REVISIÓN SISTEMÁTICA: · Web view50 mujeres postmenop y OP que precisan implantes dentales (220)...

Actualización 2011 del Consenso SER de osteoporosis

REVISIÓN SISTEMÁTICA: “Osteonecrosis de mandíbula”

Autores:

a) Eugenio Chamizo Carmona

b) Estíbaliz Loza Santamaría

c) Juan Antonio Martínez López

d) María Piedad Rosario Lozano

e) Loreto Carmona

INTRODUCCIÓN

La osteoporosis (OP) constituye un grave problema de salud pública, ya que puede producir resultados potencialmente devastadores y una tasa acumulativa de fracturas elevada. Se estima que la mitad de las mujeres caucásicas mayores de 50 años (y 20% de los hombres) tendrán alguna fractura por fragilidad en el resto de su vida. Los ensayos clínicos han demostrado que los bifosfonatos (BF) aumentan la densidad mineral ósea y reducen el riesgo de fracturas.

Los BF nitrogenados (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato) son la primera opción terapéutica para el manejo de la OP, y otras enfermedades óseas. Análogos del pirofosfato inorgánico, no son metabolizados y se unen al hueso (hidroxiapatita), de donde son liberados en muy pequeñas cantidades durante el remodelado óseo. Inhiben la resorción osteoclástica, por medio de la inhibición de la difosfato-farnesyl-sintetasa. Tienen una vida media de 10-12 años.

La incidencia estimada de la osteonecrosis de mandíbula (ONM) asociada a BF intravenosos en pacientes con cáncer oscila entre 1 y 10%(1). No se conoce la incidencia de ONM en pacientes con OP tratados con BF.

OBJETIVOS

El estudio fue diseñado para estimar la incidencia de ONM en pacientes diagnosticados de OP que reciben tratamiento con BF.

MÉTODOS

Se realizó una revisión sistemática de la bibliografía científica.

a) Criterios de selección de estudios.

Se seleccionaron estudios que incluyesen combinaciones de palabras y encabezados de 4 categorías (PICO): Población (pacientes con osteoporosis (cualquier edad; ambos sexos; cualquier etiología), Intervención (Tratados con ácido alendrónico, ranelato de estroncio, etidronato disódico, ácido ibandrónico, pamidronato disódico, risedronato sódico, ácido zoledrónico), Comparador( placebo o un comparador activo (otro fármaco) y Outcomes ó Medida de resultado (presencia de osteonecrosis de mandíbula). Sólo se incluyeron artículos originales de revisiones sistemática y ensayos clínicos.

1


Se excluyeron artículos de opinión, editoriales, cartas, estudios retrospectivos, casos y series de casos, así como las revisiones sistemáticas y los ensayos clínicos en los que la ONM no fuera una medida de resultado. También se excluyeron los estudios en animales, las ciencias básicas y los estudios en que los pacientes presentaran una enfermedad oncológica o fueran tratados con BF para enfermedades distintas a la osteoporosis

b) Estrategia de búsqueda.

Para esta revisión se han cribado las siguientes bases de datos bibliográficas: Medline (desde 1996 hasta el 20 de julio de 2010), Embase (desde 1991 hasta el 20 de julio de 2010) y Cochrane Central. Además se buscó en los abstracts de los congresos de EULAR y ACR de los años 2008, 2009 y 2010. Finalmente se realizó una búsqueda manual entre los artículos que finalmente se incluyeron. A continuación mostramos los términos utilizados para la captura de estudios. Estos son los términos utilizados para la captura de estudios y su resultado (Medline):

Tabla 1. Estrategia de búsqueda y artículos recuperados en Medline.# Términos de la búsqueda Artículos

#7 Search (((#1) AND #2) AND #3) AND #6 759#6 Search (#4) OR #5 1.980.748#5 Search (((((("Clinical Trial "[Publication Type] OR "Clinical Trial, Phase I "[Publication Type]) OR Clinical Trial,

Phase 1 OR "Clinical Trial, Phase II "[Publication Type]) AND Clinical Trial, Phase 2 OR "Clinical Trial, Phase III "[Publication Type]) OR Clinical Trial, Phase 3 OR "Clinical Trial, Phase IV "[Publication Type]) OR Clinical Trial, Phase 4 OR "Controlled Clinical Trial "[Publication Type]) OR "Multicenter Study "[Publication Type]) OR "Randomized Controlled Trial "[Publication Type]

453.818

#4 Search "Review "[Publication Type] AND Review, Systematic OR Review, Multicase OR Review Literature OR Review, Academic OR Review of Reported Cases

1.532.900

#3 Search ((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((((("Jaw Diseases"[Mesh] OR ("Jaw Diseases/chemically induced"[Mesh] OR "Jaw Diseases/classification"[Mesh] OR "Jaw Diseases/diagnosis"[Mesh] OR "Jaw Diseases/microbiology"[Mesh] OR "Jaw Diseases/therapy"[Mesh])) OR Disease, Jaw OR Diseases, Jaw OR Jaw Disease)) OR ("Jaw Diseases"[Mesh])) OR (Search AND ("Mandibular Diseases"[Mesh] OR ("Mandibular Diseases/chemically induced"[Mesh] OR "Mandibular Diseases/therapy"[Mesh])) OR Disease, Mandibular OR Diseases, Mandibular OR Mandibular Disease)) OR (("Maxillary Diseases"[Mesh] OR ("Maxillary Diseases/chemically induced"[Mesh] OR "Maxillary Diseases/therapy"[Mesh])) OR Disease, Maxillary OR Diseases, Maxillary OR Maxillary Disease)) OR ("Osteitis"[Mesh] OR Bone Inflammation OR Inflammation, Bone)) OR ("Osteitis Deformans"[Mesh] OR Paget's Disease of Bone OR Paget Disease, Bone OR Pagets Disease, Bone OR Paget Disease of Bone)) OR (("Osteolysis"[Mesh] OR ("Osteolysis/chemically induced"[Mesh] OR "Osteolysis/therapy"[Mesh])) OR Osteolyses)) OR (("Osteonecrosis"[Mesh] OR ("Osteonecrosis/chemically induced"[Mesh] OR "Osteonecrosis/classification"[Mesh] OR "Osteonecrosis/microbiology"[Mesh] OR "Osteonecrosis/therapy"[Mesh])) OR Osteonecroses OR Necrosis, Avascular, of Bone OR Avascular Necrosis of Bone OR Bone Avascular Necrosis OR Kienbock Disease OR Kienboeck Disease OR Kienboeck's Disease OR Kienboecks Disease OR Kienbock's Disease OR Necrosis, Aseptic, of Bone OR Aseptic Necrosis of Bone OR Bone Aseptic Necrosis)) OR (("Osteosclerosis"[Mesh] OR ("Osteosclerosis/chemically induced"[Mesh] OR "Osteosclerosis/therapy"[Mesh])) OR Osteoscleroses)) OR ("Osteonecrosis Jaw" OR ONM)) OR ("Bone Cysts, Aneurysmal"[Mesh] OR Aneurysmal Bone Cyst OR Aneurysmal Bone Cysts OR Bone Cyst, Aneurysmal OR Cyst, Aneurysmal Bone OR Cysts, Aneurysmal Bone)) OR ("Periapical Granuloma"[Mesh] OR Granuloma, Periapical OR Granulomas, Periapical OR Periapical Granulomas OR Periapical Periodontitis, Chronic Nonsuppurative OR Periodontitis, Apical, Chronic Nonsuppurative OR Dental Granulomas OR Granulomas, Dental OR Dental Granuloma OR Granuloma, Dental OR Apical granuloma)) OR ("Bone Cysts"[Mesh] OR Bone Cyst OR Cyst, Bone OR Cysts, Bone OR Solitary Cysts OR Cyst, Solitary OR Cysts, Solitary OR Solitary Cyst OR Subchondral Cysts OR Cyst, Subchondral OR Cysts, Subchondral OR Subchondral Cyst OR Intraosseous Ganglion OR Ganglion, Intraosseous OR Intraosseous Ganglions OR Intra-Osseous Ganglion OR Intra Osseous Ganglion OR Ganglion, Intra-Osseous OR Ganglion, Intra Osseous OR Ganglions, Intra-Osseous OR Intra-Osseous Ganglions OR Intra-Osseous Ganglia OR Intra Osseous Ganglia OR Ganglia, Intra-Osseous OR Ganglia, Intra Osseous OR Ganglias, Intra-Osseous OR Intra-Osseous Ganglias OR Ganglia, Intraosseous OR Ganglias, Intraosseous OR Intraosseous Ganglia OR Intraosseous Ganglias)) OR ("Bone Fistula")) OR ("Bone Infarction")) OR ("Bone Infection")) OR ("Bone Lesion Excision")) OR ("Dental Caries"[Mesh] OR Decay, Dental OR Dental Decay OR Caries, Dental OR Dental White Spot OR White Spots, Dental OR White Spots OR Spot, White OR Spots, White OR White Spot OR Dental White Spots OR White Spot, Dental)) OR ("Dry Socket"[Mesh] OR Dry Sockets OR Socket, Dry OR Sockets, Dry OR Osteitis, Alveolar OR Alveolitis Sicca Dolorosa OR Alveolar Periostitis OR Alveolar Periostitides OR

595.009

2

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?querykey=7&dbase=pubmed&querytype=eSearch&

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?cmd=HistorySearch&querykey=3&










Periostitides, Alveolar OR Periostitis, Alveolar OR Alveolar Osteitis OR Alveolar Osteitides OR Osteitides, Alveolar OR Alveolalgia OR Alveolalgias)) OR (Exostosis)) OR ("Exostoses"[Mesh] OR Exostosis)) OR ("Jaw Cysts"[Mesh] OR Cyst, Jaw OR Cysts, Jaw OR Jaw Cyst)) OR (Mandibulectomy)) OR ("Surgery, Oral"[Mesh] OR "Surgery, Oral"[Mesh] OR Surgery, Maxillofacial OR Maxillofacial Surgery OR Oral Surgery OR Exodontics)) OR (Maxilofacial Operation)) OR ("Oral Ulcer"[Mesh] OR Oral Ulcers OR Ulcer, Oral OR Ulcers, Oral OR Mouth Ulcer OR Mouth Ulcers OR Ulcer, Mouth OR Ulcers, Mouth)) OR ("Necrosis"[Mesh] OR Necroses)) OR (Necrosis of artery)) OR (oral discomfort)) OR ("Osteomyelitis"[Mesh] OR Osteomyelitides)) OR (Osteomyelitis acute)) OR (osteomyelitis bacterial)) OR (osteomyelitis blastomyces)) OR (osteomyelitis chronic)) OR ((((osteomyelitis drainage) OR osteomyelitis fungal) OR osteomyelitis salmonella) OR osteomyelitis viral)) OR (osteosis)) OR ("Periodontal Attachment Loss"[Mesh] OR Attachment Loss, Periodontal OR Loss, Periodontal Attachment)) OR ("Focal Infection, Dental"[Mesh] OR Focal Infections, Dental OR Infections, Dental Focal OR Dental Focal Infection OR Dental Focal Infections OR Infection, Dental Focal)) OR ("Periodontal Diseases"[Mesh] OR Disease, Periodontal OR Diseases, Periodontal OR Periodontal Disease OR Parodontosis OR Parodontoses OR Pyorrhea Alveolaris)) OR ("Periodontitis"[Mesh] OR Periodontitides OR Pericementitis OR Pericementitides)) OR ("Periostitis"[Mesh] OR Periostitides)) OR (Periostitis hypertrophic)) OR (primary sequestrum)) OR (primary sequestrum OR secondary sequestrum OR tertiary sequestrum)) OR (sequestrectomy)) OR ("Sinusitis"[Mesh] OR Sinusitides)) OR (Sinusitis aspergillus)) OR (sinusitis bacterial)) OR (sinusitis fungal)) OR (sinusitis noinfective)) OR ("Maxillary Sinusitis"[Mesh] OR Sinusitis, Maxillary OR Maxillary Sinusitides OR Sinusitides, Maxillary)) OR ("Soft Tissue Injuries"[Mesh] OR Injuries, Soft Tissue OR Injury, Soft Tissue OR Soft Tissue Injury)) OR ("Soft Tissue Infections"[Mesh] OR Infections, Soft Tissue OR Infection, Soft Tissue OR Soft Tissue Infection)) OR (Soft Tissue haemorrhage)) OR (Soft Tissue disorder)) OR (Soft Tissue inflammation)) OR (Soft Tissue aspiration)) OR (tooth abscess)

#2 Search ((((((((((((("Diphosphonates"[Mesh] OR Bisphosphonates)) OR ("Alendronate"[Mesh] OR 4-Amino-1-Hydroxybutylidene 1,1-Biphosphonate OR 4 Amino 1 Hydroxybutylidene 1,1 Biphosphonate OR Aminohydroxybutane Bisphosphonate OR Bisphosphonate, Aminohydroxybutane OR MK-217 OR MK 217 OR MK217 OR Fosamax OR Alendronate Sodium OR Sodium, Alendronate OR Alendronate Monosodium Salt, Trihydrate)) OR ("Clodronic Acid"[Mesh] OR Acid, Clodronic OR Dichloromethane Diphosphonate OR Diphosphonate, Dichloromethane OR Dichloromethylenebisphosphonate OR Dichloromethanediphosphonic Acid OR Acid, Dichloromethanediphosphonic OR Dichloromethylene Biphosphonate OR Biphosphonate, Dichloromethylene OR Dichloromethylene Diphosphonate OR Diphosphonate, Dichloromethylene OR Cl2MDP OR Dichloromethanediphosphonate OR Clodronate OR Clodronate Disodium OR Disodium, Clodronate OR Clodronate Sodium OR Sodium, Clodronate OR Bonefos)) OR ("Etidronic Acid"[Mesh] OR Hydroxyethylidene Diphosphonic Acid OR Diphosphonic Acid, Hydroxyethylidene OR (1-hydroxyethylene) AND diphosphonic acid OR Didronel OR Etidronate OR HEDP OR Hydroxyethanediphosphonate OR Ethanehydroxydiphosphonate OR 1-Hydroxyethane-1,1-Diphosphonate OR 1 Hydroxyethane 1,1 Diphosphonate OR 1-Hydroxyethylidene-1,1-Bisphosphonate OR 1 Hydroxyethylidene 1,1 Bisphosphonate OR EHDP OR Ethanehydroxyphosphate OR 1,1-hydroxyethylenediphosphonate OR 1,1 hydroxyethylenediphosphonate OR Etidronate, Tetrapotassium Salt OR Salt Etidronate, Tetrapotassium OR Tetrapotassium Salt Etidronate OR (1-hydroxyethylene) AND diphosphonic acid, Tetrapotassium Salt OR Xidifon OR Xydiphone OR Xidiphon OR Dicalcium Etidronate OR Etidronate, Dicalcium OR Dicalcium EHDP OR EHDP, Dicalcium OR Etidronate Disodium OR Sodium Etidronate OR Etidronate, Sodium OR HEDSPA OR Phosphonic acid, AND (1-hydroxyethylidene) AND bis-, disodium salt OR Disodium 1-Hydroxyethylene Diphosphonate OR 1-Hydroxyethylene Diphosphonate, Disodium OR Diphosphonate, Disodium 1-Hydroxyethylene OR Disodium 1 Hydroxyethylene Diphosphonate OR Disodium Etidronate OR dronate, Disodium)) OR ("Technetium Tc 99m Medronate"[Mesh] OR Tc-99 Medronate OR Medronate, Tc-99 OR Tc 99 Medronate OR 99mTc-MDP OR Technetium Tc 99m Methylenediphosphonate OR 99mTc-Methylene Diphosphonate OR 99mTc Methylene Diphosphonate OR Diphosphonate, 99mTc-Methylene OR Tc-99m MDP OR Tc-99m Methylene Diphosphonate OR Diphosphonate, Tc-99m Methylene OR Methylene Diphosphonate, Tc-99m OR Tc 99m Methylene Diphosphonate OR Technetium Methylene Diphosphonate OR Diphosphonate, Technetium Methylene OR Methylene Diphosphonate, Technetium)) OR ("risedronic acid "[Substance Name] OR risedronate OR 2- AND (3-pyridinyl) AND -1-hydroxyethylidenebisphosphonate OR 2- AND (3-pyridinyl) AND -1-hydroxyethylidene-bisphosphonate OR risedronic acid, monosodium salt OR risedronate sodium OR Actonel OR Procter and Gamble brand of risedronic acid, monosodium salt OR Procter and Gamble Pharmaceuticals brand of risedronic acid, monosodium salt OR Aventis brand of risedronic acid, monosodium salt)) OR ("ibandronic acid "[Substance Name] OR Bondronat OR Roche brand of ibandronic acid, sodium salt, monohydrate OR Bonviva OR ibandronic acid, sodium salt, monohydrate OR RPR 102289A OR RPR-102289A OR Boniva OR BM 21.0955 OR BM-21.0955 OR BM-210955 OR BM 210955 OR ibandronate OR 1-hydroxy-3- AND (methylpentylamino) AND propylidenebisphosphonate OR (1-hydroxy-3- AND (methylpentylamino) AND propylidene) AND bisphosphonate)) OR ("zoledronic acid "[Substance Name] OR 2- AND (imidazol-1-yl) AND -1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid OR zoledronate OR Zometa OR Novartis brand of zoledronic acid OR CGP 42446A OR CGP-42'446 OR CGP-42446 OR CGP 42'446)) OR ("pamidronate "[Substance Name] OR (3-amino-1-hydroxypropylidene) AND -1,1-bisphosphonate OR 1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonic acid OR AHPrBP OR amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate OR aminohydroxypropylidene diphosphonate OR aminopropanehydroxydiphosphonate OR APD OR (3-amino-1-hydroxypropylidene) AND -1,1-biphosphonate OR amidronate OR pamidronate monosodium OR pamidronate disodium OR Aredia OR Novartis brand of pamidronate disodium salt OR pamidronate calcium)) OR ("tiludronic acid "[Substance Name] OR (4-chlorophenyl) AND thiomethylene bisphosphonic acid OR Cl2SMBP OR tiludronate OR (chloro-4-phenyl) AND thiomethylene bisphosphonate OR (chloro-4-phenyl) AND thiomethylene biphosphonate OR tiludronate disodium OR Skelid)) OR ("olpadronic acid "[Substance Name] OR 3-dimethylamino-1-hydroxypropylidene-1,1-bisphosphonate OR

19.737

3




AHGA diphosphonate OR olpadronate OR dimethyl-pamidronate OR hydroxydimethyl aminopropylidene biphosphonate OR Me2-APD OR (3-dimethylamino-1-hydroxypropylidene) AND -1,1-biphosphonate OR alpha-hydroxydimethyl-gamma-aminopropylidene biphosphonate)) OR ("cimadronate "[Substance Name] OR YM 175 OR YM175 OR YM-175 OR incadronate OR cycloheptylaminomethylene-1,1-bisphosphonate OR hydronium AND (cycloheptylammonio) AND methylene-1,1-bisphosphonate OR hydronium incadronate)) OR (Adrovanceo OR Alendrocare OR Bifoal OR Fosamax OR Fosavance OR Acrel OR Actonel OR Difosfen OR Osteum OR Bonefos OR Skelid OR Bondenza OR Bondronat OR Bonviva OR Aclasta OR Zometa OR Aredia OR Linoten OR Pamifos)

#1 Search ((((((("Osteoporosis"[Mesh] OR Osteoporoses OR Osteoporosis, Post-Traumatic OR Osteoporosis, Post Traumatic OR Post-Traumatic Osteoporoses OR Post-Traumatic Osteoporosis OR Osteoporosis, Senile OR Osteoporoses, Senile OR Senile Osteoporoses OR Senile Osteoporosis OR Osteoporosis, Age-Related OR Osteoporosis, Age Related OR Bone Loss, Age-Related OR Age-Related Bone Loss OR Age-Related Bone Losses OR Bone Loss, Age Related OR Bone Losses, Age-Related OR Age-Related Osteoporosis OR Age Related Osteoporosis OR Age-Related Osteoporoses OR Osteoporoses, Age-Related)) OR ("Osteoporosis, Postmenopausal"[Mesh] OR Perimenopausal Bone Loss OR Bone Loss, Postmenopausal OR Bone Losses, Postmenopausal OR Postmenopausal Bone Losses OR Osteoporosis, Post-Menopausal OR Osteoporoses, Post-Menopausal OR Osteoporosis, Post Menopausal OR Post-Menopausal Osteoporoses OR Post-Menopausal Osteoporosis OR Postmenopausal Osteoporosis OR Osteoporoses, Postmenopausal OR Postmenopausal Osteoporoses OR Bone Loss, Perimenopausal OR Bone Losses, Perimenopausal OR Perimenopausal Bone Losses OR Postmenopausal Bone Loss)) OR ("Female Athlete Triad Syndrome"[Mesh] OR Female Athlete Triad)) OR ("Decalcification, Pathologic"[Mesh] OR Decalcification, Pathological OR Pathological Decalcification OR Pathologic Decalcification OR Corticosteroid Induced Osteoporosis OR glucocorticoid induced osteoporosis OR Idiopathic Osteoporosis OR Involutional Osteoporosis OR Juvenile Osteoporosis OR Primary Osteoporosis OR Secondary Osteoporosis OR Bone Fragility Endocrine Osteoporosis OR Osteoporotic Decalcification)) OR ("Bone Density"[Mesh] OR Bone Densities OR Density, Bone OR Bone Mineral Density OR Bone Mineral Densities OR Density, Bone Mineral OR Bone Mineral Content OR Bone Mineral Contents OR BMD)) OR ("Fractures, Bone"[Mesh] OR Broken Bones OR Bone, Broken OR Bones, Broken OR Broken Bone OR Bone Fractures OR Bone Fracture OR Fracture, Bone)) OR (((((((((((((Bone mineral density[All Fields])) OR (low bone mass)) OR (low bone mass density)) OR (low bone mineral density)) OR (low bone mass in premenopausal women with depression)) OR (low bone mass premenopausal women)) OR (low bone)) OR (low bone density)) OR (postmenopausal bone loss)) OR (bone loss osteoporosis)) OR (bone loss postmenopausal)) OR (bone loss))

c) Selección de estudios y evaluación de la calidad de los mismos. La búsqueda inicial, una vez identificados los estudios duplicados, aportó 1.383 artículos. Tras la lectura del título y del resumen se seleccionaron 123 artículos, que fueron examinados en detalle. Finalmente se incluyeron en la revisión 16 de estos artículos junto a otros 2 obtenidos de las referencias de los artículos seleccionados.Se utilizó la escala Jadad para evaluar los ensayos clínicos y la de Oxford en su actualización de 2001.

Figura 1. Flujo de artículos

4

Medline (n=759)EMBASE (n=669) Cochrane (n=895)

Duplicados (n=39)

(n=1422)

(n=1.383)

Excluidos tras la lectura del título y abstract (n=1.260)

(n=123)

Incluidos

(n=18)

Excluidos tras la lectura en detalle (n=107) 2 incluidos

manualmente



d) Estudios incluidos.

De los 18 artículos incluidos podemos diferenciar 8 revisiones sistemáticas(1-8), 7 ensayos clínicos doble ciego y controlados(9-15) y 1 abierto(16) y 2 meta-análisis de ensayos clínicos de alendronato (17) y risedronato (18)

a. Revisiones sistemáticas. La ONM no es un fenómeno nuevo. Antes de la aparición de los BF, ya se habían identificado casos de secuestros óseos espontáneos en los maxilares con ulceraciones mucosas. Las primeras comunicaciones de ONM en pacientes tratados con BF aparecieron en 2003, por lo general en pacientes con cáncer que recibían altas dosis de BF por vía intravenosa. De hecho, en la primera revisión sistemática de ONM asociada a BF(2), se identificaron hasta Enero del 2006, 368 casos de los que 15 (4%) ocurrieron en pacientes con OP tratados con BF orales. Pazianas y colaboradores(3) realizaron una extensa búsqueda de casos, series de casos y estudios observacionales de ONM en pacientes tratados con BF para la OP exclusivamente. Sólo incluyeron casos con información suficiente sobre el paciente y el tratamiento. Desde 2003 hasta septiembre de 2006, encontraron 26 casos documentados de ONM en los 11 estudios seleccionados, lo que refleja una incidencia muy baja de ONM frente a las 190 millones de prescripciones de BF estimadas para la OP. Los pacientes fueron mayoritariamente mujeres (87%), con una edad muy variable (39-83, media 68 años), y por lo general presentaban un antecedente de intervención o trauma dental (80%). En 2007 también se publicó un informe de la American Society for Bone and Mineral Research sobre ONM asociada a BF, en el que se desarrolló una definición de caso y se presentó una revisión sistemática de ONM en pacientes con OP tratados con BF orales, que aportó un total de 57 casos(1). En dicho informe, dieron recomendaciones generales para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la ONM y sugirieron que la incidencia real podría ser mayor que las publicadas hasta ahora, debido a factores de confusión.

Durante los siguientes años, en los que las revisiones sistemáticas ya habían asumido una definición operativa de caso, se produjo un incremento progresivo de comunicaciones de ONM en pacientes que recibían BF para el tratamiento de la OP. Hasta septiembre de 2009, Filleul y colaboradores(8) encontraron 2408 casos de ONM asociada a BF, de los que 178 correspondían a pacientes con OP.

Para algunos estudios no existió una clara dependencia del tiempo de exposición(3), pero otros reflejaron un tiempo mínimo de 2 años y un tiempo medio de 4,6 años de exposición a BF, para el desarrollo de ONM(1, 7). La ONM se localiza con mayor frecuencia en mandíbula (65-70%), pocas veces de forma bilateral, que en maxilar (20-25%); y puede afectar simultáneamente a ambos huesos(5-10%). Alrededor del 80% de los pacientes eran mayores de 60 años y predominantemente del sexo femenino (8:1)(3).

Se considera que en menos del 25%, la ONM aparece de forma espontánea. Los factores que se asociaron a su aparición fueron principalmente las intervenciones dentales y, en menor medida, prótesis dentales defectuosas, traumatismos, exostosis ósea, tratamientos farmacológicos (corticoides), etc.

b. Ensayos clínicos. Sólo algunos de los ensayos clínicos más recientes hacen alguna referencia a la Osteonecrosis Maxilar como posible acontecimiento adverso del

5


tratamiento. En general, son ensayos clínicos de eficacia y seguridad de al menos 1 año de duración. Por su frecuencia y por el volumen de pacientes incluidos, cabe destacar los ensayos realizados con zoledronato. El tratamiento durante 5 años con zoledronato 5mg iv anual vs. placebo, de 2.127 pacientes mayores de 50 años que habían padecido una fractura de cadera en los últimos 3 meses no aportó ningún caso de ONM(12). Tampoco se comunicó ningún caso de ONM, a pesar de que se realizó una vigilancia activa, en 66 pacientes con talasemia y osteoporosis tratados durante 1 año con dos pautas diferentes de zoledronato iv (4mg cada 6 meses o cada 3 meses) vs placebo(10), ni en 545 pacientes con OP por glucocorticoides tratados durante 1 año con 1 dosis de 5 mg de zoledronato iv vs. 5mg de risedronato oral (14). Finalmente, tampoco se produjo ninguna comunicación espontánea en un ensayo clínico realizado en 7.765 mujeres entre 65 y 89 años, con OP postmenopausica, que estudiaba la eficacia y seguridad de zoledronato iv 5mg anual frente a placebo en la reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales(11). La ocurrencia de ONM no era un criterio principal de valoración en el estudio, pero con el estudio en marcha se decidió valorar de forma objetiva e independiente los acontecimientos adversos maxilofaciales para identificar una posible asociación. Tras la revisión de la base de datos de eventos adversos, se identificaron 101 pacientes en el grupo de zoledrónico y 127 pacientes en el grupo de placebo que tenían potenciales eventos adversos maxilofaciales que cumplían los criterios para una investigación y ulterior adjudicación a ONM. El comité independiente de adjudicación, formado por 5 especialistas experimentados resolvió que un paciente de cada grupo tenía una lesión que cumplía con los criterios de la definición de ONM. En ambos casos se produjo un retraso en la curación tras una manipulación quirúrgica(19). Al resto de pacientes sospechosos le fueron adjudicados otros diagnósticos, siendo sinusitis el más frecuente.

La ocurrencia de ONM no fue un criterio principal de valoración en ninguno de los ensayos clínicos con ibandronato y en 2 de ellos se menciona que no hubo comunicación de ningún caso de ONM. Un ensayo comparó la equivalencia de 2 pautas intermitentes iv con la pauta oral diaria de ibandronato durante 2 años, en 1.395 mujeres entre 55 y 80 años con OP posmenopausica(13) y otro comparó la eficacia y seguridad de ibandronato (150 mg vo mensual) frente a placebo en varones jóvenes y sanos con OP(15).

El estudio FLEX(9) comparó el efecto de continuar o suspender (2:1) el tratamiento en 1.099 mujeres que habían sido tratadas con alendronato en el estudio FIT durante 5 años. A pesar de que un número importante de mujeres recibió tratamiento con alendronato durante muchos años no se recibió ninguna comunicación de ONM, si bien no constaba como un criterio principal de valoración en el diseño del estudio. Entre las mujeres que suspendieron el tratamiento a los 5 años y las que continuaron hasta los 10 años no hubo diferencias en la ocurrencia de ONM, pero sí en la incidencia de nuevas fracturas.

En la mayoría de casos de ONM descritos en pacientes con OP tratados con BF, los pacientes habían sido sometidos a intervenciones dentales de diferente índole. En un estudio abierto, a simple ciego, se comparó el resultado de 220 implantes dentales colocados en 50 mujeres con OP posmenopáusicas(16). La mitad recibieron tratamiento con BF semanales (alendronato 70 mg o risedronato 35 mg) y la otra mitad no recibieron tratamiento para su OP. Los criterios de valoración principal fueron la pérdida de implantes y la ocurrencia de ONM. No hubo ningún caso de ONM ni diferencias en la pérdida de implantes.

En definitiva, los resultados de los estudios prospectivos controlados reflejan que la incidencia de la ONM en los pacientes con OP tratados con BF orales o intravenosos es muy baja y similar a la de la población general. No obstante, debemos tener en cuenta que por lo general, los pacientes incluidos en los ensayos clínicos no representan a la población general, ya que suelen tener menos co-morbilidad y menos tratamientos concomitantes que esta.

6


A continuación en la siguiente tabla mostramos las principales características de los artículos incluidos en la presente revisión sistemática.

Tabla 2. Resultados de las revisiones sistemáticas.Estudio Población Selección Medidas de desenlace

ONMComentarios

Autor, añoSeguimientoTipo de estudio

Criterios de inclusión Criterios de exclusión

Estudios Pacientes

Incidencia ONM Otras características

Calidad (Oxford) Otros

Khosla, 2007(1)Hasta 2006

Pacientes con BF por OP y ONM

Mínimo 2 años de tto

Series de casos 57 ONM, más frec en mujeres,

2/3 en mandíbula

No estimación de incidencia ONM

3a La incidencia es

desconocida, pero puede estar subestimada

Woo, 2006(2)1996 – 31/01/2006

BF y ONM, cualquier enfermedad metabólica ósea

30 series de casos 368 casos de ONM, 94% BF iv y

6% orales (3 Paget, 15 OP con BF orales)

Más frec mujeres (3/2) 65% Mand, 26% MAX 60% extracción dental prev

Estima incidencia para BF iv (3-10%), pero no para OP

3a Sugiere la

supresión marcada del metabolismo óseo como causa

Pazianas, 2007(3)1996 – sep/2006

Pacientes adultos con BF por OP y ONM

Series de casos (8), estudios observacion (3)

26 ONM (190 mill prescripc) 87% mujeres No clara asociación con el tiempo

de exposición Intervención o trauma dental

previo 80% 73% Mand


3a Supresión del

remodelado óseo ausencia de reparación del microdaño ONM

King, 2008(4)1950 – 30/06/2007

BF y ONM 44 estud (series de casos, ECA) 481 ONM, 58,3% mujeres, 94%

cáncer, 94% BF iv 25 OP con BF oral 20,7% espontáneo 68,8% intervención dental previa 65% Mand, 29% MAX, 6% ambos


3a Sólo 1 BD ZOL en OP: 1

caso en ECA, después no.

Hess, 2008(5)01/97 – 10/07

BF y ONM 199 37 abstracts + 44 manual 81 artículos (1 ECA)

85 pacientes con OP y ONM 92% intervención dental previa y

71% drogas activas óseas


3a Sólo 1 BD Casos en pac sin

BF Otras causas que

BFKhan, 2009(6)Hasta feb/2008

Diversidad de artículos 92 estudios: 34 revisiones, 16 casos, 18 series de casos, 10 editoriales, 2 estudios observac prospectivos, 2 encuestas, 8 cartas y 2 guías

ONM: 1.861 casos, BF orales 4-5% del total, en OP < 1/100.000 casos

Falta de definición unificada de ONM


3a Casos sin BF. Dx

Dif: LMSU Otros factores de

riesgo: Rt, Qt, GC No establecida

relación entre ONM y BF oral

Palaska, 2009(7)2003 -2008

BIF y ONM No si Rt previa

11271 series de casos, 18 de ellos en OP

767 con BF iv (388 ZOL, 165 PAM, 214 ambos)


3a Sólo 1 BD Casos

ONM sin BF

7


73% intervención dental previa Otros factores de riesgo además BF

Filleul, 2010(8)2003 – sep/2009

Definición ONM (Ruggiero, 2006)

No cumplen definición o duplicados

138 artículos, 2.408 casos ONM, 61% mujeres

88% BF iv, 89% cáncer 12% BF oral (77ALN, 19 IBA) 67% extracción dental y 7% otros

factores (dentaduras, trauma)


3a La incidencia

puede ser mayor, ya que no incluye revistas no indexadas

Abreviaturas: ONM=osteonecrosis de mandíbula; OP=osteoporosis; BF=bifosfonados; iv=intravenoso; tto=tratamiento; frec=frecuente; Mand=mandíbula; MAX=maxilar; ECA=ensayo clínico aleatorizado; Rt=radioterapia; Qt=quimioterapia; GC=glucocorticoides; ZOL=ácido zolendrónico; ALN=alendronato; IBA=ibandronato; iv=intravenoso; PAM=pamidronato.

Tabla 3. Resultados de los ensayos clínicos controlados.Estudio Población Intervención Medidas de desenlace

ONMComentarios



Estudios Pacientes


Calidad Otros

Black,2007(11)36 mesesECA doble ciego placebo control

7.765 (3.889 ZOL), mujeres postmenop y OP edad media 73 años ± 5

ZOL iv 5mg/12 mes placebo Co-intervención: calico+vitD

ZOL: 1 caso (0,000026%) PLB: 1 caso (0,000026%)

Jadad 5 7 casos ON

cad o rod, 4 ZOL y 3 en placebo

Eisman, 2008(13)24 mesesECA doble ciego placebo control

1.395 mujeres postmenop y OP, edad media 66 años ±6

IBN iv 2mg/2m IBN iv 3mg/3m IBN vo 2,5mg/dia placebo

No casos de ONM en 1.089 pacientes con IBN durante 2 años

Jadad 5

Jeffcoat, 2006(16)36 mesesECA doble ciego placebo control

50 mujeres postmenop y OP que precisan implantes dentales (220)

ALN 70 mg/sem RIS 35 mg/sem placebo

No casos de ONM ni diferencias en la pérdida de implantes

Jadad 1

Lyles, 2007(12)60 mesesECA doble ciego placebo control

2127, 76% mujeres, edad media 74años ±9, con fract cadera <90 dias, sin tto con ranelato o fluor previo

ZOL iv 5mg/12 m placebo Co-intervenciones calico+vitD

No casos de ONM Jadad 5

Orwoll, 2010(15)12 mesesECA doble ciego placebo control

135 hombres con OP sin tto, edad media 64 años ± 11

Estratificación por testosterona

IBN oral 150 mg/mes placebo


Reid, 2009(14)12 mesesECA doble ciego placebo control

545, 68% mujeres, edad media 53 años ± 14 en tto con corticoides

ZOL iv 5mg/12 mes RIS vo 5 mg/día placebo Co-Intervención: ca+vitD


Voskaridou, 2006(10)12 mesesECA doble ciego placebo control

66, 66% mujeres, edad media 44 años ±11

Pacientes con talasemia y OP

ZOL iv 4 mg/6 mes ZOL iv 4 mg/3 mes placebo Co-Interv: calcio


Black, 2006(9)60 mesesECA doble ciego placebo control

1.099 mujeres con OP, edad media 73 años ± 5

ALN 10 mg/día ALN 5 mg/día Pplacebo Co-Intervención: calcio+vitD


8


Abreviaturas: ECA=ensayo clínico aleatorizado; ONM=osteonecrosis de mandíbula; OP=osteoporosis; iv=intravenoso; vo=vía oral; BF=bifosfonatos; ZOL=zolendrónico; IBN=ibandronato; ALN=alendronato; RIS=risendronato; mg=miligramo; sem=semanal; ca=calcio; vit D=vitamina D; tto=tratamiento.

Tabla 4. Resultados de los meta-análisis (MA).Estudio Población Intervención Medidas de desenlace

ONMComentarios



Estudios Pacientes


Calidad Otros

Wells, 2008 a(17)1996–2007RS –MA

ECA control >1 año, ALN, prevención fracturas mujeres posmenop

<1año, no ECA, no control

1.203 85 11 ECA: 12.068 pacientes 6.543 recibieron ALN de 1-4 años >15.000 pacientes año

No casos de ONM 2a ONM no era una

medida de desenlace en los 11 ECA del MA

Wells, 2008 b(18)1966–2007RS-MA

ECA control >1 año, RIS, mujeres posmenop y OP

<1año, no aleatorizados, no control, duplicados

419 36 7 ECA:14.049 pacientes 9.303 OP con RIS de 1-3 años >20.000 personas/año

No casos de ONM 2a ONM no era una

medida de desenlace en los 7 ECA del MA

Abreviaturas: RS=revisión sistemática; ECA=ensayo clínico aleatorizado; ONM=osteonecrosis de mandíbula; ALN=alendronato;

e) Estudios excluidos.

La mayoría de los ensayos clínicos fueron excluidos porque la ocurrencia de ONM no se contemplaba como medida de resultado y, en menor medida, porque la población o la intervención no cumplían con los criterios de selección. Otros eran resultados preliminares de estudios más amplios, análisis exploratorios de estudios ya publicados, estudios no controlados o estudios retrospectivos. También fueron excluidas las revisiones históricas y literarias y aquellas que no estaban enfocadas a ONM.

A continuación se muestra una tabla con cada trabajo excluido y la causa de su exclusión

Tabla 5. Estudios excluidos y motivos de exclusión.

Estudio Razones de exclusiónAdami, 2004(20) No incluye ONM como medida de resultadoAki, 2003(21) No incluye ONM como medida de resultadoAlmazrooa, 2009(22) Revisión no sistemáticaBagger, 2003(23) No incluye resultados de seguridadBell, 2002(24) No incluye resultados de seguridadBerenson, 2008(25) Pacientes con Gammapatía monoclonal de significado inciertoBhoopalam, 2009(26) Pacientes con cáncer de próstataBlack, 2003(27) Tratamiento combinado. No incluye ONM como medida de resultadoBonnick, 2007(28) No incluye ONM como medida de resultadoBoonen, 2004(29) Análisis agrupado de los estudios HIP, VERT-MN y VERT-NA. No incluye ONM como

medida de resultadoBrown, 2001(30) Estudio de seguimiento. No incluye ONM como medida de resultadoCampbell, 2004(31) No incluye ONM como medida de resultadoChesnut, 1995(32) No incluye ONM como medida de resultado

9


Choi, 2008(33) Tiempo y dosis muy pequeños. No incluye ONM como medida de resultadoDe Nijs, 2006(34) Estudio de prevención de GIOP. No incluye ONM como medida de resultadoDelmas, 2009(35) Subestudio del HORIZONEdwards, 2008(36) RS no enfocada a ONMEmkey, 2009(37) Análisis exploratorio del estudio MOTION. No incluye ONM como medida de resultadoEvio, 2006(38) No incluye ONM como medida de resultadoFogelman, 2000(39) No incluye ONM como medida de resultadoFujii, 2007(40) No osteoporosisFujita, 2007(41) No incluye ONM como medida de resultadoFukunaga, 2002(42) No incluye ONM como medida de resultadoGeusens, 1998(43) No incluye ONM como medida de resultadoGiusti, 2009(44) No incluye ONM como medida de resultadoGrbic, 2008(19) Análisis exploratorio del estudio HORIZONGreespan, 2002(45) No incluye ONM como medida de resultadoGreespan, 2003(46) Terapia combinada. No incluye ONM como medida de resultadoGuañabens, 2000(47) Estudio abierto. No incluye ONM como medida de resultadoHarris, 1999(48) Estudio VERT. No incluye ONM como medida de resultadoHeath, 2000(49) No osteoporosis. No incluye ONM como medida de resultadoHo, 2005(50) Estudio abierto pequeño. No incluye ONM como medida de resultadoHolder, 2008(51) Artículo de opiniónHomik, 1999(52) Meta-análisis. No incluye ONM como medida de resultadoHosking, 2003(53) No incluye ONM como medida de resultadoIizuka, 2008(54) No incluye ONM como medida de resultadoIlter, 2006(55) No incluye ONM como medida de resultado Iwamoto, 2003(56) No incluye ONM como medida de resultadoKanaji, 2006(57) No incluye ONM como medida de resultadoKishimoto, 2006(58) No incluye ONM como medida de resultadoKitazaki, 2009(59) No incluye ONM como medida de resultadoKrueger, 2007(60) RS de ONM en pacientes con cáncerKushida, 2002(61) No incluye ONM como medida de resultadoKushida, 2004(62) No incluye ONM como medida de resultadoLam, 2008(63) No incluye ONM como medida de resultadoLane, 2005(64) Bifosfonatos en enfermedad periodontal. No OP. No ONMLange, 2004(65) No incluye ONM como medida de resultadoLee, 2009(66) Revisión literaria sobre marcadores del remodelado óseo y ONM inducida por BFLau, 2000(67) No incluye ONM como medida de resultadoLau, 2001(68) Estudio de prevención de GIOP. No incluye ONM como medida de resultadoLeung, 2005(69) No incluye ONM como medida de resultadoMadrid, 2009(70) RS sobre la influencia de BF sobre los implantes orales.McClung, 2004(71) No OP. No incluye ONM como medida de resultadoMcClung, 2007(72) Estudio de preferencias. No incluye ONM como medida de resultadoMcClung, 2009(73) No incluye ONM como medida de resultadoMeunier, 1997(74) No incluye ONM como medida de resultadoMiller, 2005(75) Resultados a 1 año del estudio MOBILE de 2 años de duración.Morabito, 2003(76) No incluye ONM como medida de resultadoMortensen, 1998(77) No OP. No incluye ONM como medida de resultadoNakayamada, 2004(78) No OP. No incluye ONM como medida de resultadoOrr-Walker, 1997(79) No incluye datos de seguridad, ni ONM como medida de resultadoOtrock, 2006(80) No incluye ONM como medida de resultadoPecherstorfer, 1996(81) No incluye ONM como medida de resultadoRacewicz, 2007(82) Estudio de equivalencia de pautas. No incluye ONM como medida de resultado

10


Recker, 2006(83) Estudio de corta duración. No incluye ONM como medida de resultadoReginster, 2006(84) Estudio de equivalencia pautas. No incluye ONM como medida de resultadoReid, 1994(85) No incluye ONM como medida de resultadoReid, 2000(86) No incluye ONM como medida de resultadoReid, 2002(87) No incluye ONM como medida de resultadoRizzoli, 2008(88) No incluye ONM como medida de resultadoRosen, 2005(89) No incluye ONM como medida de resultadoRyan, 2000(90) No incluye ONM como medida de resultadoSambrook, 2003(91) Estudio de prevención de GIOP. No incluye ONM como medida de resultadoSambrook, 2004(92) Estudio de prevención de OP. No incluye ONM como medida de resultadoSato, 2004(93) No OP. No incluye ONM como medida de resultadoSato, 2005(94) No OP. No incluye ONM como medida de resultadoSchnitzer, 2000(95) Estudio de equivalencia. No incluye ONM como medida de resultadoShimon, 2005(96) No incluye ONM como medida de resultadoShiraki, 1998(97) No incluye ONM como medida de resultadoSmith, 2003(98) No incluye ONM como medida de resultadoStakkestad, 2003(99) No incluye ONM como medida de resultadoStoch, 2009(100) Estudio de prevención de GIOP. No incluye ONM como medida de resultadoStock, 1997(101) No incluye ONM como medida de resultadoStorm, 1990(102) No incluye ONM como medida de resultadoStorm, 1996(103) No incluye ONM como medida de resultadoTakeda, 2008(104) No incluye ONM como medida de resultadoTascioglu, 2005(105) No incluye ONM como medida de resultadoThiebaud, 1997(106) No incluye ONM como medida de resultadoTonino, 2000(107) No incluye ONM como medida de resultadoTorregrosa, 2010(108) No incluye ONM como medida de resultadoTrenque, 2009(109) Estudio retrospectivo de una base de datos de ONMVon Tirpitz, 2003(110) No incluye ONM como medida de resultadoYarom, 2007(111) Estudio retrospectivoYen, 2000(112) No incluye ONM como medida de resultado

Abreviaturas: ONM=osteonecrosis de mandíbula; OP=osteoporosis.

3. Conclusión

Antes del empleo de BF en la OP ya existían casos clínicamente indistinguibles de la osteonecrosis maxilar.

No se conoce la incidencia exacta y fiable de ONM en la población general. Según la American Society for Bone and Mineral Research(1), las estimaciones oscilan entre menos de 1 caso por cada 100.000 pacientes y año de tratamiento con BF, extraídas de la vigilancia epidemiológica (MSD) y de un estudio retrospectivo alemán, y ≥ 1caso por 10.000 habitantes, de un estudio australino retrospectivo por encuesta postal que utilizó variables subrogadas de ONM. Sólo en 1 de todos los ensayos clínicos realizados con los diferentes BF se ha comunicado que la incidencia de ONM ha sido la misma en los pacientes que recibieron BF que en los que recibieron placebo(12). Hasta septiembre de 2009 se han publicado 178 casos de ONM. Seguramente no están todos los casos ocurridos ni son ONM todos los publicados. En cualquier caso, la incidencia comunicada en pacientes que reciben BF es muy baja en comparación con la prevalencia de OP, con el riesgo de fracturas y con el volumen de prescripciones de BF. Dos amplios estudios de casos y controles, bien diseñados, tampoco observaron asociación entre el uso de BF orales y el riesgo de ONM(113, 114).

11


En esta revisión sistemática, limitada a otras revisiones sistemáticas y ensayos clínicos que tuvieran la ONM como medida de resultado, no hemos encontrado evidencia suficiente para afirmar que los BF orales ni intravenos utilizados exclusivamente para el tratamiento de la OP confieran un riesgo significativo de ONM al paciente (nivel de evidencia 2a, grado de recomendación B).

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