias de la molécula en sí y no por la intensidad de la
exposición. Se entiende que esto dificulta la generalización de los resultados al
no ser lo que ocurre en “la vida real” pero es indispensable partir de aquí para
determinar si es la molécula en si y no la dosis o la enfermedad la que causa el
daño.
69
9. Financiación y conflictos de interés
Para la realización del presente estudio, se utilizaron solamente recursos propios
de los investigadores, no existe algún conflicto de interés.
70
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112. Ferraris JR, Pasqualini T, Legal S, Sorroche P, Galich AM, Pennisi P, et al. Effect of deflazacort versus methylprednisone on growth, body composition, lipid profile, and bone mass after renal transplantation. Pediatr Nephrol. 16 de junio de 2000;14(7):682-8.
113. Good MM. Conversion relations for quantitative bone mineral densities measured with solid and liquid calibration standar. :14.
11. ANEXOS
Lista de chequeo AMSTAR 2
79
Lista de chequeo PRISMA 2009
80
Ficha técnica del proyecto
81
DATOS GENERALES DEL PROYECTO
1. Título del
proyecto
Riesgo de efectos adversos a nivel óseo; prednisolona vs deflazacort. Revisión sistemática
2. ¿El proyecto se inscribe en un grupo de investigación de la Universidad
CES? Si x No
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 2, responda las preguntas N° 3 y 4
3. Grupo de investigación de la Universidad CES que presenta el proyecto Grupo de investigación en epidemiologia y bioestadistica
4. Línea de investigación del grupo que presenta el proyecto Epidemiología aplicada
OTROS GRUPOS DE INVESTIGACIÓN QUE PARTICIPAN EN EL PROYECTO
5. Institución 6. Grupo de investigación 7. Línea de investigación
PARTICIPANTES DEL PROYECTO
8. Rol en el
proyecto 9. Cédula
10. Nombre
completo 11. Correo electrónico 12. Institución
13. Grupo de
Investigación al que
pertenece
Investigador 9862720
Mauricio
Andrés
Quintero
Betancur
[email protected] Universidad CES Epidemiologia y
bioestadistica
Investigador 1088264024
Ana Milena
Quintero
Betancur
14. Entidades que financiarán la investigación
Recursos propios
15. Cubrimiento del estudio (Marque con una X)
Institucional Multicéntrico
nacional
Otro. Cuál?
Regional Multicéntrico
internacional x
16. Lugares o instituciones donde se llevará a cabo la investigación
Universidad CES, Sede poblado
ASPECTOS TÉCNICOS Y METODOLÓGICOS
17. Objetivo General
82
Evaluar el riesgo de deterioro en la mineralización ósea asociado al uso del deflazacort vs predisolona/prednisona o metilpredniosola en pacientes con diferentes
patologías, mediante revisión sistemática de estudios aleatorizados con reporte de seguridad.
18. Objetivos específicos
Describir las características metodológicas de los estudios disponibles en cuanto a efectos adversos en mineralización ósea producidos por el uso de deflazacort en
comparación con prednisolona/prednisona o metilprednisolona.
Describir la calidad de la evidencia disponible que evalúa seguridad del deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o metilprednisolona.
Interpretar los resultados de los estudios que comparan el daño óseo en relación al uso de deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o
metilprednisolona a dosis equipotente.
Explorar diferencias en los efectos adversos a nivel óseo del deflazacort en comparación con prednisolona/prednisona o metilprednisolona según el tipo de población
o enfermedad para la cual se suministró el medicamento.
19. Marque con una X cuáles de los siguientes grupos poblacionales incluirá en su estudio (puede marcar varias opciones o ninguna de ellas si su estudio
no está dirigido de manera particular a alguno de estos grupos)
Afroamericanos Indígenas
Analfabetas Menores de 18 años
Desplazados Mujeres durante trabajo de parto, puerperio o lactancia
Discapacitados Mujeres embarazadas
Empleados y miembros de las fuerzas
armadas Mujeres en edad fértil
Estudiantes Pacientes recluidos en clínicas psiquiátricas
Recién nacidos Trabajadoras sexuales
Personas en situación de calle Trabajadores de laboratorios y hospitales
Personas internas en reclusorios o centros
de readaptación social Otro personal subordinado
20. Indique el tipo de estudio que se
empleará para el desarrollo de la
investigación
Revisión sistemática
21. La fuente de información de los datos del
estudio será (Puede marcar varias
opciones)
Primarias ( Datos recopilada directamente de los
participantes)
Secundarias ( Datos
recopilados a partir de
registros existentes )
x
22. ¿En este estudio se realizarán intervenciones que modifiquen variables biológicas, fisiológicas, sicológicas o
sociales de los individuos que participan en el estudio? Si No x
23. ¿En este estudio se indagará a los participantes sobre aspectos sensibles de la conducta (Situaciones, eventos,
recuerdos o palabras que activen emociones que lleven a alterar el estado de ánimo o la conducta)? Si No x
83
24. Describa los procedimientos que se
llevarán a cabo en el estudio Revisión de estudios publicados y que cumplan con los criterios de selección
25. ¿En este estudio se aleatorizarán sujetos? Si No x
26. Describa los grupos (En los casos que
aplique)
27. Indique los criterios de inclusión
• Estudios cuya patología necesitasen de la administración de un glucocorticoide
• Estudios que describieran la dosis utilizada de DFZ
• Estudios que describieran la dosis utilizada de PDN o MTP y la dosis equipotente utilizada (se definió utilizar estas moléculas comparadoras porque son las más frecuentemente usadas en la clínica y porque tiene dosis equipotentes establecidas)
• Estudios que reportasen desenlaces adversos a nivel óseo como medición de densidad mineral ósea o fracturas
• Se restringió la búsqueda a literatura publicada en idioma inglés, francés, portugués y español.
28. Indique los criterios de exclusión
• Se excluyeron estudios que no reportaran claramente los eventos adversos discriminados por cada grupo de intervención
• Se excluyeron estudios con duración de intervención inferior a 6 meses porque como se mencionó previamente, se sabe que después de este periodo se observa un cambio mensurable en los parámetros de mineralización ósea. En este sentido y para tener en cuenta, es poco probable el sesgo de inmortalidad al hacer esta revisión.
• Ensayo clínico no aleatorizado. Dado que hay múltiples variables en juego a la hora de producir desmineralización ósea como la edad, el sexo, las comorbilidades, la actividad física, el índice de masa corporal entre otros, es indispensable que la aleatorización controlara esta posible diferencia entre grupos, por esto no se consideró viable utilizar otro tipo de diseño metodológico. Además, como reporta Yoon y colaboradores (55,56), los ensayos clínicos son los diseños que más fácilmente permiten detectar eventos adversos y se prefieren cuando el evento adversos se genera poco después del inicio del tratamiento.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
29. Indique la clasificación del estudio de acuerdo con el Artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993 (Marque con una X sólo una opción)
Sin riesgo x Riesgo mínimo Riesgo mayor que el mínimo
30. ¿Los sujetos de investigación podrán participar de otro estudio mientras estén participando en éste? Si No
31. ¿Los sujetos de investigación recibirán algún tipo de incentivo o pago por su participación en el estudio? Si No x
32. En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº
31, indique cuáles:
33. ¿Los sujetos de investigación deberán asumir algún costo por su participación que sea diferente del costo del
tratamiento que recibe como parte del manejo establecido por su condición médica? Si No x
34. En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº
33, indique cuáles:
35. Describa los riesgos potenciales para los participantes no existen
36. Indique las precauciones que se tomarán para evitar
potenciales riesgos a los sujetos del estudio
37. Describa cómo será el proceso de disposición final de
material biológico, reactivos, materiales contaminantes o
sustancias químicas (En los casos que aplique)
38. Describa el plan de monitoreo y seguridad que se
desarrollará para garantizar la confidencialidad tanto de los
participantes como de la información que éstos suministren
84
39. Describa los beneficios para los participantes de la
investigación
40. Describa los beneficios que se obtendrán con la
ejecución de la investigación
Llenar un vacío en el conocimiento, proponer estudios ulteriores, proponer datos
costo/beneficio
41. ¿En el proyecto existen conflictos de interés? Si No x
42. En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 41
indique cuáles:
43. En caso de existir conflicto de interés, indique cómo se
garantizará que éste no afecte el desarrollo de la
investigación
CONSENTIMIENTO INFORMADO
44. ¿En el proyecto se tiene contemplada la aplicación de consentimiento informado? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 44, responda las preguntas N° 45 a 47 , en caso contrario, pase a la pregunta N° 48
45. ¿Quién obtendrá el consentimiento informado?
46. ¿Cómo será obtenido el consentimiento informado? Verbal Por escrito
47. ¿Cómo se garantizará que los participantes de la investigación han
comprendido el alcance y las condiciones de su participación?
ELEMENTOS A UTILIZAR EN EL ESTUDIO
RADIOISÓTOPOS
48. ¿En este proyecto se utilizarán radioisótopos? Si No
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 48, responda las preguntas N° 49 a 51 , en caso contrario, pase a la pregunta N° 52
49. Describa el radioisótopo:
50. Indique la dosis y vía de administración:
51. ¿El uso de radioisótopos y/o máquinas que producen radiación se realizará solo porque el sujeto está
participando en este proyecto? Si No
MÁQUINAS QUE PRODUCEN RADIACIÓN
52. ¿En este proyecto se utilizarán máquinas que producen radiación? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 52, responda las preguntas N° 53 a 54 , en caso contrario, pase a la pregunta N° 55
53. Describa el procedimiento y el número
de veces que se realizará en cada sujeto
54. ¿El uso de las máquinas se realizará solo porque el sujeto está participando en este proyecto? Si No
MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE ADICTIVOS
55. ¿En este proyecto se utilizarán medicamentos potencialmente adictivos? Si No x
85
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 55, responda las preguntas N° 56 a 58, en caso contrario, pase a la pregunta N° 59
56. Nombre del producto:
57. Usos aprobados:
58. ¿Estos medicamentos se utilizarán sólo porque el sujeto está participando en este proyecto? Si No
MEDICAMENTOS Y/O DISPOSITIVOS EXPERIMENTALES
59. ¿En este proyecto se utilizarán medicamentos y/o dispositivos experimentales? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 59, responda las preguntas N° 60 a 61, en caso contrario, pase a la pregunta N° 62
60. Nombre del producto:
61. Descripción del producto:
MEDICAMENTOS, REACTIVOS U OTROS COMPUESTOS QUÍMICOS COMERCIALMENTE DISPONIBLES
62. ¿En este proyecto se utilizarán medicamentos reactivos u otros compuestos químicos comercialmente
disponibles (Con registro INVIMA)? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 62, responda las preguntas N° 63 a 68, en caso contrario, pase a la pregunta N° 69
63. Nombre del producto:
64. Casa Farmacéutica:
65. Usos aprobados:
66. ¿Estos medicamentos se utilizarán sólo porque el sujeto está participando en este proyecto? Si No
67. ¿Para este medicamento se han reportado reacciones adversas o toxicidad? Si No
68. En caso de responder afirmativamente la
pregunta Nº 67, indique las reacciones
adversas reportadas
EQUIPOS Y/O DISPOSITIVOS
69. ¿En este proyecto se utilizarán Equipos y/o dispositivos (Con registro INVIMA)? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 69, responda las preguntas N° 70 a 74, en caso contrario, pase a la pregunta N° 75
70. Nombre del equipo:
71. Indicación:
72. Beneficios:
73. ¿Para este equipo se han reportado riesgos potenciales? Si No
74. En caso de responder afirmativamente la
pregunta Nº 73, indique los riesgos
potenciales reportados
86
SANGRE O FLUIDOS CORPORALES
75. En este proyecto se utilizará sangre o fluidos corporales Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 75, responda las preguntas N° 76 a 78, en caso contrario, pase a la pregunta N° 79
76. ¿Cuál es el origen de estas
muestras? Se tomaron en un estudio anterior Se tomarán en este estudio
77. En caso que estas muestras se tomen directamente en este estudio, se tiene previsto su uso en otras
investigaciones Si No
78. ¿En caso que estas muestras se hayan recopilado en un estudio anterior, se dispone del consentimiento
informado que permita el uso de las muestras en otras investigaciones? Si No
EMBRIONES HUMANOS O CÉLULAS EMBRIONARIAS
79. En este proyecto se utilizarán embriones humanos o células embrionarias Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 79, responda las preguntas N° 80 a 82, en caso contrario, pase a la pregunta N° 83
80. ¿Cuál es el origen de estas
muestras? Se tomaron en un estudio anterior Se tomarán en este estudio
81. En caso que estas muestras se tomen directamente en este estudio, se tiene previsto su uso en otras
investigaciones Si No
82. ¿En caso que estas muestras se hayan recopilado en un estudio anterior, se dispone del consentimiento
informado que permita el uso de las muestras en otras investigaciones? Si No
ÓRGANOS O TEJIDOS DE CADÁVERES HUMANOS
83. ¿En este proyecto se utilizarán órganos o tejidos de cadáveres humanos? Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 83, responda las preguntas N° 84 a 86, en caso contrario, pase a la pregunta N° 87
84. ¿Cuál es el origen de estas
muestras? Se tomaron en un estudio anterior Se tomarán en este estudio
85. En caso que estas muestras se tomen directamente en este estudio, se tiene previsto su uso en otras
investigaciones Si No
86. ¿En caso que estas muestras se hayan recopilado en un estudio anterior, se dispone del consentimiento
informado que permita el uso de las muestras en otras investigaciones? Si No
MICROORGANISMOS PATÓGENOS O MATERIAL BIOLÓGICO
87. En este proyecto se utilizarán microrganismos patógenos o material biológico Si No x
En caso de responder afirmativamente la pregunta Nº 87, responda las preguntas N° 88 a 90
88. ¿Cuál es el origen de estas
muestras? Se tomaron en un estudio anterior Se tomarán en este estudio
89. En caso que estas muestras se tomen directamente en este estudio, se tiene previsto su uso en otras
investigaciones Si No
87
90. ¿En caso que estas muestras se hayan recopilado en un estudio anterior, se dispone del consentimiento
informado que permita el uso de las muestras en otras investigaciones? Si No
