REVENCYT-RedidiCiencia.Estudio orientado hacia la síntesis ...

Santos Ocanto Iris Teresa

Estudio orientado hacia la síntesis de la nicardipina

Universidad de Los Andes-Facultad de Ciencias-Postgrado en Química Aplicada. 1998. p. 136

Venezuela

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UNIVERSIDAD DE LOS ANDES FACULTAD DE CIENCIAS

POSTGRADO INTERDISCIPLINARIO EN QUÍMICA APLICADA MÉRIDA-VENEZUELA

ESTUDIO ORIENTADO HACIA

LA SÍNTESIS DE LA NICARDIPINA

Lic. Iris Teresa Santos Ocanto

(,! ~ t¡/2~;-¿ ~;-

¡G/'-./'~/

SERJBliULA Tulio Febres Cordero

Trabajo de Grado presentado como requisito parcial para optar al título de

MAGISTER SCIENTIAE EN QUÍMICA APLICADA, MENCIÓN QUÍMICA ORGÁNICA.

1

DIGITALIZADO http://tesis. u la. ve

Mérida, Marzo de 1998.

AGRADECIMIENTO

Me complace expresar mi agradecimiento y admiración al Dr. Alí Bahsas por su valiosa orientación y por brindarme sus conocimientos en la tutoría de este trabajo. Quiero también extender mi agradecimiento a los profesores del grupo de Productos Naturales: Paulina, Flavio, Andres, Alicia, Carmelo, al Dr. Juan M. Amaro, así como a todos los profesionales del Departamento de Química por brindarme sugerencias en una u otra forma durante este trabajo. Hubiera sido muy dificil este estudio, sin la colaboración y el estímulo que me brindaron mis amigas: Rosa Alba, Rosario, Reina y mis compañeros de trabajo: el Sr. Carrnelo Uzcátegui y la Sra. Yunis de Bracho. Finalmente, doy mis sinceras gracias al Profesor Jorge Luis Uzcátegui, por estimular mi interés, por su inagotable paciencia y por sus observaciones durante este trabajo.

11

RESUMEN

La Nicardipina es una dihidropiridina asimétrica, que actúa inhibiendo la

entrada de los iones calcio a través de las membranas celulares con lo cual se afecta la

contracción y la conducción múscular, siendo por lo tanto útil en el tratamiento de la

Angina de pecho y la Hipertensión arterial. La síntesis de este principio activo fue

publicada por Masuro lwuanami y Masuo Mukarami en 1974 a partir de una

modificación de la Síntesis de Hantzsch. Además de la Nicardipina, existen numerosas

dihidropiridinas que se han obtenido bajo la misma modificación.

En el presente trabajo, se exploran dos rutas sintéticas con diferentes

variaciones, las cuales incluyen :

1) Una nueva modificación de la Síntesis de Hantzsch, a través de la cual se

realizaron varios ensayos utilizando el 3-clorocrotonato de alquilo [7)

para obtener la 2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-dimetoxicarbonil-1 ,4-

dihidropiridina [19).

2) Se realizaron varios ensayos, bajo diferentes condiciones para una reacción

tipo Diels-Aider que podría conducir a la formación del intermediario [ t 71.

En este estudio también se exploran dos propuestas de síntesis para los

intermediarios (231 y (241, los cuales podrían tener actividad farmacológica. Para la

síntesis del intermediario (23), se prepara la enamina (29) a partir de la condensación

del acetoacetato de etilo con el 3-aminobutanoato de metilo (271, mientras que para la

obtención del intermediario (241. se ensayaron algunas reacciones Aza Diels-Aider de

demanda inversa de electrones, utilizando la N-(fenilmetilen)-anilina (521 y la N

bencil-N-(bencilidenmetilen)-imina 1511 como cuadienos y la N,N

dimetilfenilhidraLona f53J y el 2,3-dihidrofurano como dienófilos.

En el transcur'>l) de esta investig<t~.:ion. se obtuvieron y se identilkaron una

serie de intermcdiaril)S lll) cnnocith)s .mtl'rinrnh.'ntc.con los cuales se podría continuar

111

ensayando diferentes rutas sintéticas para la Nicardipina, así como la actividad

farmacológica de estos intermediarios.

t\

CONTENIDO

Resumen ..................................................................................................... .

Índice de Esquemas •......•.•.......•.•.•.••...•••......••••...•..•••.............••.....•...•..•..•••••

Índice de Figuras •••..•.••...•••...•••.•..•••..••.••..•...••.•.••.••••••..•.••••....••••.•.•.•.•..••••••••

Índice de Tablas •.......••..•••••.•...•.•.......•.....••..••••.•••..••.••..••.....•...•.....•••.••.••..••••

Introducción ..•....•..•.•..•.••••..•.•......••...•••.•.•.••.•.••.•...••..••.••••.•......•••••..•••••••••.••••

Resultados y Discusión ................................................................................ .

Conclusiones ................................................................................................ .

Parte Experimental. .................................................................................... .

Referencias Bibliográficas ....•••...•••....•....•..•.•...•..••.•..•..................•......••.•..•••.

Apéndice (Espectros) .......................•......•..................................................•..

Págs.

iü

vi

vii

xi

l

23

50

52

66

70

ÍNDICE DE ESQUEMAS

~ Leyenda Páginas

1 Rutas Sintéticas de la Nicardipina ------------------------------------------------ 13

2 Retro síntesis 1 ............................ -- ..... --- .. ---.-- ------------------------------- 14

3 Síntesis General! --------------------------------·······························-·--····· 15

4 Rutas Síntéticas para el N-bencil-N-metilaminoetanol [9] ............ 16

5 Retrosíntesis 2 ............................................................................ 17

6 Síntesis General 2 .................................................................. -.. -. 18

7 Retrosíntesis 3 ............................................................................ 20

8 Síntesis General de [23] .............................................................. 20

9 Retrosíntesis 4 ......................................................................... ·-- · 21

\1

ÍNDICE DE FIGURAS

1

~ Leyenda Páginas

lA Espectro IR del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ............. . 70

lB Espectro de RMN- 1H del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo 71

lC Espectro de Masas del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ... 72

2A Espectro IR de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo 73 [7] ............................................................................................. .

2B Espectro de RMN- 1H de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato 74 de metilo [7] ............................................................................. .

3A Espectro IR del Metilbencilideno [33] ........................................ . 75

3B Espectro de RMN-1H del Metilbencilideno [33] ......................... . 76

2C Espectro de Masas del Metilbencilideno [33) ............................. . 77

4B Espectro de RMN-1H de la Mezcla de 3-aminocrotonato de me- 78 tilo y 3-nitrobenzaldehído .......................................................... .

4A Espectro IR del 3-aminocrotonato de metilo [3la) ..................... . 79

5B Espectro de RMN- 1H del 3-aminocrotonato de metilo [3la) ...... . 80

6B Espectro de RMN- 1H de la 2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-3,5- dime- 81

tóxicarbonil-1 A-dihidropiridina (36) ........................................ .

5A Espectro IR del Azanorborneno [12) ....... 82

7B Espectro de RMN- 1H del Azanorborneno (12) ...... 83

6A Espectro IR de la N-bencii-N,N-dimetilamina (371 . 84

88 Espectro de RMN- 1H de la N-hencil-N,N-dimetilamina (371 85

7:'\. Fspedrll IR ,k la N-h.'rKil-oxMolidina 1~01 8ó

\11

98 Espectro de RMN}H de la N-bencil-oxazolidina [40] . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

8A Espectro IR del Crotonato de metilo [26] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

108 Espectro de RMN-1H del Crotonato de metilo [26] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

118 Espectro de RMN}H del3-N-bencil-butanoato de metilo [46] ... 90

128 Espectro de RMN}H + D20 del 3-N-bencil-butanoato de metilo 91

[46] ····························································································

138 Espectro de RMN-1H del 3-aminobutanoato de metilo [27] .. .. . ... 92

148 Espectro de RMN-1H + D20 del 3-aminobutanoato de metilo 93

[27] ........................................................................................... .

158 Espectro de RMN_IH de la N,N-di-(3-butilcarbometoxi) anilina 94

[47] ····························································································

168 Espectro de RMN- 1H del N-3-butanoato de metilo-3- 95

aminocrotonato de metilo (291 ................................................... .

9A Espectro IR del Ortoéster (48al ........... ....... .... ........ ........... .. 96

178 Espectro de RMN-1H del Ortoéster (48al 97

1 7'8 Espectro de RMN- 1H +D20 del Ortoéster (48al ......................... 98

188 Espectrode RMN- 1H de la 2,6-dimetil-4-metil- 3,5- 99

dimetóxicabonil-1.4-dihidropiridinaiSOI

lOA Espectro IR del Az.adieno 1511. 100

llJB Espectro de RMN- 1H del Azadieno 1511 101

\ 111

11A Espectro IR de la N- (fenil-metilen)-anilina [52] .......................... 102

208 Espectro de RMN-1H de la N- (fenil-metilen)-anilina (52) ........... 103

12A Espectro IR de la Hidrazona (53) ................................................ 104

218 Espectro de RMN-1H de la Hidrazona [53) ...... ........ ... . . .. ..... .... .. . 105

13A Espectro IR de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolina (61) . 106

228 Espectro de RMN- 1H de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5- 107

pirazolona [61] .......................................................................... .

3C Espectro de Masas de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5- 108

pirazolona [61] .......................................................................... .

238 Espectro de RMN_lH del 8encilidenacetoacetato de etilo (52a) .. 109

248 Espectro de RMN_lH del 8encilidenacetoacetato de etilo (52b) .. 110

14A Espectro IR del 1,S-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ........ 111

258 Espectro de RMN- 1H del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol 112

[63) ........................ ..

4C Espectro de Masas del 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol 113

(63) ........................................................................................ .

ISA Espectro IR de la Mezcla de la Pirazolina (6.$) e Hidrazona (65). 114

268 Espectro de RMN- 1H de la Mezcla de la Pirazolina (6.$) e 11 S

Hidrazona (65)

SC' Fspcdro de Masas de la \k.rcl,t de !.1 Pir.l/l)lnn,t j6.$( e llf>

l tidnuona )65)

1'\

27B Espectro de RMN-1H de la N-fenil-fenilhidrazona [65) . . . .. . . . . . . . . . . 117

16A Espectro IR del Aducto Michael [66] .......................................... 118

28B Espectro de RMN-1H del Aducto Michael [66] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

29B Espectro de RMN-1H del cianoacetato de etilo [68] y N-metil- 120

fenilhidrazina ............................................................................. .

\

ÍNDICE DE TABLAS

N° Leyenda Páginas

1 Fórmulas Estructurales de los Antagonistas del Calcio................ 3

11 Dihidropiridinas preparadas por una modificación sencilla de la 4 Reacción de Hantzsch .................................................................. .

lA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 70 Infrarrojo del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ................ .

lB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H, de 71 los Hidrógenos más significativos del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo ........................................................................... .

lC Fragmentos (miz) más notables en el Espectro de Masas por 72 Impacto electrónico (70 eV.) del Acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo .......................................................................... .

2A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 73 Infrarrojo de Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo [7]

2B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_lH de 74 los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de Isómeros 3-clorocrotonato de metilo[7] ....................................................... .

3A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro 75 Infrarrojo del Metilbencilideno (33] ............................................ .

3B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 76 los Hidrógenos más significativos del Metilbencilideno [33] .....

2C Fragmentos (miz) más notables en el Espectro de Masas por 77 Impacto electrónico (70 e V.) del Metilbencilideno [33] ............. .

4B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 78 los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de 3-aminocrotonato de metilo y 3-nitrobenzaldehído ........................ .

xi

4A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 79 del3-aminocrotonato de etilo (31a) ........................................ .

SB Desplazamientos Químicos (S), en el Espectro de RMN-1H de 80 los Hidrógenos más significativos del 3-aminocrotonato de etilo [31a] ......................................................................................... .

6B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 81 los Hidrógenos más significativos de la 2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-3 ,5-dimetóxicarbonil-1, 4-dihidropiridina (36] ............................ .

SA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 82 del Azanorbomeno [12] ............................................................. .

7B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 83 los Hidrógenos más significativos del Azanorbomeno [12] ......... .

6A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 84 de la N-bencil-N,N-dimetilamina [37] ........................................ .

8B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-'H de 85 los Hidrógenos más significativos de la N-bencil-N,N-dimetilamina [37) ....................................................................... .

7 A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 86 de la N-bencil-oxazolidina [40) .................................................. .

98 Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN- 1H de 87 los Hidrógenos más significativos de la N-bencil-oxazolidina [40)

8A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 88 del Crotonato de metilo (26) ...................................................... .

JOB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN- 1H de 89 los Hidrógenos más significativos del Crotonato de metilo (26) ...

118 Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN- 1H de '10 los Hidrógenos más significativos del 3-N-bencil-butanoato de metilo (461 ......... .

12B Desplazamientos Químicos (ó), en el Espectro de RMN- 111 t- 91 D~O de los Hidrógenos más significativos dd J-N-bcncilhutanoato de metilo (461 ....

,¡¡

13B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_IH de 92 los Hidrógenos más del 3-aminobutanoato de metilo [27) .......... .

14B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H + 93 D20 de los Hidrógenos más significativos del 3-aminobutanoato de metilo [27] ............................................................................ .

15B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 94 los Hidrógenos más significativos de la N,N-di-(3-butilcarbometóxi) anilina [47) .................................................... .

16B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 95 los Hidrógenos más significativos del N-3-butanoato de metilo-3-aminocrotonato de metilo [29) ............................................... .

9A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 96 del Ortoéster [48a) .................................................................... .

17B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 97 los Hidrógenos más significativos del Ortoéster [48a) ................ .

1 TB Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H + 98 DzO de los Hidrógenos más significativos del Ortoéster [48a) .....

18B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 99 los Hidrógenos más significativos de la 2,6-dimetil-4-metil- 3,5-dimetóxicarbonil-1, 4-dihidropiridina [50 J ................................... .

1 OA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 100 del Azadieno (SIJ ................................................................. .

198 Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro de RMN- 1H de 101 los Hidrógenos más signiticativos del Azadieno [51) .................. .

11 A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 102 de la N- (fenil-metilen)-anilina [521 ...... . ....................... .

208 Desplazamientos Qlllmicos (Ó), en el Espectro de RMN- 1H de 103 los Hidrógenos más significativos de la ;-..¡.(fenil-metilen)-anilina 1521.

12r\ B.1ndas de Absuróun mas ..,¡~niticativas en el Espectro Infrarrojo 104 dt> la Hidra/On~t 1~31

""

los Hidrógenos más significativos de la Hidrazona [53) .............. .

13A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 106 de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona (61) .................... .

22B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 107 los Hidrógenos más significativos de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61] ...................................................... .

3C Fragmentos (rnlz) más notables en el Espectro de Masas por 108 Impacto Electrónico (70 eV.)de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona (61] .......................................................................... .

23B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_IH de 109 los Hidrógenos más significativos del Bencilidenacetoacetato de etilo (52a] ................................................................................. .

24B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN_IH de 110 los Hidrógenos más significativos del Bencilidenacetoacetato de etilo (52b) ................................................................................. .

14A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 111 del 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol (63) .......................... .

25B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 112 los Hidrógenos más significativos del 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ................................................................ .

4C Fragmentos (m/z) más notables en el Espectro de Masas por 113 Impacto Electrónico (70 eV.) del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxi-pirazol [63) ................................................................................ .

ISA Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 114 de la Mezcla de la Pirazolona (641 e Hidrazona (651 .......... .

268 Desplazamientos Químicos (ó), en el Espectro de RMN- 1H de 115 los Hidrógenos más significativos de la Mezcla de la Pirazolina 1641 e Hidrazona 1651 . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . ........... .

SC Fragmentos (m/z) más notables en el Espectro de Masas por 116 Impacto Electrónico (70 eV ) de la Mezcla de la Pirazolona (641 e Hidra.zona (651 .

27B Dc-;plaJ.ltnientos <)Uimicos (Ó), en el Espectro de RMN- 111 de 117 los llidrogenos más 'iigniticativos de la N-fcnil-fenilhidrawna

\1\

[65) ........................................................................................... .

16A Bandas de Absorción más significativas en el Espectro Infrarrojo 118 del Aducto Michael [66) ............................................................ .

28B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 119 los Hidrógenos más significativos del Aducto Michael [ 66)

29B Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro de RMN-1H de 120 los Hidrógenos más significativos del cianoacetato de etilo [68] y N-metil-fenilhidrazina ................................................................ .

\\

INTRODUCCIÓN

La cardiopatía isquémica es el problema de salud más común en un gran

número de países occidentales, se considera el factor causante de muerte en la mayor

parte de las cardiopatías. 1'2

La angina es un tipo de cardiopatía producida por la acumulación de

metabolitos en el músculo estriado, los cuales producen una obstrucción ateromatosa

en los grandes vasos coronarios, 2 lo que trae como consecuencia un desequilibrio entre

el oxígeno requerido por el corazón y el oxígeno suministrado a través de los vasos

coronarios, incapacitando al corazón para promover una circulación adecuada.

El acoplamiento exitación-contracción en todas las células cardíacas requiere

la entrada de calcio para su funcionamiento normal. Los canales de calcio son

proteínas localizadas en las membranas de numerosas células excitables, 3 los cuales

sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activación) y

cierre (inactivación).

Debido a que la isquemia produce despolarización de la membrana, la entrada

de calcio a las células isquémicas es mayor, las concentraciones elevadas de calcio

intracelular ac.elera la actividad de diferentes enzimas que consumen A TP,"' lo cual

disminuye las reservas energéticas celulares, lo que hace al corazón más sensible al

daño isquémico.

Los primeros compuestos clínicamente útiles para el tratamiento de Angina

son la Papaverina 1 t 1 y la Nitroglicerina (21

El Verapamil 131 fue el resultado de los intentos de síntesis de análogos más

acti\ os que la Papaverina, demostdndose más tarde que éste fármaco posee efectos

int'!ft'piúlS v cronotrópicos nc~atiH1S que no se observaban en otros vasodilatadorcs

ú'l1W l.t l\;itrl,~liccrina ; En el ai\o 1967 Flcckcustein sugirió que d efecto inotrúpico

n~..·::,.Hi\ n se ~kha a l.t mhib1cion d~..·l .tcupk cxcitaóun-contracción y el mecanismo

2

implicaba la reducción del desplazamiento de calcio en los miocitos cardíacos. Desde

entonces se han encontrado numerosos agentes con estructuras diversas que tienen la

misma acción farmacológica fundamental,3'5 denominados bloqueadores de los canales

lentos del calcio, los cuales forman un grupo diverso desde el punto de vista químico y

farmacológico.

De acuerdo a estudios reportados, el orden creciente de actividad

farmacológica de los vasodilatadores representados en la tabla 1 es : Difenilpiperazinas

< Benzotiazepinas < Fenilalquilaminas < Dihidropiridinas, resultando éstas últimas los

agentes vasodilatadores con mayor acción farmacológica.

Desde el punto de vista estructural, los compuestos de éste grupo se

diferencian en la posición del grupo nitro sustituyente del anillo aromático y los grupos

ésteres sustituyentes en las posiciones 3,5 de la dihidropiridina.

Aunque los grupos ésteres y nitro tienen un efecto significativo en la potencia

de éstos fám1acos, el núcleo 1 ,4-dihidropiridina es el que le confiere el mayor

potencial t~trmacológico a este tipo de drogas"· 7

3

T ~BLA ~·~Fórmulas Estructurales de ~os Antagonistas del Calc~q.

I.- DIHIDROPIRIDINAS

1 NO,

H,COOC COOCH1

ONO, (CH,)

1CH00CúeOOCH,CH10eH,

CH 1 ~ eH,

g.N01

CH 1

CH,OOC eOOCH1CH,~eH, :0 l'lim:xiipina ONO,

H1C ~ CHa

NifediP:).na

eH, ~ CH1

Nicardipina

eH,eH1CH10CH1eH,OOCúeoOeH,CH10CH 1eH 1eH,

eH, ~ eH,

Niludipina

o CH1

HCeH,CHz'!IH~

ó - Fendilina

eH, OeH,

CH,O~(eH,)1~(eH,),-oOCH1 eH,o 0

Falipamil

H,C-o-0 y CH, -ó-OCH 1

H1CO e(eH,) ~(eH 1) '/ \ oeH 1 ,- J - J

eN OCH1~ \d CH 1

OCH 1CH 1CH 1Ñ: H 1CO

Galopamil III.- DERIVAIX>S DE PIPERACINA

IV.- BENZCYriAZEPINAS

O(~~· 1 o

~"· ~"· N

r.H; 'eH, p:i.ltiazen

V.- DERIVACOS DE PIPERIDINA

Perexilina

CH 1 Benciclane

F~ CH 1

"-==-!_ ¡---'\ -o HC(CH 1) N NCH1 CNH '/ \ ri '\_/ g -f\d CH 1

- Lidoflacina

o N_~ 11

~ '"~CH,~-OC 1H 1 ~S OC 1H 1

KB-944

4

Dentro del grupo de las dihidropiridinas, el vasodilatador con mayor-acción

farmacológica es el clorhidrato de Nicardipina YC-93 (Tabla 11).

Tabla 11. Dihidropiridinas .Preparadas por una modificación sencilla de la reacción de

Hantzsch.

X R R' R" POTENCIA

m-N02 H --cH2-cJfs --cHzCH2N(Me )2 !O

m-N02 H Me -CH2CH2-C 5I{¡N 10 Me ,

m-N02 11 \1~ -Cfi2CII2N-...C6H

5 .30

Me

m-N02 11 \k ,

-CII2Cli2N 'el 12_C6H

5 YC-93 200

Me H -Cl!(Mc)2

/

o- N02 -Cli2CII2N ..... Cli,-c H 200 M - 6 5 e

m- N<">2 H -CH(Mc)2 /

-CI 12Cl12N 'CII2 -c6H5 200

m- Nl">2 H ---CII2Cli(Me'Q -CI I2CIItMe'Q Me

m- NOz /

11 -CII2Cli(Me'Q -CII2CII2N 'CII , 10 Me M 2 ~6115 e

m- N<">2 11 -CII~CI bN:Cll , ll /

-CII,Cli,N ...... 11

10 2 -<..:r, 5 - - (_ 2 -<..:6115

Me /

11 ~1.: -Cf!,cii,N ......

11 p- :-.102 - - L 2-C6115 Me /

,, - Nt>2 11 1\k l'll2l'lt2N ..... ~ l . ll 200 k ,2-(_fo 5 ¡;

m- Nt )2 11 t\k ( '1 12CII2N ~Cll2 -C~>I !"~ 200

5

X R R.' R" POTENCIA

m-NDl H Et Me / :D

-CH2CH2N 'CH2-CJ-Is Me

o-CF3 H Me /

:D -cH2CH2N 'CH -C#{ Me2 S

H H Me /

--cH~H2N-....CH2-CJ-is

o-N02 Me Et -C~H;¡N(Mef.! 1/3

o-No2 Me -CH(Mef.! -G~H;!J(Mef.!

o-No2 H Me -CH;¡CH;!J(Mef.! 10

m-N02 H Me -C~CH;¡N(Mef.! 10

p-N02 H Me -C~CH;¡N(Mef.! 1/3

m-No2 H Et -C~CH;¡N(Mef.! 10

m-N02 H -C~CH;¡N(Mef.! 10 -cH(Mef.!

m-No2 H -c(Me}J -C~H;¡N(Mef.! 10

m-No2 H -CH:zCH(Mef.! -GH~~N(Mef.! 10

m-No2 -CH~~N(Mef.! 20

H -CH(Me~

m-Nt\.2 H -G(Me}J -CH~~N(Mef.! 10

m-N02 H -CH;¡C~~~ -CH;¡CH;¡N(Mef.! 10

La terapia del mismo es eficaz para reducir rápidamente la presión de sangre

en los pacientes con Hipertensión severa: con el mismo se logra una mayor acción

biológica (absorción, distribución. metabolismo y eliminación), y se ha demostrado

que sus reacciones adversas son toleradas. 5

De algunos trabajos se ha podido comprobar que luego de la administración

oraL el Clorhidrato de Nicardipina se absorbe rápida y completamente, 8 apareciendo

en la sangre concentraciones máximas entre 20 min y 2 horas. pero su

biodisponibilidad esta reducida en algunos casos. debido al metabolismo hepático de

primer paso. l.os metabolitL)S de las dihidropiridinas tienen una actividad nula o débil y

sus dectos son evidentes después de ~O a tJO minutos de una dosis oral

6

Aunque muchos han escrito sobre el mecanismo de acción de los antagonistas

del calcio, el mecanismo preciso de acción en angina de pecho, hipertensión y otros

desórdenes vasculares no esta todavía clarificado . Sin embargo se ha demostrado que

en el miocardio y células músculares lisas, concentraciones elevadas de calcio

intracelular aumenta el enlazamiento del calcio a las proteínas reguladoras :8

Troponina y Calmodulina respectivamente, dominando la contracción muscular.

La reducción del flujo de calcio por Nicardipina produce rompimiento

electromecánico, resultando inhibición de contracción y consecuentemente la

relajación de las fibras musculares lisas y cardíacas.

La alteración hemodinárnica fundamental en la hipertensión establecida, es un

aumento en la resistencia periférica total, por lo tanto , y ya que, el tono vascular y el

mantenimiento de una elevada presión sanguínea es controlada por las concentraciones

intracelulares de calcio en el músculo liso, la inhibición del flujo de calcio por la

Nicardipina puede producir dilatación arteriolar y disminución en la resistencia

periférica total que conduce a una disminución en la presión sanguínea. 8

Los estudios realizados sobre la potencia de las dihidropiridinas han

demostrado que el núcleo 1, 4-dihidropiridina es esencial para la actividad

farmacológica,6 y que éstas, son más activas cuando presentan grupos atractores de

electrones como sustituyentes sobre el anillo aromático y cuando los grupos alquílicos

enlazados a la funciones ésteres son voluminosos. 6

7

Requerimientos estructurales para la actividad de las 1,4-dihidropiridinas.

R

R

l.- Nitrógeno secundario. 2.- Pueden ser grupos voluminosos. 3.- Estructura éster., óptima como antagonista:

-C02R>COR>CN>H~ y N02 como activador. 4.- Centro estereogenético (estereoselectividad).

Ángulo de torsión determinado del anillo aromático. Sustituyentes: o> m > p. electrodonantes < electroaceptores.

5.- Óptimo con grupos alquilos pequeños.

Por otro lado se ha demostrado que el grupo nitro sustituyente en el anillo

aromático en las dihidropiridinas y la fracción alquilica N-bencil-N-metilaminoetilo

enlazado al éster de la posición 3 del núcleo 1,4-dihidropiridina (Tabla ll) forma un

quelato con el calcio,9 logrando de ésta manera la reducción del flujo del catión a

través de los canales específicos del mismo, resultando la inhibición de la contracción y

consecuentemente la relajación de las fibras musculares lisas y cardíacas.

~ ..... _______ _

8

RUTAS SINTÉTICAS DEL ANILLO DIHIDROPIRIDINA

La química de las dihidropiridinas comienza en 1882 con la síntesis de

Hantzsch. 7'10 En los 50 años posteriores, se desarrollaron algunas modificaciones de la

síntesis original y se estudiaron algunas reacciones para la obtención de

dihidropiridinas. 11 Este tipo de compuestos tiene una importancia relevante en los

sistemas biológicos, particularmente en el NADH, la cual está involucrada en la

reacción de reducción-oxidación biológica. 11

l.- Preparación de dihidropiridinas a partir de derivados de piridina.

1.1.- Reducción con hidruros complejos. Un gran número de derivados

dihidropiridinas se han preparado por la reducción de piridinas con hidruros

de metales complejos. I2.!3

Piridina

1.2- Adición de reactivos organometálicos.

()CN N 1 H

La reacción de piridilcetonas con reactivos de Grignard conduce a la formación

de dihidropiridinasu.ts La reacción del reactivo de Grignard con 3,5 diciano

piridina se ha desarrolladt) como un método sintéticament~ útili 6.17

·18

1.-MeMgl ~

1,3- Hidrogenación Catalítica.

NCYYCN

Á~.x~ R N H

1 H

+ DH e~

NC CN

N 1 H

9

Este método es limitado y solamente ha sido usado para la preparación de 1,2-

dihidropiridinas-3,5-disustituidas, las cuales no son accesibles por otros

métodos.t9,2o,zt

~ .. Pd

~X N 1 H

2.- Síntesis de Hantzsch y condensaciones relacionadas.

2.1-Síntesis de Hantzsch.

+

Este método ha sido extensivamente usado, consiste en la reacción de

acetoacetato de etilo, con un aldehído en presencia de amoníaco para producir

la 1, 4-dihidropiridina. 10·22

•23

RCHO + 2 Et~CC~COMe + N~

2 2- Uso de Enaminas.

Se puede reemplazar d acetoacctato de etilo por una cnamma del tipo

11 ,\J('R CIIX para prnJucir una serie de dihídropiridinas de interés

mcdicmal 1024

2 H2NCR' CHX + R - CHO + NH3

R'= Me ~ X= C()zEt

R'=Me~ X=CN R'=Ar~ X=CN

R'= p - MeC6H4 ~ X= CN

2.3-Uso de acetato de amonio-ácido acético.

lO

---.~:XX:. 1

H

Estos reactivos se usan con compuestos metilénicos activos que no reaccionan

bajo las condiciones de Hantzsch. 25,26

,27

2C()HsCOCH2CN + R - CHO

2.4- Uso de 1,5 dicetonas.

NfLtOH AcOH

Las 1,5-dicetonas pueden ciclarse en presencia de amoníaco para producir 1,4-

dihidropiridinas, tal como se muestra en la siguiente reacción : 28·29

Et!NH .. CH.,

/ -, EtO.,C-CH Cf-1--CO.,Et

- 1 1 -MeCO COMe

_j NHJ

ll

2.5-Uso de cetonas a,f3-insaturadas.

Los aldehídos pueden condensarse con compuestos metilénicos activos para

dar cetonas a,f3-insaturadas, las cuales reaccionan con una enamina o una

cetona en presencia de amoníaco para producir 1, 4-dihidropiridinas

asimétricas.

+

2.6- El compuesto aldehído.

Como se muestra en la reacción siguiente los aldehídos acetilénicos30

reaccionan con formaldehído en presencia de amoníaco para producir 1,4-

dihidropiridinas.

2HC==C--cco2Me + HCHO + NH 3

12

SÍNTESIS DE LA NICARDIPINA

La Nicardipina [4] se sintetizó en el año 1974 por dos Japoneses: Masuro

lwanami y Masuo Murak:ami. 7'30 Este medicamento al igual que una gran variedad de

fármacos dihidropiridinas es una modificación de la Nifedipina [5], la cual se obtiene

siguiendo la reacción de Hantzsch, 7 en la que se hace reaccionar simultáneamente dos

moles de acetoacetato de metilo, un mol de 2-nitrobenzaldehído e hidróxido de

amonio; ésta reacción presenta la ventaja de que no hay que aislar intermediarios. 7

Debido a que los ésteres de las dihidropiridinas tienen un efecto significativo

sobre la potencia de este medicamento, los investigadores han fijado su atención en la

modificación del grupo éster de las dihidropiridinas asimétricas (Tabla 11).

La Nicardipina se sintetizó en 1974 por un grupo de científicos Japoneses,7 a

través de dos modificaciones diferentes de la síntesis de Hantzch, (Esquema 1 ):

1.- Calentando a 100°C la mezcla de m-nitrobenzaldehído, 3-aminocrotonato de

metilo y N-bencil-N-metilaminoetilacetoacetato y

11.- Reflujando en isopropanol, la mezcla de m-nitrobenzaldehído, acetoacetato de

metilo y el N-bencil-N-metilaminoetil-3-aminocrotonato.

13

Esquema l. Rutas sintéticas de la Nicardipina.

Ruta 1 Ruta 11

El objetivo de este trabajo es abordar la síntesis de la Nicardipina a través de

diferentes rutas, la primera es una variación de la síntesis de Hantzch mientras que las

otras son nuevas alternativas para la síntesis del núcleo 1,4-dihidropiridina.

El objetivo de la primera síntesis consiste en mejorar el rendimiento de las

diversas modificaciones de la reacción de Hantzsch, considerando que ésta resulta ser

el método más usado para la preparación de dihidropiridinas. Para lograr esto, se ha

pensado en utilizar compuestos activos del tipo J3-clorocrotonato de alquilo [7] y [8] .

(ver Esquema 2).

La importancia de esta síntesis consiste en la preparación del anillo

dihidropiridina en una forma convergente, tal como se muestra en el Esquema 3,

donde se hace reaccionar el 3-Nitrobenzaldehído con los intermediarios [7] y [8], en

presencia de amoníaco y solventes apróticos.

·~

Esquema 2. Retrosíntesis l.

""-o

'aL_ ~CI +

l .a r~a~ción .mt~rior (t)IH.iu~c a la formach)fl dd .millo dihidrnpiridina. d ~ual

~onticnc en Lis pt'~¡,¡l,ncs ¡'r-.·~.:is:l'l l.1:-. unid,¡d.,_·, ltliH.'ion.!lc-; cmrc,pondil'ntcs a la

cstrudura qu11n·i~a dt• Ll :'\i~..-.udipina

15

Esquema 3. Síntesis general l.

'o~ ~CI

~ '(}'o 1 0 o~N~

+ Cl

El 3-clorocrotonato de metilo (7] se podría preparar a partir del acetoacetato

de metilo, a través de una reacción de P-halogenación, usando pentacloruro de fósforo

como agente clorante.

o o Cl O

~o/ + PCI5 ~o/

A su vez la formación del 3-clorocrotonato de N-bencii-N-metil-2-aminoetilo

(81 se lograría inicialmente a través de una reacción de trans-esteriticación entre el

acetoacetato de etilo y el N-bencil-N-metilaminoetanol (9f, seguida por una

halogenación bajo las mismas condiciones de reacción que las usadas para obtener el

precursor 171

16

8 +

HO/'....,/ IJ) N 1

Para la obtención del N-bencil-N-metilaminoetanol [9], se han considerado

dos rutas sintéticas las cuales se especifican en el Esquema 4.

Esquema 4. Rutas sintéticas para el N-bencii-N-metilaminoetanol9.

Ruta1

+ + o m r-o ~---m

)~ _j Et~~:~TFA

Ruta2

o +

H 1

HO~ ......... J Et,St-!.TFA Me OH

G:ü

17

Hemos visualizado otra alternativa para la preparación del núcleo 2,6-

dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-dimetoxicarbonil-1,4-dihidropiridina (19] que sería la

condensación del amoníaco con los dos grupos carbonilos presentes simultáneamente

en el intermediario (18]. Este intermediario se obtendría por la ozonólisis del

compuesto [17]. Este aducto Diels-Alder sería el producto de la reacción entre el 1,5-

dimetil-3-(3-nitrofenil)-1,4-ciclopentadieno 1 y el butinodioato de metilo Il. (Ver

Esquema 5).

Esquema 5. Retrosfntesis 2

'o 'o

o [!!]

N~

+

902Me 1 e ~ 1 CO~e

11

Los intermediarios 1 y Il mostrados en el Esquema 5, pueden ser obtenidos a

partir de la 2,6-heptanodiona [20] y el butinodiol (21] respectivamente, mediante las

siguientes reacciones:

o o

~ 1.- Na(Hg)

2.- H3o+

~

CHpH

r~ 1.-QO:J,tt

2.-CH:zN2

CHpH C02Me

~ 11

Esquema 6. Síntesis general 2.

+

11

'o

H

0

g ~

..

NH3, EtOH

3.- NBS

···y u

'o

j OZONÓLISIS Me OH

18

19

Otras alternativas para lograr la síntesis del fármaco [1] suponen la

preparación de los intermediarios [23] y [24), los cuales sometidos a posteriores

reacciones de síntesis diferentes, conducirían a la obtención del núcleo

1, 4-dihidropiridina deseado.

o R o

24 = R = 3 -~Ph; R1,R2= -%

24a = R =-e~. R1,R2= -C~%

Para la obtención de los intermediarios (23) y [24) se plantean los análisis

retrosintéticos 3 y 4 respectivamente, para los cuales, los materiales de partida son

productos disponibles comercialmente.

En el caso del compuesto (23) se sugiere que éste puede ser obtenido a partir

del intermediario (29), el cual ya posee las unidades funcionales requeridas en las

posiciones 3,5, éste a su vez haciéndolo reaccionar con benzaldehído generaría el

anillo (23). La enamina (291 se obtendría por la condensación de (27) con (28) ,

donde el intem1ediario (271 resulta nuevamente de la condensación del amoníaco con

el crotonato de metilo.

20

Esquema 7. Retrosíntesis 3

o/ '-o~- fo o/ r6l -~:> A + y

7 CHO

H

1m

~ ,)~0 ·~1°/

l!i rm

u o o

NH3 .)lo/

:> )lo/" [!i rm

Esquema 8. Síntesis general de 23.

23

21

El análisis retrosintético 4 muestra que el intermediario (24] podría obtenerse

a través de una reacción Aza-Diels-Alder, de demanda inversa de electrones, entre el

dienófilo 3-metoxi-3-(3-nitrofenil) crotonato de metilo [30] y el azadieno [32]. El

producto que se forma se trataría con una base para producir el intermediario [24] tal

como se muestra en el Esquema 9.

Esquema 9. Retrosíntesis 4

R1=R2=C~

R = m- N02CsHs

El precursor (30] se preparía haciendo reaccionar un ~-cetoéster y sulfato de

dimetilo como agente alquilante, en presencia de una base, mediante la siguiente

reacción:

El Azadieno (32] se obtendría a partir de una reacción de adición entre una

enamina del tipo 3-aminocrotonato de alquilo y acetaldehído, como se muestra en la

reacción siguiente:

22

+ .. ~

31 = R1 =e~

31a = R1= -CH:zC~

23

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

<:;>

La mayoría de los resultados que a continuación se exponen, son producto de

reacciones modelo. Las mismas se realizaron con el objeto de probar las reacciones

que se especifican para cada síntesis. Por ésta razón, no hemos considerado que la

purificación de los compuestos obtenidos fuera importante.

SÍNTESIS 1

La retro síntesis abordada en el Esquema 1, plantea la preparación de la

Nicardipina a través de la reacción entre los precursores [7] y [8] con 3-

nitrobenzaldehído y amoníaco gaseoso.

Se propuso obtener los precursores [7] y [8] haciendo reaccionar

separadamente el acetoacetato de metilo y el acetoacetato de N-bencil-N

metilaminoetilo con pentacloruro de fósforo.

Para la preparación del acetoacetato de N-bencil-N-metilaminoetilo [lOa], se

hizo reaccionar por reflujo el acetoacetato de etilo con el N-bencil-N

metilaminoetanol, usando sodio en cantidades catalíticas, 7 obteniéndose un aceite, (26

%). La separación y elucidación del producto obtenido no corresponde con la

estructura química del intermediario [lOa]. Puesto que en el espectro infrarrojo

(Fig.1A) no se observa la banda correspondiente al carbonilo del grupo ceto y sólo se

observa una absorción en 1732 cm·1 característica del grupo éster. De igual forma, en

el espectro de RMN (Fig.IB) no se observa la señal del grupo metileno adyacente a

los grupos carbonilos. Por otro lado, en el espectro de masas (Fig.1 C), se observa un

ion molecular de 206.9 m! e, esto es, 42 unidades de masa menor de lo esperado para

[lOa), por lo que se sugiere que durante la reacción se perdió el grupo acetilo; esto se

confirmó a través del análisis de los diferentes espectros. Este compuesto se

denomina acetato de N-bencil-N-metilaminoetilo.

24

o o )l.Jlo~ X., 1oa

~ ~

La formación de éste acetatato se justifica por la posible fragmentación del

acetoacetato de etilo en ácido acético y acetato de etilo. Dicha fragmentación es

posible por la acción del hidróxido de sodio que se forma en el medio de la reacción,

por lo que la reacción involucrada sería la esterificación del ácido acético.

Antes de hacer reaccionar los precursores [7] y [8) de acuerdo con el

esquema planteado originalmente, se realizaron varias reacciones de prueba en las

cuales se usó elj3-clorocrotonato de metilo [7] en lugar del precursor [8), puesto que

el centro de reacción en la siguiente etapa no se altera por la diferencia de los grupos

alquílicos sobre el grupo carboxilato. Debido a esto y a la disponibilidad de los mismos

se usó el éster de metilo, el cambio del grupo -CH2CH2NCH3CH2CJfs por -CH3 para

el precursor [8] generaría la dihidropirídina [19] análoga a la Nicardipina.

El 3-clorocrotonato de metilo [7) se obtuvo como una mezcla de isómeros a

través de una reacción de halogenación del acetoacetato de metilo con pentacloruro de

fósforo en diclorometano anhidro3l En el espectro infrarrojo (Fig.2A) se observa la

desaparición de la absorción del grupo ceto y el desplazamiento de la señal del grupo

éster de 1735 a 1694 cm· 1 lo que indica la conjugación de éste grupo con una olefina,

esto conjuntamente con la aparición de las absorciones 1644 y 1661 cm -l asignables a

las olefinas de los diferentes isómeros. Las señales en 5,7 ppm, 3,8 ppm y 2,3 ppm del

espectro de RMN- 1H (Fig.28) indican que el E-P-cloroéster existe en mayor

proporción. La mezcla de isómeros resultó ser muy volátil e inestable, razón por lo

que se utilizó sin purificar para el ensayo de algunas reacciones modelo.

En primt:r lug.1r d ~-cloroéstcr se hiw reaccionar con el 3-nitrobcnlaldchido

e hidróxidn dt.' .ll11t)I1Íl'. ~·nn d prt1po-;ito de nbtencr la dihídropiridina l19lmostrada en

el Esquema S 1 .1 rt',h.'• • .'Ílll\ dil) ú)ll\l) rt.'sultadn un C\Hnrücstu sólido amarillo de p.f

25

149-150 ° C. Este sólido se analizó por espectroscopia de RMN-1H (Fig. 38), en el

cual se observa una señal singulete en 3,9 ppm correspondiente a un metoxílo, un

singulete en 2,5 ppm correspondiente a un metilo y en la región entre 7,7 y 8.4 ppm se

observan las señales de los hidrógenos aromáticos y un hidrógeno olefinico. Por otro

lado analizando el espectro de masas (Fig. 2C) se observa un pico con una relación

m/e de 248.4, lo que sugiere que el producto formado no corresponde con la

estructura de la dihidropiridina [19]. En el espectro de Infrarrojo (Fig. 2A) se observan

bandas de absorción de dobles enlaces alrededor de 1679 cm-• y la presencia de la

banda de absorción de grupo carbonilo en 1722 cm-1• Se propone que el resultado de

esta reacción es la condensación aldólica entre el 13-cetoéster y el 3-nitrobenzaldehido.

Para confirmar esta sugerencia, se hizo reaccionar el 13-clorocrotonato de metilo con

hidróxido de amonio en diclorometano, dicha reacción retomó el éster de partida. Por

otro lado, el acetoacetato de metilo en presencia del 3-nitrobenzaldehido en medio

básico genera el acetoacetato de metilbencilideno (33) vía condensación aldólica. Con

estas dos pruebas se confirma, por lo tanto, que el P-clorocrotonato de metilo en

presencia de hidróxido de amonio genera el 13-cetoéster y éste daría lugar a las

condensaciones descritas.

a o

~0/ +

El resultado anterior demuestra que el hidróxido de amonio no puede ser

usado para el intercambio, puesto que la función nucleotllica es el grupo hidroxilo y

no el gmpo amino. Por lo que -;e requiere el uso de amoníaco anhidro para efectuar la

'iustitucion del cloro por el !.;rupo amino En este sentido, se hizo burbujear amoníaco

26

gaseoso en una solución de 3-nitrobenzaldehído y 3-clorocrotonato de metilo (7) en

diclorometano anhídro, tal como se planteó en el Esquema 3. La reacción produjo una

mezcla de compuestos.

f'A(N~

y+ CHO

Nl-iJ

El análisis de ésta mezcla por TLC y por RMN-1H demuestra que el 3-

nitrobenzaldehído permanece inalterado, pero la aparición de un sólido sugiere la

formación de un nuevo producto. Este resultó ser el 3-aminocrotonato de metilo de

acuerdo a los datos de RMN- 1H (Fig.4B). En el mismo se observa un singulete en

11,1 ppm para el protón aldehídico, una señal multiplete entre 9,7 y 8, 7 ppm para los

hidrógenos aromáticos, un singulete en 4,6 ppm para el hidrógeno olefinico y dos

singuletes en 3,7 y 2 ppm correspondientes a los grupos metilos presentes en la

estructura de la enamina (3 t) .

En la reacción anterior se esperaba la formación de la dienamina (61

(Esquema 2), previo a la posible condensación con el aldehído. La preparación de la

misma se propuso por otra estrategia, haciendo reaccionar la enamina obtenida en la

reacción anterior con su material de partida en ausencia del aldehído, en un solvente

anhidro .. En ésta reacción se espera que el átomo de nitrógeno del 3-aminocrotonato

de metilo reaccione con el receptor Michael y se produzca d intercambio del cloro

por el grupo amino. Durante la reacción precipita un sólido d cu:1l :1! .;('r tratadn con

agua retorna el éster correspondiente. Este sólido -;igue siendn l)hjdt) ,k e~tudil)

+

'---------+• [SÓLIDO]+ H20

27

'o\jif 1 H

[!i o o

ÁAo/

La reacción anterior se ensayó nuevamente para obtener la dihidropiridina

[35], la cual es una dihidropiridina asimétrica. La formación de ésta dihidropiridina

verificaría la obtención del núcleo 1,4-dihidropiridina por el mecanismo propuesto en

el esquema. La mezcla resultante entre el 3-aminocrotonato de etilo y el 3-cloroéster

[7) se mantuvo en agitación constante durante 30 min. y se calentó después de agregar

3-nitrobenzaldehído y K2C03 disueltos en THF. El análisis por RMN- 1H de la mezcla

resultante reveló la presencia del 3-nitrobenzaldehído, acetoacetato de metilo y la 2,6-

dimetil-4-(3-nitrofenil)-3 ,5-dietoxicarbonil-1 ,4-dihidropiridina [36).

La dihidropiridina [36) se separó a través de cromatografia de columna,

usando gel de sílice y una mezcla CH2Cl:/ Hexano (7:3). La recristalización de (361 en

acetato de etilo produjo unos cristales amarillos de p. f. 161-163 o C.

28

../"'-o X

C~CI2 anhidro

1.) C9f~ CHO

2.) K2C03, THF

o~+ + C9f~

CHO

El espectro de RMN-1H (Fig.SB) muestra todas las señales de los hidrógenos

del compuesto (361, entre éstas se mencionan las señales de los hidrógenos

caracteristicos del núcleo l ,4-dihidropiridina, un singulete en 5,2 ppm para C( 4)-H y

un singulete ancho en 6,2 ppm correspondiente a N( l )-H.

Los resultados anteriores hacen suponer que el núcleo 1 ,4-dihidropiridina no

se forma segun el Esquema 3.

29

PREPARACIÓN DEL N-BENCIL-N-METIL-2-AMINOETANOL [9)

Ruta A

En la síntesis de la Nicardipina uno de los intermediarios es el N-bencil-N

metil-2-aminoetanol [9]. La sustitución de este amino alcohol en la estructura de la

dihidropiridina de Hantzsch es lo que ha proporcionado al medicamento la solubilidad

en agua y de allí el aumento en la potencia del mismo. Tal como se muestra en el

Esquema 4, la síntesis de este alcohol comienza con la preparación de la sal

trifluoroacetato de N-bencilamonio [11]. Esta sal se trató en medio acuoso con

ciclopentadieno y formaldehído. La reacción produjo el azanorbomeno (12] en un

99% de rendimiento.32 En el espectro de RMN-1H (Fig.6B), se observan las señales

características del compuesto: un multiplete centrado en 6,5 ppm asignables a los

hidrógenos olefinicos y los hidrógenos adyacentes al doble enlace en 4 y 3,3 ppm. En

el espectro de Infrarrojo (Fig.4A) se observa la desaparición de la banda de absorción

de anúnas primarias en 3550 cm·1 y la presencia de la banda de absorción en 1674 cm·1

correspondiente a la vibración de tensión C=C.

El intento de convertir [12) en la amina secundaria [13) con hidruro de

trietilsilano, no fue exitoso, debido tal vez al tiempo de almacenamiento del reactivo,

el cual contribuye a la hidratación del mismo y reduce drásticamente su efectividad

como agente reductor.

Debido a esta dificultad, el azanorbomeno [12) se hizo reaccionar con

cianoborohidruro de sodio. La reacción con este hidruro generó después de repetidos

intentos la amina terciaria (37) en un rendimiento muy bajo

+ X • MeOH

~

30

El espectro de RMN-1H (Fig.8B) revela tres señales singuletes

correspondientes a los protones aromáticos, al metileno y a los grupos metilo en 7,5

ppm, 4,1 ppm y 2,6 ppm respectivamente. En el espectro de Infrarrojo (Fig. 6A) no se

observa la banda de absorción N-H de amina primaria y se reconocen muy bien las

vibraciones de tensión =C-H y C=C alrededor de 3010 y 1584.

RutaD

La segunda ruta de síntesis para la obtención del aminoalcohol también

precisa de la formación del N-2-hidroxietil azabiciclonorbomeno [15).

La formación de [15) no es posible tal como esta planteado en el Esquema 4,

puesto que en el medio de la reacción se establece una competencia entre una reacción

Diels-Aider y una reacción de adición por parte del oxígeno del aminoalcohol para

formar el dímero [38).

+ H0~N~.TFA

+ o + CHP

31

CH:¡O

La Lic. Hemández en búsqueda del N-bencilaminoetanol, el cual es un

precursor de una de las síntesis de la Ticlopidina ( Anticoagulante que se está

sintetizando en el Laboratorio de Productos Naturales), hizo reaccionar el dímero

[38) con bromuro de bencilo y KzC03. El N-bencilaminoetanol no se obtuvo, en su

lugar se produjo el compuesto [40).Este resultado condujo a una modificación de la

Ruta B. (Esquema 4), de este modo, se hizo reaccionar el alcohol [39) con el

formaldehído

HO~N~ + CH20 ~N~('¡ ©!'"' [ill ·Hp a--J Lo [!J

THF • ~0(1:1)

KzCO:J ~t

cr~ 1 ) Et3S1H ,.,~~~

~ 2)~ rra

32

para formar el compuesto [38], el cual se trató con bromuro de bencilo en una mezcla

THF-H20 (1: 1) en presencia de K2C03 para producir el intermediario [40) en un 500/o

de rendimiento.

En el espectro de RMN-1H (Fig. 9B) se muestra una señal singulete en 7,4

ppm para los protones aromáticos, un singulete en 4,3 ppm para el metileno ubicado

entre los heteroátomos, un triplete en 3,8 ppm correspondiente al metileno a. al

oxígeno, un singulete en 3, 7 ppm para el metileno bencílico y un triplete en 3 ppm

correspondiente al metileno a. al nitrógeno. En el espectro infrarrojo (Fig. 7 A) se

muestra una banda de absorción alrededor de 1133 asignable a la vibración de tensión

CHrO. También se observan las absorciones características de la vibraciones de

tensión C=C y C=C-H alrededor de 1600 y 3062 respectivamente.

Experimentalmente, el ataque de un hidruro específico como EhSiH al

metileno ubicado entre los átomos nitrógeno y oxígeno podría conducir a la obtención

del arninoalcohol [9). Sin embargo esta reacción no se efectuó, debido a la

imposibilidad de contar con el reactivo en buen estado.

33

SÍNTESIS 2

El paso más importante de esta síntesis es la reacción Diels-Alder entre el

Butinodioato 11 y el 1,5-dimetil-3-(3-nitrofenil)-1,4-ciclopentadieno l. Para verificar la

efectividad de esta reacción33 se ensayaron varias reacciones modelo que no

corresponden exactamente con la ruta de síntesis propuesta.

o

o-<Q) + o .. [!!1 o l!!io

[!!~

El precursor 11 se reemplazó por el anhídrido maleico (42) y el dieno 1 por el

3-fenilciclopentadieno [41), con los cuales se obtendría el aducto (43), de estructura

semejante al intermediario (17) (Esquema 5)

Para la obtención del 5-fenilciclopentadieno se propuso incorporar un átomo

de bromo en la posición 5 del ciclopentadieno para posteriormente tratarlo con

fenillitio; mediante la siguiente reacción:

o + NBS .. o-Br + 41

Debido a las dificultades que presentó la incorporación del bromo en la

posición alílica del ciclopentadieno, se decidió reemplazar (4 1 J pl)r el 5-( 4-nitrofcnil)

ciclopentadieno para· formar d aducto ,_._.,_ F-;tc compuesto se nhtendria a partir de la

34

reacción entre el ciclopentadienilsodio, 4-nitroclorobenceno y anhídrido maleico, tal

como se muestra en la siguiente reacción:

o + Na

CH;¡CI2. O ° C

1.) p- N02-Ciorobenceno

2.) Anhídrido maleico !!!lo

La reacción anterior condujo a una mezcla de compuestos. El análisis

demostró la presencia del aducto Diels-Alder entre el ciclopentadieno y el anhídrido

maleico, además del4-cloronitrobenceno sin reaccionar. Los resultados confirman que

el aducto [44) no se forma bajo las condiciones de reacción.

En vista de los resultados obtenidos, el ciclopentadienilsodio se preparó

inicialmente a 30° e en THF anhidro, bajo atmósfera de nitrógeno34. La mezcla se

enfiió hasta 0° e y luego se agregó el 4-cloronitrobenceno disuelto en THF con

constante agitación. La combinación de estos reactantes genera una reacción muy

dificil de controlar, a pesar de llevarla a cabo a baja temperatura. Por esta razón se

sustituyó el 4-cloronitrobenceno por bromuro de bencilo el cual actuaría como agente

electrofilico para producir con anhídrido maleico el aducto (451, de acuerdo a la

siguiente reacción:

O· Na

THF, 30°C

1.) 0°C, Bromuro de bencilo

2.) Anhidrido maleico

35

!!!lo

La reacción produjo una mezcla de productos. El análisis de la mezcla por

Resonancia Magnética Nuclear sugiere que la reacción Diels-Alder es exitosa, pero el

uso del ciclopentadienilsodio, el cual es un intermediario muy reactivo, genera una

mezcla compleja de productos dificiles de separar. Hasta los momentos las condiciones

para esta reacción continúan siendo objeto de estudio. Se pretende ensayar

posteriormente la reacción anterior con ciclopentadieniltalio, en las condiciones

anteriores y de esta manera minimizar el número de productos que se generan, siendo

este último un compuesto menos reactivo que el anterior.

36

INTERMEDIARIO 23

La síntesis del intermediario [23] comenzó con la preparación del éster [26),

el cual se obtuvo en un 56% a partir de la esterificación del ácido crotónico [25] con

metanol en medio ácido.

+

El producto de la reacción se analizó por espectroscopia infrarrojo. (Fig.SA).

En el mismo se comprueba la desaparición de la banda del hidroxilo del ácido

conjuntamente con el corrimiento del carbonilo conjugado desde 1700 cm-• en el ácido

carboxilico hasta 1729 cm-• en el éster conjugado. Adicionalmente en el espectro de

RMN}H (Fig.IOB) se muestra la señal singulete en 3,8 ppm correspondiente a un

metoxilo. Posteriormente el crotonato de metilo [26) se trató con bencilamina. La

obtención de la ami na secundaria [46] aseguró que ocurre adición sobre el carbono 3.

En el espectro de RMN- 1H (Fig.Il 8) se muestra una señal doblete en 2,5

ppm y en una señal triplete de cuartetos en 3.2 ppm correspondientes a los hidrógenos

ubicados sobre los carbonos 2 y 3. En 1.5 ppm se observa una señal singulete

asignable al hidrógeno ubicado sobre d nitrógeno; atirmación que se verifica con la

desaparición JI! la ser1al al tratar la muestra ~on [) 20. ( Fig. 128)

37

Una vez que se verificó el curso y las condiciones de la reacción, el éster

[26] se trató con amoníaco gaseoso para producir la amina [27] (Esquema 7). Al

someter la mezcla de reacción a una concentración al vacío, se obtiene un aceite

(60%) cuyo espectro de RMN-1H (Fig.13B) evidencia que el metanol y el

diclorometano no se eliminan completamente. Por otra parte el análisis de las demás

señales que aparecen en el espectro muestran que el compuesto corresponde con la

estructura de la amina [27]. Una señal singulete en 3,8 ppm correspondiente al grupo

metoxílo, una señal múltiple en 3,3 ppm para el protón metínico, un doblete en 2,2

ppm para el metileno , una señal singulete ancha en 2 ppm para los protones N(l )-2H

y un doblete en 1,2 ppm correspondiente al metilo a al grupo amino.

Al tratar de eliminar cualquier traza de solvente en el compuesto, se somete el

mismo a un prolongado calentamiento al vacío, lo que da como resultado la amina

secundaria [47] de acuerdo a la reacción siguiente:

..

El espectro de RMN- 1 H ( Fig. 15 B) señala un singulete en 3, 7 ppm para el

metoxílo, un cuarteto en 3,1 ppm para el protón metínico, un doblete en 2,4 ppm para

los protones metilénicos y dos dobletes en 1, 1 ppm correspondientes a los hidrógenos

del gmpo metilo.

La reacción de la amina [271 con acetoacetato de metilo. generó en 50% de

rendimiento la cnamina [291

38

El compuesto se purificó por cromatografia de columna usando gel de sílice y

una mezcla Hexano-Acetona (9:1). El espectro de RMN-1H (Fig.l6B) muestra un

singulete en 4,3 ppm para el protón olefinico, dos singuletes en 3,7 y 3,5 ppm

correspondientes a los grupos metoxilos, en 3,4 un multiplete para el protón metínico,

un doblete en 2,5 ppm para los protones metilenos, un singulete en 2,0 ppm para el

metilo y un doblete (J =6Hz) en 1,3 ppm correspondiente al grupo metilo.

La enamina (29] se calentó con benzaldehído en medio básico para producir

el intermediario [23].

~ X• CHO

El intermediario (23] no se formó en una variedad de condiciones (30°C,

60°C, 115°C) y de solventes ( CH2Ch, MeOH, Tolueno ), siempre originó los productos

de partida.

39

INTERMEDIARIO 24

La síntesis de éste compuesto plantea una reacción Aza-Diels-Alder de

demanda inversa, entre el dienófilo (30] y el azadieno [32]. Ambos precursores deben

prepararse.En primer lugar se ensayaron reacciones para la obtención del 3-metoxi-3-

(3-nitrofenil) crotonato de metilo (30]. Se intentó la reacción de 0-alquilación con el

acetoacetato de etilo, utilizando sulfato de metilo y bromuro de bencilo como agentes

alquilantes.

o o

A)lo~

Bromuro de Bencilo (CHJ)2NCOH

K2C03

Polialquilación

C-alquilación

En ninguno de los casos anteriores se observó la presencia del compuesto O

alquilado.

La síntesis de [301 se intentó por otra vía: haciendo reaccionar 3-

clorocrotonato de metilo con metano!.

+ MeOH x ..

~ OCHa O

~o/ rm·

40

El análisis de la reacción reveló la presencia de una mezcla de productos:

[48a] y el acetoacetato de metilo. La separación por cromatografia en columna

produjo un aceite incoloro (30%), cuya estructura no está completamente elucidada.

Sin embargo el análisis espectroscópico conduce a suponer que la estructura del

compuesto obtenido tiene similitudes a la propuesta para [48a). En el espectro de

Infrarrojo (Fig.9A) se muestra una banda ancha en 3503 cm·1 correspondiente a la

vibración de tensión 0-H formando puentes de hidrógeno intermolecular, una banda

en 3001 cm·1 característica de la vibración de tensión =C-H. La banda caractristica de

la vibración de tensión C=C para olefinas trisustituidas en 1674 cm·1. En el espectro

también se muestran las absorciones de vibración de tensión =C-0-C en 1 t 88 cm·1 y

la absorción C-0-C en l 049 cm·1. La banda de absorción de vibración de tensión 0-

CHJ en 2859 cm·•. Las absorciones anteriores concuerdan con la estructura (48a) con

la discrepancia de la absorción en 172CJ cm·• caracteristica de una vibración de tensión

C=O de un carbonilo.

En el espectro de RMN- 1H (Fig.l78) se muestra una señal multiplete en 5,4

ppm para un hidrógeno olefinico, tres singuletes en 4,05, 3,8 y 3,7 ppm

correspondientes a tres metoxílos. Una señal doblete en 2,2 ppm para un grupo metilo,

la cual integra para cuatro protones. Este hecho nos hace pensar que existe otra señal

solapada con d doblete del grupo metilo la cual se le atribuye al hidrógeno del grupo

hidroxtlico presente. en la estructura f48nl l :1 rcactÍ\ idad conw dicrwtilo de éste

compuesto se 1.'11:'.1\ ará pn:-1\.'riormenk.

41

Para la preparación del azadieno [32] necesario en la reacción de

Diels-Alder, se hizo reaccionar la enamina [31] con acetaldehído, pero debido a la

inestabilidad de este intermediario, se decidió hacer la reacción con 2,3-dihidrofurano

in situ para así obtener el compuesto [49].

La separación y análisis de los compuestos reveló la presencia de la

dihidropiridina [50] en un 42% de rendimiento. P.f 127,3-129,4 °C. En el espectro de

RMN_lH (Fig.18B) se muestra una banda ancha en 6.0 ppm para el protón N-H, un

cuarteto en 4,29 ppm, de los protones metilenos a. al oxígeno, un cuarteto en 3,9 ppm

para el protón metínico en el C(4)-H, un singulete en 2,3 ppm correspondiente a los

grupos metilos (3 al oxígeno, un triplete en 1,3 ppm para un metilo y un doblete en 1,0

ppm correspondiente al grupo metilo que se encuentra en el C(4)-CH3. Sin embargo,

no se ha detectado el aducto [49] en la mezcla de la reacción.

o o

Tal como se mencionó anteriormente, se intenta preparar el intermediario

[24] a través de una reacción Aza Diels-Alder vía demanda inversa de electrones.

Tomando como referencia este tipo de reacciones, se propuso ensayar como

reacciones modelo las siguientes tres estrategias:

~2

©\ 1

©\ 1 N...._ ,.......N,

N,....... N, 1 N

+

~ • 1.-

[!U

~ ~

p o

o 3.- + o _____.

43

El azadieno [51] se prepara con alto rendimiento (86%) haciendo reaccionar

bencilamina con trans-cinamaldehído.

La formación del azadieno se verificó con el espectro de infrarrojo (Fig.1 OA),

en el mismo se comprueba la desaparición de la banda del carbonilo, conjuntamente

con la aparición de la banda en 1673 correspondiente a la vibración de tensión C=N.

En el espectro de RMN-1H (Fig.19B) no se observa el hidrógeno aldehídico. En el

mismo se muestra el desplazamiento a campo bajo de los hidrógenos adyacentes al

aromático.

La imina [52] se obtiene haciendo reaccionar anilina previamente destilada

con benzaldehído. (90%). En el espectro de RMN-1H (Fig.20B), se muestra un

singulete en 8,6 ppm para un protón olefinico y en 7,65 ppm se observa un multiplete

correspondiente a los 1 O protones aromáticos. Con el espectro infrarrojo (Fig.llA) se

verifica la formación del compuesto, al no observarse la banda de absorción : vibración

de tensión del grupo carbonilo.

La hidrazona [53] se obtuvo en un 83% por condensación entre la N,N

dimetilhidrazina y benzaldehído. Los hidrógenos de la hidrazona se muestran en la

Fig.21B: un multiplete en 7,35 ppm para 6 protones (un protón olefinico y 5 protones

aromáticos) y una señal singulete en 2,9 ppm correspondientes a los dos grupos

metilos. En el espectro de infrarrojo (Fig.l2A), no se muestra la banda de absorción de

grupo carbonilo, lo que significa que el aldehído se consume totalmente.

Desde el punto de vista teórico, las reacciones Diels-Alder anteriores,

deberían funcionar de la siguiente manera: el par de electrones no compartidos sobre el

heteroátomo, adyacente al dienófilo, impulsaría los electrones de la nube n, creando un

poderoso dienófilo que atacaría al dieno generando la formación de los aductos [54],

[55] y [56]

Con dichas reacciones, además de ser útiles como modelos para la formación

de dihidropiridina, se verifica si las bases Schiff formadas a partir de anilinas

reaccionan con dienófilos (2,3 dihidrofurano) vía Diels-Alder o en su defecto a través

44

de una reacción Mannich. Especialmente en la segunda estrategia, se espera que la

ciclación sea efectiva, de lo contrario, el producto deberla ser el resultado de una

adición Mannich ( aducto [55a]), lo que pondría en duda el mecanismo Diels-Alder

para dichas reacciones.

Estas reacciones se realizaron en diferentes condiciones (110°C, 82°C, 35°C),

en diferentes solventes (tolueno, acetonitrilo, diclorometano) y con diferentes

catalizadores (SnCh, HCl, TF A). Los resultados en cada caso revelan la presencia de

mezclas complejas de productos dificiles de separar por cromatografía, y su estudio

directo por RMN de 60 MHz no es fácil.

Debido a este resultado se decidió preparar otro dieno [57] para hacerlo

reaccionar con el anhídrido maleico y obtener el aducto [58).

o

+

o

El esquema de reacción para la obtención del dieno J57J involucra en primer

lugar, la reacción entre el acetoacetato de etilo y fenilhidrazina para producir la

hidrazona (591, la cual tratada con benzaldehído produciría el dieno f57J.

En las condiciones indicadas, la reacción produjo un sólido rojo de p. f 102,7-

104,2, que no corresponde con la estructura del compuesto esperado. De acuerdo con

los resultado-;, durante d transcurso de la reacción se genera la Pirazolina f60J, la cual

reacciona con d ben/,aldehído vía condensacion aldólica para producir la 1-fcnii-J-

~5

metil-4-benciliden-5- pirazolona [61). La masa 262 (Fig.3C), concuerda con el peso

molecular del compuesto: c.~.~20. La masa 185 parece tener la composición

elemental C10H9NzO producto de la pérdida de un grupo fenilo. La pérdida de un CH

del fragmento 185 producirla el denominado 174 C10H100Nz. En el espectro de

RMN-1H (Fig.22B) se muestra la desaparición del grupo carboxilo.

+ H 1

if~ 57

Dado que el intento anterior no condujo a la preparación del intermediario

esperado, se procedió a preparar en primer lugar un intem1ediario tipo receptor

Michael 1621, entre el acetoacetato de etilo y el benLaldchído, mediante la siguiente

reacción:

o o

~o~ + C9 CHO

CsHsCI-f:i Piperidina Acido acético

46

En los espectros de RMN- 1H (Figs. 23B y 24B) se observa la desaparición

de los hidrógenos del grupo metileno y las señales de el hidrógeno olefínico en 7,7 y

7,5 ppm para cada isómero.

El producto [62]: (mezcla de isómeros) una vez formado y separado del

medio de reacción se hizo reaccionar con fenilhidrazina para obtener el dieno [57].

La separación de la mezcla resultante generó dos compuestos sólidos. La

elucidación de la estructura de estos compuestos por métodos espectroscópicos

demuestra que el compuesto formulado [57) no se forma en el medio de la reacción.

En su lugar se obtiene el 1 ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy- pirazol (63) p.f 100-1 02°C y

la 1 ,5-difenil-3-metil-4-carboetoxy-4H,5H-pirazolina [64). 35.:.<

6

En el espectro de RMN- 1H del pirazol (Fig.25B) se muestra en 7,6 ppm una

señal multiplete para diez protones aromáticos, una señal cuarteto en 4,3 ppm para los

protones del metileno a. al carboxilato, una señal singulete en 2,6 ppm para los

protones alílicos en el grupo metilo y una señal triplete en l ,2 ppm para los protones

del grupo metilo p al carboxilato.

El espectro de RMN - 1H de la pirazolina (Fig.26B), muestra las señales

dobletes de los protones ~aracteristicos en SJ ppm (SH) y en 3,1 ppm (4H).

~7

+ 57

+

Se propone que el mecanismo de la reacción para la formación de éstos dos

compuestos involucra una adición nucleofilica 1,4 por parte del N(l) de la

fenilhidrazina sobre el bencilidenacetoacetato de etilo [62) y posteriormente la adición

1 ,2 sobre el carbonilo.

El análisis por capa fina de [641 demuestra la presencia de dos compuestos,

uno de ellos es el compuesto (64) y el otro se puede atribuir a la hidrazona formada

por la condensación directa entre el benzaldehído y la fenilhidrazina.

~ .. CHO

El análisis de los Rr de la hidrazona con una muestra auténtica de la misma da

como resultado valores iguales en diferentes mezclas de solventes. Se modifican las

condiciones de reacción, calentando por reflujo, hasta la temperatura de ebullición del

etanol, durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite

resultante se disolvió en una mezcla hexano/acetona ( 1 : 1 ), dando un sólido en forma

cristalina. Su espectro de RMN-1H (Fig.27B) es idéntico al de una muestra auténtica

de la hidrazona [65) p.f 157°C. En el mismo se observa una señal singulete en 8 ppm

correspondiente al hidrógeno olefinico que se forma, y, en 3 ppm una señal singulete

correspondiente al hidrógeno ubicado sobre nitrógeno. Este resultado demuestra que

[65) también se forma en el curso de la reacción.

+

EtOH 1::!.

65

Esta hidrazona se produce por un ataque del nitrógeno más nucleofilico de la

hidrazina al carbono a. al grupo fenilo del receptor Michael, generando un corrimiento

electrónico que rompe el enlace del aducto Michael [66) para formar acetoacetato de

etilo y la hidrazona [65). En el espectro de RMN- 1H (Fig. 288), se muestra una señal

singulete en 2,2 ppm asignable a un grupo metilo; lo que significa que la función

carbonílica aún existe. Los hidrógenos C-H muestran una absorción en

aproximadamente 3,8 y 5,5 ppm, y la absorción se separa en un doblete (J =8Hz) por

el acoplamiento entre ambos. Los hidrógenos etoxi están representados por un triplete

en 1,3 ppm ( 1 == 8 Hz) y un cuarteto en 4,3 ppm (1 -= 8 Hz), entre 6,8 y 7,4 ppm se

muestra la señal de los hidrógenos aromáticos. El pequeño pico en 3,0 ppm es una

tmpureza.

o o

+

H 1

~~

o o

~o~

49

o o

J La reacción se intentó nuevamente utilizando bencilidencianoacetato de etilo

[67] con fenilhidrazina a temperatura ambiente. El análisis por Resonancia Magnética

Nuclear de la mezcla resultante, reveló la presencia de cianoacetato de etilo [68] y la

hidrazona (65).

H 1

+ ©('N~ EtOH. TA.

+ 65

La obtención de éstos productos comprueba el mecanismo retro-aldol

ilustrado anteriormente.

La reacción anterior se llevó a cabo con otras hidrazinas confirmándose el

resultado anteriormente descrito.

El espectro de RMN- 1H (Fig :298) que se presenta corresponde a la reacción

entre el bencilidencianoacetato de etilo (681 y metilhidrazina: en el mismo se muestran

la señal del grupo metileno libre Jd Lianoa(d.ltn de etilo en 3,5 ppm, y en la región de

aromáticos la t{mnación de la metilhidra.t('na

50

CONCLUSIONES

En la ruta propuesta inicialmente, para la síntesis de la Nicardipina [4] se

esperaba la formación de una dienamina tipo (6], a partir de la reacción del 3-

clorocrotonato de metilo con amoníaco gaseoso, la cual, en presencia del 3-

nitrobenzaldehído debería generar la ciclación que conduce a la formación de la

dihidropiridina [19]. Los experimentos para tal fin, efectivamente se realizaron, pero

no se pudo comprobar, dentro de las condiciones actuales de infraestructura en

nuestro laboratorio, si en efecto ocurrió la formación de la dienamina mencionada.

También cabe la posibilidad de que la misma se haya generado, pero

insuficientemente reactiva en presencia del aldehído para dar lugar a la ciclación. Una

última consideración, que habría que tener en cuenta, es la concerniente con la

estabilidad de dicha especie, por lo que habría que estimar la posibilidad de que ésta

se descomponga tan pronto se forma.

El azanorbomeno [12] se formó en alto rendimiento, pero el método retro

aza Diels-Alder utilizado para el control de la N-polialquilación de la

bencilmetilamina [13] no fue exitoso, debido al uso del cianoborohidruro de sodio en

lugar del hidruro de trietilsilano.

El azanorbomeno [15] no se obtuvo debido a la competencia de la reacción

Diels-Alder con la reacción de adición intramolecular del grupo hidroxilo sobre la

base Schíff. Estas dificultades y la formación del compuesto [38] motivaron la

modificación de la ruta B planteada originalmente. De esta manera el compuesto (38]

fue convertido en la oxazolidina [40], que es bastante promisoria para la finalización

de la síntesis del aminoalcohol (9].

La alta reactividad del ciclopentadienilsodio dio lugar a una mezcla

compleja de compuestos, en la reacción Diels-Alder, por lo que no resulta

sintéticamente útil el uso de este reactivo. Se sugiere el uso del ciclopentadieniltalio,

el cual es un compuesto menos reactivo que el anterior, con lo que se podría

minimizar la formación de productos colaterales en dicha reacción.

51

La síntesis planteada para la obtención de la enamina [29] fue exitosa, pero

la ciclación final de la misma con el benzaldehído para formar el anillo [23], no fue

posible por la dificultad de formar un enolato bajo las condiciones de reacción, por lo

que se propone la transformación de la enamina [29] en un compuesto más reactivo

del tipo dienamina, la cual se esperaría ciclara en presencia de un aldehído. Por otra

parte, esto permitiría aclarar el mecanismo de la modificación de la reacción de

Hantzsch propuesta inicialmente.

Del estudio sobre la acción de la fenilhidrazina sobre los receptores Michael,

se evidencia la utilidad de estas reacciones para efectuar reacciones retroaldólicas.

Las dificultades que se presentan en cualquier ruta seleccionada son

importantes, porque además de verificar los alcances y limitaciones de ciertas

reacciones, son motivo de innovación y descubrimiento de nuevas metodologías y

rutas sintéticas.

52

PARTE EXPERIMENTAL

GENERALIDADES

Los puntos de fusión fueron determinados con un aparato Electrothermal y

no están corregidos. Los espectros Infrarrojo (IR) se tomaron en un espectrómetro de

FTIR Perkin Elmer Series 1600, usando Bromuro de Potasio como matriz que

contiene la muestra para los sólidos y celdas con pastillas de Cloruro de Sodio para los

compuestos líquidos. Los máximos de absorción fueron registrados en cm·1. Los

espectros de Resonancia Magnética Nuclear de protones RMN-1H fueron registrados

en un Espectrómetro Varian T - 60A. Todos los espectros de RMN-1H fueron

realizados en Cloroformo o Acetona Deuterada. Los desplazamientos químicos fueron

registrados en unidades o usando tetrametilsilano como estandard interno (o = O ppm).

Las constantes de acoplamiento (J) están dadas en Hertz (Hz). Los espectros de masas

fueron tomados en un espectrómetro Hewlelt Packard series II 5890, acoplado a un

sistema de cromatografía de gases.

Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice ácida como adsorbente.

El seguimiento de la aparición de los productos de todas y cada una de las reacciones

se logró usando placas revestidas con gel de sílice 60 con indicador de fluorescencia

F254 0,25mm.

Como agente desecante se usó sulfato de magnesio anhidro. Los reactivos

líquidos y los solventes de reacción se purificaron por destilación o se secaron antes de

su uso. El diclorometano se secó lavando i.- con ácido sulfürico, tantas veces como

fue necesario (hasta que la fase de ácido sulfurico cambió a incolora) ii.- con solución

saturada de bicarbonato de sodio. secando sobre sulfato de magnesio y tinalmente

destilado y almacenado sobre tamiz molecular

Para eliminar d l..'xccso de solventes en cada una de las reacciones se utilil(l

un rotavapor al vacío Buchi

53

Preparación del f3-clorocrotonato de metilo (7].

En un balón de 25 mL de tres bocas se mezclaron 2 mL (18,54 mmoles) de

acetoacetato de metilo en 15 mL de diclorometano anhidro. La mezcla se sumergió en

un baño de agua, hielo-acetona y sal. A la solución fría se le añadieron 2,2 g (10,56

mmoles) de pentacloruro de fósforo, lentamente y con constante agitación. La mezcla

de reacción genera espontáneamente ácido clorhídrico gaseoso, el cual se hizo

burbujear en una trampa de solución de hidróxido de sodio al 1 00/o por intermedio de

una salida de gas. La mezcla se mantuvo agitando durante 30 min. El oxícloruro de

fósforo que se forma se destruye agregando 10 g de hielo picado. Las capas se separan

y se desecha la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con i.) solución fría de

bicarbonato de sodio al 1 00/o y ii.) con solución fría saturada de cloruro de sodio. El

producto se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente se eliminó usando

un rotavapor. El compuesto se obtuvo como una mezcla: 1,79 g (70%).

IR (película; cm-1): 1694, 1681, 1661,1644.

RMN}H (60 MHz, CDCh + TMS) o: S, 7 (e, 1 H, J =2Hz); 3,8 (s, 3H); 2,3 (d, 3H, J

=2Hz).

Preparación del acetoacetato de N-bencil-N-metil-2-aminoetilo (lOa).

La reacción comenzó agregando 0,2 g (0,05 moles) de sodio a una mezcla de

acetoacetato de etilo ( 1 mL, 7,84 mmoles) y N-bencil-N-metilaminoetanol (3,8 mi,

23,52 mmoles). La reacción se retlujó durante S h. El alcohol formado se eliminó

usando una trampa Dean-Stark ~ntre 70 y SO''C (0.2 mi) La me¿cla se destiló a 35

mmHg ( 1,3 g). El éster obtenido se purifico mediante cromatografia en columna

usando JO g de gel de silice El en m puesto se du\ t) LOn una mt>.t:da de acetato de

etilo/didorometano ( 1: 1) para dar O ,.ll g ( 26° o) de un l1qui,in irll'l)lorn impuro d (u al

no corresponde con la estructura dd est~r es¡k'rad,, Fn :-.u lu~,tr se ti.mno el a.:t.·Ltt!l

de N-bcncii-N-mctilaminoctilo R1 ll.l \dt,·!dhlllh:Ui1d . .\ú:lt'li.l. 't ') ll

54

IR (película~ cm-1): 3027, 1738, 1648, 1602, 1236, 1037, 849,738.

RMN-1H (60 MHZ, CDCh + TMS) o: 7,2 (s, 5H); 5,8 (m, ); 4,2 (t, 2H, J = 8Hz);

3,5 (s, 2H); 2,6 (t, 2H, J =8Hz); 2,3 (s, 3H); 2,2 (d, H, J =8Hz); 2 (s, 3H)

EM: CuH1702N\ m/e 206,9; CuH1402N\ m/e 191,9; CtoH140W, m/e 164;

CJI12N'", m/e 134: C1H/, m/e 91; C 1Hs\ m/e 77; C2H30+, m/e43; CH3+, m/e 15.

Reacción del 3-clorocrotonato de metilo (7] con 3-nitrobenzaldehído e hidróxido

de amonio.

En 10,0 mi de diclorometano seco se añadió 500 mg (3,73 mmoles) de 3-

clorocrotonato de metilo y 282 mg (1,87 mmoles) de 3-nitrobenzaldehído.

Posteriormente se agregó 0,25 mL de hidróxido de amonio. La reacción se agitó

durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con agua y se

secó con sulfato de magnesio. El desecante se filtró y se eliminó el solvente a presión

reducida. El sólido (33) obtenido se recristalizó en benceno, p.f 149-150. Rf = 0,4

( diclorometano).

IR (pastilla de KBr~ cm-1): 2959, 1722, 1679, 1652, 1621, 1529, 1252, 1182,

841,821,815 cm·l

RMN- 1H (60 MHz, CDC'h + TMS) o: 8,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H)~ 3,8 (s, 3H); 2,4

(s.3H).

EM: Ct2HwÜ5N·. m/e 248.4; CttH80.~N·, m/e 217,3; C12H,t03·, m/e 202,9; C1Hs·,

m/e 89~ C'2H•O·. m/e 43.

Reacción del 3-clorocrotonato 171 con 3-nitrobenzaldehído y amoníaco gaseoso.

Se hurhuico <tllll)f11aco !!aseo-;o con constante agitación a una mezcla de 3-

dnrncn)tl,mtn -it' mt•tilo ( 'it)() m~. ~. 7\ rnmoles) y m-nitrohen/.aldehido (282 mg, 1,82

mnwks) .. ·n .l¡'r''''m.ld.ulk'llte 1 ( l mi de diclommdano anhidro La me/.cla se mantuvo

55

en agitación durante 5 h. Los productos orgánicos se lavaron con solución de

bicarbonato de sodio al 5% y se secaron sobre sulfato de magnesio. El diclorometano

se eliminó usando un rotavapor quedando como residuo una mezcla de m

nitrobenzaldehído y 3-aminocrotonato de metilo [32). Rr: 0,8-0,5 respectivamente.

( diclorometano ).

RMN_IH (60 MHz, CDCh + TMS) o: 11,1 (s, 1H); 9.8-8,6 (m,4H); 4,6(s, 1H); 3,6

(s, 3H); 1,9 (s, 3H).

Preparación del3-aminocrotonato de etilo [31a].

Se mezclaron 5.0 mL (39,25 mmoles) de acetoacetato de etilo y 7.0 mL

de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación durante 12 h.

La fase orgánica se separó, se disolvió en 20,0 mL de diclorometano y se secó sobre

sulfato de magnesio anhidro. La filtración y evaporación dejó 3,83 g (75%) de un

aceite amarillo. Rt= 0,5 (diclorometano). El aceite cristaliza en hexano. El compuesto

sólido es muy inestable.

IR (pastilla de KBr ~ cm-1): 3567, 3441,2980,1718,1620, 1550, 1045,916.

RMN- 1H (60 MHz, COCh + TMS) o: 4,5 (s, IH) ~ 4,2 (e, 2H, J= 8Hz)~ 1,9 (s, 3H);

1,3 (t, 3H, J= 8Hz).

Reacción de 3-aminocrotonato de etilo (3laJ con el 3-clorocrotonato de metilo

(71 y 3-nitrobenzaldehído.

A una solución de 3-aminocrotonato de etilo (962 mg, 7,46 mmoles) en

diclorometano (20,0 mL) se añadió 1 g de 3-clorocrotonato de metilo (7,46 mmoles)

La mezcla amarilla resultante se agitó durante 1 h. Luego se añadió 50 mg de

carbonato de potasio disueltos en tetrahidrofurano y 1,2 g (7,46 mmoles) de 3-

nitrohen~aldehido l.a mezcla de reacción se calentó durante 3 h. La reaccion '><.: enlfio

a temperatura ambiente Fl sólido tormado durante la reacción se filtró al \a cío 1 .a

56

solución se lavó con 20,0 m1 de ácido clorhídrico al 100/o y 10 mL de agua. La fase

orgánica se secó con sulfato de magnesio.· La filtración y concentración al vacío

produjo 2,4 g de una mezcla roja. Los productos se disolvieron en una mezcla caliente

de acetato de etilo 1 hexano. La recristalización produjo 300 mg del sólido amarillo

[36], p.f. 161-163°C. Rr= 0,6 (diclorometano- acetona, 19: 1)

RMN-1H (60 MHz, CDCh + TMS) 8: 7,8 (m, 4H), 6,2 (s, 1H); 5,2 (s, 1H); 4,1 (e,

4H, J= 8Hz); 2,4 (s, 6H); 1,2 (t, 6H, J= 8Hz).

Preparación del trifluoroacetato de N-bencilamonio [11 ].

En 10,0 mL de éter etílico se agrega 0,7 mL (9,17 mmoles) de ácido

trifluoracético. La solución se enfría a 0°C y con constante agitación se agrega 1,0 mL

(9,17 mmoles) de bencilamina. La sal formada (1,5 g; 74%) se filtra y se lava con éter

etílico.

Preparación del azanorborneno [12).

En 5,0 mi de agua se disuelven 1,2 g (5,42 mmoles) de trifluoroacetato de

N-bencilamonio. Seguidamente se añaden O. 75 mL ( 1 0,8-J mmoles) de ciclopentadieno

recién destilado. La solución se agita constantemente durante 1 O min. antes de agregar

0,5 mL de formaldehído. La reacción continuó agitándose constantemente por 1 h

adicional. El Producto orgánico se lavó con tres porciones de 3 mL de hexano, para

eliminar el ciclopentadieno en exceso. La fase acuosa se neutralizó con solución

saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con ,·arias porciones de 1 O mL cada una,

de diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sult:lto Je magnesio, se filtra y el

solvente se elimina usando un rotavapor Se obtiene l)80 mg (99%) de un ltquido

incoloro. Rrc=: 0,5 ( dicloromctano-acctt'na, q 1 )

IR(película;crn·') .1029, lü?l, lt95, 1<'7-t.l'l:'. ~20

57

RMN_IH (60 MHz, CDCh + TMS) o: 7.4 (s, 5H); 6,5 (m, lH); 6,1 (dd,IH, J= 2y 5

Hz); 4,0 (banda ancha, lH); 3,6 (s, 2H); 3,3 (dd, IH, J= 3 y 8Hz); 3.0 (banda ancha,

1H); 1,8 (dd,IH); 1,7 (C:d,1H); 1,5 (dd, IH).

Reacción del Azonorborneno [12) con cianoborohidruro de sodio.

Se mezcló 200 mg (1,08lmmoles) del azonorbomeno [12) con 1 g (12,215

mmoles) de cianoborohidruro de sodio en 5 mL de metanol. A la mezcla resultante se

le añadió 1 mg de verde de bromocresol y ácido trifluoroacético hasta que la solución

cambió de color azul a amarillo. La reacción se mantuvo en agitación durante 16 h a

temperatura ambiente. Después se eliminó el exceso de cianoborohidruro de sodio

neutralizando con solución de ácido clorhídrico al 5%. La solución se lavó con éter

etílico y la fase acuosa se neutralizó con bicarbonato de sodio sólido. El producto se

extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se eliminó

a presión reducida. La amina secundaria [13) no se formó, en su lugar se obtuvo la

amina terciaria [37), la cual se purificó mediante cromatografia en columna, usando 10

g de gel de sílice y diclorometano como solvente eluyente.

IR (película, cm-1): 3010,2962, 1584, 1472, 1366, 716

RMN_IH (60 MHz, CDCb + TMS) o: 7,5 (s, SH); 4,1 (s, 2H); 2,6 (s, 6H)

Preparación de N-bencil-oxazolidina [36).

Se mezcla 1 mL (16,62 mmoles) de 2-aminoetanol con 4,3 mL (56,51

mmoles de formaldehído, y se agita constantemente durante 1 O min. La mezcla

resultante se calentó en un baño de agua por 20 min. Seguidamente se añadieron 40

mL de una mezcla tetrahidrofurano-agua 1:1 y 438 mg (16,62 mmoles) de carbonato

de potasio. Finalmente se añadió 0,4 mL (16,62 mmoles) de bromuro de bencilo y la

mezcla se reflujó durante 5 h. El tetrahidrofurano se eliminó en un rotavapor; la

mezcla se disolvió en diclorometano y se neutralizó con solución de ácido clorhídrico

al 5%. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el

diclorometano se eliminó al vacío. El residuo obtenido ( 1,1 g) se purificó usando 30,0

58

g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano para producir 500 mg de un aceite

amarillo pálid; Rt= 0,3 ( diclorometano ).

IR (película; cm-1): 3062, 3028, 2939, 2881, 1600, 1560, 1494, 1454, 1133.

RMN_IH (60 MHz, CDCh+TMS) 8: 7,4 {s, 5H); 4,3 {s, 2H); 3,8 {t, 2H, J= 6Hz); 3,7

{s, 2H); 3,0 {t, 2H, J= 6Hz).

Preparación del aducto [45].

A una mezcla de 1,0 g (43 mmoles) de sodio y 40,0 mL de tetrahidrofurano

anhidro, se le añadieron bajo atmósfera de nitrógeno, lentamente y con agitación

constante, 3,0 mL (43 mmoles) de ciclopentadieno previamente destilado. Después

que todo el sodio reaccionó a 300C, la mezcla tomó una coloración roja, indicando la

formación del ciclopentadienilsodio. Ésta se enfrió a OOC, y posteriormente se

añadieron 4,5 mL (43 mmoles) de bromuro de bencilo, manteniéndose con agitación

durante 30 min. A la mezcla amarilla resultante se le añadieron 4,2 g (43 rnmoles) de

anhídrido maleico, y se continuó la agitación a la misma temperatura durante 1 h. La

reacción se lavó tres veces con 1 O mL de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato

de magnesio anhidro. La filtración y concentración dejó como residuo 10,2 g de

mezcla de productos.

Preparación del Éster crotónico (26).

En un balón fondo redondo de tres bocas, se añadieron 5,0 g de ácido

crotónico (58,08 mmoles) y 20,0 mL de metano!. A la mezcla resultante se le agregó

1 ,O mL de cloruro de acetilo y se retlujó durante 4 h. El agua que se genera, se eliminó

utilizando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura

ambiente, ~e disolvió en JO,O mL de diclorometano y se lavó tres veces con ., 0,0 m l.

de solución -;aturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica resultante se seco l't)n

59

sulfato de magnesio anhidro. La filtración y concentración al vacío produjo 3,5 mL de

un liquido incoloro (57%) irritante.

IR (película; crn-1}: 2959, 1729, 1680, 1443, 1378, 841.

RMN-1H (60 :MHz, CDCh+TMS) o: 7,1 (de, lH, J= 16 y 7 Hz); 5,9 (de, IH,

J= 16 y 2Hz); 3,8 (s, 3H); 2,0 (dd, 3H, J= 7 y 2Hz).

Preparación del 3-bencilbutanoato de metilo [27a).

Se reflujó durante 3 ~una mezcla de 250 mg (2,43 rnmoles) del crotonato de

metilo con 0,265 mL (2,43 rnmoles) de bencilamina en 5,0 mL de metanol. La mezcla

resultante se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió diclorometano

(10,0 mL) y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El exceso de solventes

orgánicos se eliminó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante

cromatografia en columna usando 10,0 g de gel de sílice. Se usó diclorometano como

solvente eluyente para dar 200 mg (40%) de un aceite incoloro. Rt= 0.7

( diclorometano - acetona, 19: 1).

RMN- 1H (60 MHz, CDCh+TMS) o: 7,3 (s, SH); 3,8 (s, 2H): 3,7 (s, 3H); 3,2 (sx,

1 H, J= 6Hz); 2,5 (d, 2H, J= 6Hz): 1.8 (s_ NH): 1,2 (d. 3H, J= 6 Hz).

Preparación del3-aminobutanoato de metilo (271.

Haciendo uso de un reactor de alta presión, se purgó a temperatura ambiente

3 veces con amoníaco gaseoso una mezcla de 1 g (9,72 mmoles) de crotonato de

metilo (261 con 5 .O mL de metano!. Se hizo pasar .tmoníaco hasta alcanzar 1600 psi

(114,37 atm) La temperatura dd sistt"ma se bajó hasta -78°(' en un baño de nitrógeno

liquido Se dejó que el reactor alcanzara la t~mperatura amhiente y se agitó durante 2

h. La mezcla resultante se disoh. in en ll) mi de Jicll'llHlldano y se seco con sulfato de

magnesio anhidro rl desecan{(..' Sl' ftlrrt' y los :->l'h \.'!l!CS St' eliminaron al \.:lCIO Se

obtuvo 600 mg de un ltquido incoloro ( "-"' ,¡) R, t l, t ¡.liclon)mdano - acetona 7 i)

60

RMN_IH (60 MHz, CDCh+TMS) o: 5,2 (s, diclorometano); 3.8 (s, 3H); 3.4 (s,

metanol); 3.3 (m, 1H); 2,2 (d, 3H, J= 8Hz); 2,1 (banda ancha, 4H); 1,2 (d, 3H, J=

8Hz).

RMN-1H (60 MHz, CDCh + D20 + TMS) o: 5,2 (s, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (s, 3H);

3,3 (m, N-H); 2,2 (d, J= 6Hz, 2H); 1,2 (d, J= 6Hz, 3H).

La amina resultante es volátil, reacciona consigo misma y genera la amina secundaria

[47].

RMN- 1H (60 MHz, CDCh + TMS) o: 3,7 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,4 (d,ancho, J= 4

Hz, 2H); 1,1 (d,d, J= 2 y 4Hz, 3H).

Preparación de la Enamina [29].

Se reflujó una mezcla de 600 mg (5,12 mmoles) del aminoéster [27] con 0,57

ml de acetoacetato de metilo (5, 12 mmoles) en 20 mL de metanoL La reacción se

mantuvo en reflujo durante 5 h, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió

10 mi de diclorometano. La reacción se secó con sulfato de magnesio anhidro. El

desecante se filtró y los solventes se eliminaron por destilación a presión reducida. Se

obtuvo l g de mezcla de productos. La enamina [291 se purificó mediante

cromatografia en columna, usando 30 g de gel de sílice. El producto se eluyó con una

mezcla hexano - acetona ( 1: l ), para dar 450 mg ( 41 %) de un aceite incoloro. Rr= 0,5

(hexano - acetona, 7:3)

RMN- 1H (60 MHz, CDCb+TMS) o: 4,3 (s, IH); 4 (m, IH); 3,7 (s, 3H); 3,6 (s, 3H);

2.5 (d, 2H. J= 8Hz); 2 (s. 3H); 1,3 (d, 3H, J= 8Hz).

Preparación del 3-níetoxicrotonato de metilo (48(.

s~ hi~:o r~<Kcionar a O''C, Ig (7,46mmoks) del éster 171 disuelto en 5,0 mL

de di(lnrl'illdann \.'lHl 1 .o mi (24,66 mmolcs) de metano!. La me.tcla de reacción se

.1~itú du1 .111tc 2 h .1 tl''( · v lul·~o 1 h a tempcr.ttura .unbi~ntc l.a mc.tcla de productos

61

se lavó con 5,0 mL de agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. El

desecante se filtró y los solventes se eliminaron por destilación a presión reducida. El

éster [48) no se obtuvo, en su lugar se formó el compuesto [48a), el cual se purificó

mediante cromatografía en columna, usando 20,0 g de gel de sílice. El producto se

eluyó con hexano- diclorometano (1: 1 ), para dar 370 mg (30%) de un aceite incoloro.

Re= 0,6 ( diclorometano - acetona, 9: 1)

IR (película; cm-'): 3503, 3001, 2859, 1674, 1218, 1188, 1155, 1049, 1018, 978,

866, 857.

RMN-1H (60 MHz, CDCh+TMS) o: 5,4 (e, 1H, J= 1Hz); 4,0 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,7

(s, 3H); 2,2 (d, 4H, J= 1Hz).

Reacción entre 3-aminocrotonato de metilo, acetaldebído y 2,3 - dihidrofurano.

Se añadió 0,5 mL (3,88 mmoles) de acetaldehído a una solución de 500 mg

(3,88 mmoles) de 3-aminocrotonato de metilo en 5.0 mL de metanol. A ésta mezcla se

le añadió 0,3 mi (3,88 mmoles) de 2,3 - dihidrofurano. La mezcla de reacción se agitó

durante 2 h. La reacción no produjo el aducto Diels-Alder [49). En su lugar se obtuvo

la 2,6- dimetil- 4- metil- 3,5- dimetoxicarbonil- 1,4- dihidropiridina [50), la cual se

purificó mediante cromatografia en columna, usando JO g de gel de sílice y

diclorometano como solvente eluyente. R1= 0,6 (hexano - acetona, 9:1 ). P.f. 127.3-

129,4.

RMN- 1H (60 MHz, CDCh+TMS) o: 6,0 (singulete ancho, N(H)~ 4,3 (e, 4H, J= 7Hz):

3.9 (e, IH, J= 6Hz); 2,3 (s, 6H); 1,3 (t, 6H, J= 7Hz); 1,0 (d, JH, J= 6Hz).

Preparación del azadieno J51 J.

En 10,0 mL de dicloromctano se añadió 1,0 mL (7,93 mmolcs) de rrans

ónamaldehído y 0,~65 mi (7,93 mmoles) de bencilamina. La mcLda se agill) dur.ulle 1

h. El agua que se fórma se eliminó con sultllto de magnesio anhidro 1 a tihc\l'Ínn '

62

evaporación al vacío produjo 1,5 g de una mezcla que contiene la imina [51) en mayor

proporción y trans-cinamaldehído.

IR (película, cm-1): 3026, 2845, 1673, 1634, 1560.

RMN-1H (60 MHz, CDCh+TMS) o: 8,2 (banda ancha, 1H); 7,3 (singulete ancho,

13H); 7,0 (d, 2H, J= 3Hz); 4,7 (singulete ancho, 2H).

Preparación de la Imina [52).

Procedimiento [51] 1,0 mL (9,84 mmoles) de benzaldehido, 0,9 mL (9,84

mmoles) de anilina recién destilada.

IR (película, cm-1): 3051,1625,1483,1450,832,760,693.

RMN_IH (60 MHz, CDCh+TMS) o: 8,6 (s, lH); 7,7 (m, IOH).

Preparación de la hidrazona [53).

Procedimiento (51) 1,0 mL (13,16 mmoles) de N,N-dimetilhidrazina; 1,34

mL (13, 16 mmoles) de benzaldehído. 1,5 g (83%).

IR (película, cm-1): 3029, 2854,1684, 1653.

RMN- 1H (60 MHz, CDCh+ TMS) o: 7,4 (m, 5H); 3 (s, 6H)

Preparación del Heterodieno (57).

Ruta A

Preparación de la hidrazona 1591.

Se mez.dó 1 ,O mL (7,85 nunol~s) de acctoacetato de etilo con 0,8 mL. (7,85

mmoles) de t~nilhidnu.ina previamente destilada en 10,0 mL de diclorometano La

me1.cla de rt'acci.on se ;tgiW durante 1 h l·l .1gua que se t'ixma se diminó con -;ultato

63

de magnesio anhidro. La evaporación del solvente dejó un residuo de 2,0 g de la

hidrazona [59).

Reacción de la hidrazona [59) con benzaldehído.

A una solución de 1 g (4,3 mmoles) de (59] en 40,0 mL de benceno, se

añadió 0,44 mL (4,3 mmoles) de benzaldehído. Se añadió 3 gotas de piperidina. La

mezcla roja resultante se reflujó durante 20 min. El sólido que se formó en el seno de

la reacción se filtró (280 mg) y el líquido filtrado se lavó tres veces con solución de

ácido clorhídrico al 5%. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La

filtración y evaporación dejó como residuo 600 mg del sólido rojo [61] p.f 102,7-104-

4 °C, el cual no corresponde con la estructura química de (57]. Rt= 0,5 (diclorometano

- hexano, 1 : 1).

IR (pastilla de KBr; cm-1): 3060, 1736, 1612, 1496, 754.

RMN- 1H (60 .MHz, CDCh+TMS) o: 8,8 (m. 2H); 8,3 (m, 2H); 7,7 (s, 3H); 2,3 (s,

3H).

EM: C 11H140N2~., m/e 262; CuH90N/, m/e 185; CwHtoONz~ .• rnle 174; C6Hs\ m/e

77; C4H3 ·, m! e 51.

Ruta 8

Preparación del bencilidenacetoacetato de etilo [62).

Se mezcló l ,O mL (7,85 mmoles) de acetoacetato de etilo con 0,8 mL (7,85

mmoles) de benzaldehído en 40.0 mL de tolueno. A la mezcla se le añadió 3 gotas de

piperidina y 3 gotas de ácido acético. La mezcla de reactantes se reflujó durante 5 h ;

intercalando una trampa Dean-Stark para eliminar el agua que se forma en la reacción

y desplazar el equilibrio hacia la formación del receptor 162). La mezcla se lavó 3

veces con porciones de 5 mL con solución de ácido clorhídrico al 5% , 3 veces con

solución de bicarbonato de sodio al 5% y finalmente con 5 mL de agua. La tase

nrgánica ~e sccú '>t'hrc sultato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. Se

t)btuvo 1, s !-!: n~xo,~) dt.· 1621 corno una me~:cla de isómeros

64

Los isómeros se separaron por cromatografia en columna, usando 40 g de gel

de sílice y una mezcla hexano - diclorometano ( 1 : 1) para producir 450 mg (26%) del

isómero menos polar (A) Re= 0,59 ( diclorometano) y 570 mg (33%) del isómero más

polar (B) Rr= 0,48 (diclorometano)

RMN_IH (60 MHz, CDCh+TMS) (A) o: 7,7 (s. 1H); 7,4 (s, 5H); 4,4 (e, 2H, J=

6Hz); 2,3 (s, 3H); 1,3 (t. 3H, J= 6Hz).

RMN-1H (60 MHz, CDCh+TMS (B) o: 7,5 (s, 1H); 7,4 (s, 5H); 4,3 (e, 2H, J=

6Hz); 2,4 (s, 3H); 1,3 (t, 3H, J= 6Hz).

Reacción entre (62) y fenilhidrazina.

A una solución de 1,0 g (4,59 mmoles) de bencilidenacetoacetato de etilo en

3,0 mL de etanol, se añadió 0,45 mL (4,59mmoles) de fenilhidrazina previamente

destilada. La mezcla resultante se agitó durante 2 h. El sólido blanco (64] (pirazolina)

que se formó se filtró y se lavó con 1 O mL de hexano. Se obtuvo 345 mg Rr = 0,5

(hexano-diclorometano, 1 : 1 ). El líquido filtrado se secó con sulfato de magnesio

anhidro. La filtración y evaporación del solvente dejó un aceite como residuo el cual se

disolvió en una mezcla hexano-acetona ( 1 : 1 ); formándose el sólido amarillo (63)

(pirazol), se obtuvo 11 O mg. Rr= O, 7 ( diclorometano-acetona, 8 : 2). P. f 100-102 ''C.

IR (631 (pastilla de KBr ; cm-1): 3068, 2982, 2928, 171 O, 1504, 1454, 1308, 1 ~92,

1024, 772, 758, 700.

RMN- 1H (60 MHz, CDCh+TMS) (631 o: 7,6 (m, IOH); 4,3 (e, 2H, J= 7Hz)~ 2,6 (s,

JH); 1,2 (t, 3H, J== 7Hz).

EM (631: ci'JHI7Nlo2·' m/e 305; ci7HuN2o·. m/e 260; CuHnN2., m/e 196; C'uHII,

m/e 167; C1H(,N·, m/e 104~ C1Hl1·. m/e 92.

IR 16.¡1 (pastilla de KBr; cm- 1): 3029, 2892, 2936. 1726. 1654, 1648, 1455. 1 138

RMN- 1H (60 MH1 .. CDCI3 t-TMS 16.¡1 o: 7,2 (m, 12H); 5,3 (d. IH, J ·' l)ffz). 4.3 (~.

211. J '8H.~:); 3,1 (d. IH, J e 911~:), 2,4 (impure.tas), 2.1 (ímpure.tas>._l.7 (-i. HO. IJ

(t. Hl. J- ~11~:)

65

EM (64]: CtJI11N2<h+., m/e 307; C16HtsN2\ m/e 235; C13H12N2\ m/e 196; CBHu\

m/e 167; C1~, m/e 104; C~s+, m/e 77; CJI3+, m/e 51.

Observaciones:

- Si la reacción se agita durante 20 min se obtiene el aducto Michael (66], Rt= 0,5

(hexano- diclorometano, 1 : 1).

IR (pastilla de KBr; cm-1): 3443, 3026, 2938, 2886, 1731, 1699, 1626.

RMN-1H (60 MHz, CDCh+TMS [66] ó: 7,4 (s, 5H); 7 (m, 5H); 5,5 (el, IH, J=

9Hz); 4,3 (e, 2H, J= 8Hz); 3,8 (d, 1H, J= 9Hz); 2,2 (s, 3H); 1,3 (t, 3H, J= 8Hz).

- A tiempo de reacción corto (2 h) se obtiene el compuesto [63], contaminado con

(64] y [65].

- A períodos de reacción más largos (12 h) se obtiene el pirazol [64) en mayor

cantidad.

66

REFERENCIAS BffiLIOGRÁFICAS

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69

APÉNDICE: ESPECTROS

Estructura : Nombre: Acetato de N-bencil-N-metil arninoetilo.

Fórmula Molecular: C12H11N02

Masa Molecular: 207,27 g/ mol

70

Figura lA : Espectro Infrarrojo (IR) de Acetato de N-bencii-Nmetilaminoetilo (líquido, película NaCI).

1

1

~l oo-J

1

~~ 1

~) ¡

~-1

SJl i

~=-o i 1

1

~-J

2C-:

i 'u:- 1

¡ ~o = 3500 = 2500 ' soc , seo , 40G , 200 , ceo soo

1 1

\

\

1

1 J

1

Tabla lA: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo del Acetato de N-bencii-N-metilaminoetilo ( Película de NaCI).

u ( cm-1) 3027 2959 1738 1037 1453

Asignación C=C-H CH3 COOR C-N CH2

71

Figura lB: Espectro de RMN- 1H del Acetato de N-bencii-N-metil aminoetilo (CDCh+ TMS, 60 MHz).

.!. • !. ... ... . .. l .. ,. ..

rr-

f

J 1

rr- 1r \ 1 1

1 . 1

_..____)" __,.;--

~~u J~(' PJ\_ . . --- ~ i 1

... 7.0 ... ... "!_;lt . .. ... . 1.0

Tabla lB: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos del Acetato de N-bencii-N-metil aminoetilo.

o( ppm) 7,2 5,8 4,2 3,5 2,6 2,3 2,2 2,0

Multiplicidad S m t S t S d S

J(Hz) 8 8 8

Asignación Ar-H. impur<:7~s O-CH2 \r-CII,-N CH~-N CO-C!b impurezas N-CH3

* Ar-H : Protones aromáticos

72

Figura lC: Espectro de Masas (EM) de Acetato de N-bencii-N-metil aminoetilo (70 e V).

!!.!

l.Of •6

!.OH

8.0E·S

¡1.úE-5

&.ÓE-5

1.0[-S

1>1.1

1.6E ·5

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LOE·S

1' • 1 •• UE·> >S.O

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j I.~E-1 1

~r J.· 1 1.. ( /¡ .11

11: .o ,O.QH .1t n,.l J1G.J ,¡ !;•.:

so lOO JIO

Tabla lC: Fragmentos (m/z) más notables en el Espectro de Masas por Impacto Electrónico (70eV) de Acetato de N-bencil-N-metil aminoetilo .

m/z 206,9 191,9 164, l 134 91 77 43 15

(%) 6,5 6,5 6,5 40 lOO 1,3 29.7 3,9

Estructura:

Cl O

~o/

Nombre: Mezcla de isómeros 3-clorocrotonato de metilo[7].

Masa Molecular: 134,56 g/mol

73

Figura 2A: Espectro Infrarrojo (m) de Mezcla de isómeros 3-clorocrotonato de metilo[7] (líquido, película NaCI).

%T

10~ 1

so¡

1

so-i

~~ 1 1 1

3:)--: 1

1

1

~¡ 1

1

1 ~ rr\ \ /' \

V i \ \ ! \ \ i

101 1 i \ 1 \:

~o_L! --~--~~1---,--~1 -----,---,1 --~-:--:,--~~ 1 o10CO 3500 = = 1

• 800 1 60C • <.00 1 200 1 CCIJ uooo =o

Tabla 2A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de Mezcla de isómeros 3-clorocrotonato de metilo (7) (Película de NaCI).

u ( cm-1) 1694 \681 1661 1644

Asignación -C=C -CO-OCH 1 -C=C- -C=C- -C=C-

7~

Figura 28: Espectro de RMN- 1H de Mezcla de isómeros 3-clorocrotonato de metilo [7) (CDCh+ TMS, 60 MHz).

. ..

1

_____ xJ.._A.__,__).,...___----'A.,.__---JI. -~ ~ 1 1 1 1

J.O ,.M_I '1 4.0

Tabla 28: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1R, de los Hidrógenos de Mezcla de isómeros 3-clorocrotonato de metilo(7).

o( ppm) 6,2 5,7 5,4 3,8 3,4 2,6 2,3

Multiplicidad m e m S S d d

J(Hz) 2 2 2

Asignación -C=C-H -C=C-H -C=C-H O-CH3 impurezas =C-C83 =C-CH3

Estructura:

o o

Nombre: Acetoacetato de metilbencilideno [33).

Fórmula Molecular: C12HuNOs


Punto de Fusión: 161-163 oc

75

Figura 3A: Espectro Infrarrojo (IR) de Acetoacetato de metilbencilideno [33) (Sólido, Pastilla de KBr).

100 ...-

y--~ .... • ..

·•

00

~ (r( ro ...

~ o 40

2)

o 44E() 3900 3400 2900 245) 19SJ 1431 98) 450

an-1

Tabla Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de 3A: Acetoacetato de metilbencilideno [33) (Sólido,pastilla de KBr).

u ( cm-1) 2959 1722 1679 1652 1529 821

Asignación Ar-H C ~C-COOR C=C-COR C=C. .u. Ar-NO~ . Ar- meta

76

Figura 38: Espectro de RMN- 18 de Acetoacetato de metilbencilideno [33) (CDCh+ TMS, 60 Mliz).

- - ,!. - 100 ! .. .....

1

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~ 1

• e.! ... , 1 ·+j !J. l... l

~ ,, •r 1

1 1 1

... 7.0 ... ... ,. 11 .... ... . .. .

Tabla 38: Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de Acetoacetato de metilbencilideno [33).

8( ppm) 8,2 7,5 3,8 2,4

Multiplicidad m m S S

Asignación Ar-H. Ar-H·. C=C-H 0-CH~ CO-CH~

* Ar-H: Protones arorn:.l!Icos

77

Figura 2C: Espectro de Masas (EM) de Acetoacetato de metilbencilideno [33) ( 70 eV).

',lEí

J;'S.J

111.1

241.,

102.1 ~·-· .'.1~::;

Tabla 2C: Fragmentos (m./z) más notables en el Espectro de Masas por Impacto Electrónico (70eV) del Acetoacetato de metilbencilideno [33).

m/z 248,4 217,3 202,9 89 43

(%) 46,4 11,6 25,8 8,4 14,2

Estructura : Nombre: Mezcla de 3-aminocrotonato de

metilo y 3-nitrobenzaldehído.

78

~~. Fórmula Molecular: CsH902N y C1Hs03N

CHO

Figura 4B: Espectro de RMN- 1 H de la mezcla del 3-aminocrotonato de metilo y 3-nitrobenzaldehído (CDCIJ+ TMS, 60 MHz).

fOO - ,!. ... . .. ! ..

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-;WN\JL - '!( ' '\ r

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........- ___./ -)~

1

1

1\. ~\... 1 1 . 1

f.O 7 o t.O f.O ...... lil •.o ... 2.1 1.0 .

Tabla 4B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de la mezcla del 3-aminocrotonato de metilo y 3-nitrobenzaldehído.

o( ppm) ll' 1 9,2 4,6 3,6 1,9

Multiplicidad S m S S S

Asignación -CHO Ar-H. =C-H -OCH3 -CO-CH3

* Ar-H. Protones aromáttcos

79

Estructura : Nombre: 3-aminocrotonato de etilo [3la)

Fórmula Molecular: CJiuN02 N~ O

AJlo~ Masa Molecular: 129.15 g/mol

Figura 4A: Espectro Infrarrojo (IR) de la 3-aminocrotonato de etilo [3la) ( Sólido, pastilla de KBr).

1:r 'l'\ nr~., \ \ 1 . ~ ~

ool 1 1 1 1 l A • lf¡ 1-

4)¡ ';;?.

~ ~ ~ \

1

1

:!)+ 1

i \ 01 \

4400 :m> 3400 2900 2400 19&> 1-400 950 450

an-1

Tabla 4A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la 3-aminocrotonato de etilo [3la) (Pastilla de KBr).

u ( cm-1)

3567,3~41 2980 1718 1620 1045 1550.916

Asignación NH2 C=C-H -COOR C=C C-0-C

80

Figura 58: Espectro de RMN- 1H de la 3-aminocrotonato de etilo [3la) (CDCb+ TMS, 60 MHz).

... .!. .!. ! ..

1 1 1

•. o s.o ,.,.,_ 1 1 1 4.0

Tabla 58: Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro RMN_IH, de los Hidrógenos de la 3-aminocrotonato de etilo [31aJ.

8( ppm) 4,5 4,2 1,9 1,3

Multiplicidad S e S t

J(Hz) 8 8

Asignación C=C-H -OCH2CH3 CH3-C=C- -OCH2CH3

Estructura:

/".o o~

Nombre: 2,~ietil-4-(3-nitrofenil)-3,5-

dimetóxicarbonil-1, 4-dihidropiridina [36]

Masa Molecalar: 374.39 g/mol.


81

Figura 6B: Espectro de RMN- 1H de 2,6-dietil-4-(3-nitrofenil)-3,5-dimetóxicar bonil-1.4-dihidrooiridina [361 (CDCh+TMS. 60 MHz).

~ >-O+

~ '

~ f 1 -j ~ ~J ft...JJ~ Á ~ ! ~ -

1 1

... ... .. ... ,. '1' ..• . .. ... 1.0 . Tabla 6B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1 H, de los

Hidrógenos de [36).

o( ppm) 7,8 6,2 5,2 4,1 2,4 1,9

Multiplicidad m S S e S ·s

J (Hz) 8

Asignación Ar-H • N-H C-H 0-CHz =C-CH3 -CH3

* Ar-H : protones aromáticos

82

Estructura : Nombre: Azanorbomeno [12).

Fórmula molecular: C1~19N

Masa Molecular: 201.31 g/mol

Figura 5A: Espectro Infrarrojo (IR) del Azanorborneno (12) (Líquido, película NaCI).

. .

80

\ / ¡ J1. it'1ji 1 í ! ' ~ ¡ ~ i ;•: ~ .. 1 iD tt • flr, .a. 1L , , ••. ,r· " , .. . ~·; •. 1 1 Hll 11 1 llfli i • 1 Hit t ~~ ~ 1 1 •• , ; 1 . ,,, • l q¡¡ ¡ 1lf 1

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11 : ll 1 .11 1

60

:: !~ u !:J u :t¡¡:• 11 •

40

11 •• 11 i " . 1 •

20+

0-------------------------------------------4450 3950 3450 2950 2450 1950 1450 950 450

c~1

Tabla 5A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo del Azanorborneno [121 (Líquido,película de NaCI).

u ( cm-1) 3029 1674 1495 1464 720

Asignación Ar-H C=C C=C, A.r. -CH2 '\r. 11ltlf1(),Lis1ÜU!dO

83

Figura 7B: Espectro de RMN- 1H del Azanorbomeno [12] (CDCh+ TMS, 60 MHz).

... . .. ! ..

• 1 1

- 7.0 6.0 .... 5.0 ,. ' 1 ) •• o

Tabla 78: Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro RMN- 1 H, de los Hidrógenos del Azanorborneno [12).

8( ppm) 7,4 6,5 6,1 4,0 3,6 3,3 3,0 1,8 1,7 1,5

Multiplicidad S m dd banda ancha

S dd banda ancha

m m m

J(Hz) 2 ; 5 3 ; 8

Asignación Ar-H· H-C= H-C= HCR,N .\r-Cfl, 11-CR, H.CHN H.CHN -CH -CH

* Ar·H : Protones :1romátícos

Estructura : Nombre: N-bencil-N,N-dimetilarnina [37].

Fórmula Molecular: C9HnN


Figura 6A: Espectro Infrarrojo (IR) de la N-bencii-N,N-dimetilamina [37) (Líquido, película de NaCI).

too.o-

~o

~ 80

?O \~ <iO

\~ 1- SO·

~ .oiO

30

20

o.o_ 1---..,.----,,---..----~-....---,...----r---.----.....------,-~ 1.!::

1

JO 1000 sJ.;o "Jo j 4000 4400.0

3SOO 3000 2500 1800 ''"" 1<400 2000.0 4SO

c.rn • 1

Tabla 6A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la N-bencii-N,N-dimetilamina [37J(Líquido, película de NaCI).

u ( cm.1) 3010 2962 1584 1472 1366 716

Asignación Ar-H· -CH2 C=C, Ar. -CHz -CH., -CH2

85

Figura 8B: Espectro de RMN- 1H (CDCh+ TMS, 60 MHZ).

de la N-bencil-N,N-dimetilamina [37]

... - .!. 200 l ~ .. .....

-_../ 1

--------- l ---4 \ . ----A___) u "- .1 -----./"- A

1 1

... ,. . .. ... ,,. 1.) . .. u ... 1.0 .

Tabla 88: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro Rt\1N- 1H, de los Hidrógenos de la N-bencii-N,N-dimetilamina [37).

o( ppm) 7,5 4,1 2,6

Multiplicidad S S S

Asignación Ar-H .

Ar-CH2- N-CH-.

* Ar-H : Protones aromátteos

Estructura : Nombre: N-bencil-oxazolidina [40)

Fórmula Molecular: C10H13NO


Figura 7 A: Espectro Infrarrojo (IR) de la N-beneil-oxazolidina [40).

go-

A_~ n~ 1

ao- N' ~

w 70-

%T so-

so-

:;¡o-

10.8 \ 1 1 1 1

1 1 1 1 1 1 1 1

1 4000 3500 3000 2roJ 1800 1600 14/XI 12'"..() 1000 800 soo

4400.0 2000.0 450.0

Tabla 7 A : Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la N-bencil-oxazolidina [401 (Líquido, película de NaCI).

u ( cm-1) 3062,3028 1600,1560 2881,1454

1494,1454

Asignación Ar-H C=C Ar-CHr

2939 1133

CHrO-

86

87

Figura 9B: Espectro de RMN- 1H de la N-bencil-oxazolidina [40) (CDCh+ TMS,60MHz) .

.!. . .!. - 200 . !. 1 .. >-M+

-

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\

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1 1 1

... ,_. . .. ... PPAI(I . .. ,. 2.0 . .. ' o

Tabla 98: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de la N-bencil-oxazolidina (40).

o( ppm) 7,4 4,3 3,8 3,7 3,0

Multiplicidad S S 1 S t

J(Hz) 6 6

Asignación Ar-n· N-CH2-0 CHrO N-CHrAr. N-CH2


88

Estructura : Nombre: Crotonato de metilo [26).

Fórmula molecular: CsHs02


Figura 8A: Espectro Infrarrojo (IR) del Crotonato de metilo [26] (Líquido, película de N aCI).

100

00

1-fi)

';l. 40

al

o 4450 3950 ~ 29ffi 2400 1~ 1400 9ffi 400

an-1

Tabla 8A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de Crotonato de metilo [261 (Líquido, película de NaCI).

u ( cm-1) 2952 1729 1443 1378

Asignación C=C-H -COOR -COO-CH3 -C=C-CH3

89

Figura 108: Espectro de RMN- 1H de Crotonato de metilo [26] (CDCh+ TMS, 60 MHz).

.!. .!. .!. • !. ... ! .. ' 1 ~-~

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1 1 1 l

... ... . .. ... , ... (. 1 ..• ,, .. . .. 1.0 o

Tabla 108: Desplazamientos Químicos (ó), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de Crotonato de metilo f26J.

ó( ppm) 7,1 5,9 3,8 2,0

Multiplicidad de de S dd

J(Hz) 7 ~ 16 2 ~ 16 7~2

Asignación RO<X-CH=C CH3-CH=C O-CH3 -CH3

90

Estructura: Nombre: 3-N-bencil-butanoato de metilo [46).

o Fórmula Molecular: C12H11N02


Figura llB: Espectro de RMN- 1H de [46] (CDCh+ TMS, 60 MHz).

• !. .!. . - , .. .!. ~ ~ .. ,..~

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1

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1 1

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Tabla llB: Desplazamientos Químicos (3), en el Espectro RMN- 10, de los Hidrógenos de [46).

3( ppm) 7,3 3,8 3,7 3,2 2,5 1,5 1,2

. Multiplicidad S S S te d S d

J(Hz) 6 6 6

Asignación Ar-H. Ar-CH2 -OCH3 -NCH -COCHz N-H R_.CH3


91

Figura 12B: Espectro de RMN- 1H de [46) (CDCh + D20 + TMS, 60 MHz) •

• !. 200

~··

-~

1

1 1

... ,. '1 •••

Tabla 128: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de 1461.

o( ppm) 7,3 3,8 3,7 3,2 25 1,2

Multiplicidad S .\' .'i te d d

J(Uz) 6 ó ó

Asignación Ar-lf Ar-CH1 -OCH1 -NCH -COCIIz R-CII1 . ' • :\r-fl Prolon~s aromal~~:os

92

Estructura: Nombre: 3-aminobutanoato de metilo [27).



Figura 138: Espectro de RMN- 1H de 3-aminobutanoato de metilo [27) (CDCh+ TMS, 60 MHz).

.!. .!. ,!. .!. ,!. ·r ,.... J

l a

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1 1 1

1

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1 1 .. 'o .. ... .. ,. 1. ¡ ..• .... ... 1.0 o

Tabla 138: Desplazamientos Químicos (5), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de 3-aminobutanoato de metilo [271 (CDCb + TMS, 60 MHz).

5( ppm) 5,2 3,8 3,4 3,3 2,2 2, l 1,2

Multiplicidad S S S m d banda andta

d

J(Hz) 6 6

Asignación -CH:Cl::: -OCHJ CH30H R:::CHN COCH::: -NH2 -CH3

93

Figura 14B: Espectro de RMN- 1H del 3-aminobutanoato de metilo [27) (CDOJ+ TMS + D20, 60 MHz).

.!. .!. ,!. ,!. 100 t:.

1

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... ,. .,o ... ,.,,.. 11 ... 1 . .. ... 1.0 o

Tabla 14B: Desplazamientos Químicos (8), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos del 3-aminobutanoato de metilo [27).

8( ppm) 5.2 3.8 3.4 3_3 2.2 1.2

Multiplicidad S S S m d d

J(Hz) 6 6

Asignación -CH2Ciz -OCH3 CH30H R2CHN -CHzCOOR -CH.~

Estructura : Nombre: N,N-di-(3-butilcarbometóxi) amina[47].

Fórmula Molecular: CtoHt9N04

Masa Molecular: 217,26

94

Figura 15B: Espectro de RMN- 1H de N,N-di-(3-butilcarbometóxi) amina [47) (CDCh+ TMS, 60 MHz).

.!. ,!. .!. ... ...

,... ,.... 1 1 1 4.0

Tabla 15B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 18, de los Hidrógenos de N,N-di-(3-butilcarbometóxi) amina [47J.

o( ppm) 3,7 3, l 2,4 l' l

Multiplicidad S m d,ancho d,d

J(Hz) 4 2y4

Asignación -OCH, R2CHN CHrCOOR -CH3

Estructura : Nombre: N-3-butanoato de metilo-3-aminQ crotonato de metilo (29].


Masa Molecular: 215.24 g/ mol

95

Figura 16B: Espectro de RMN- 1H del N-3-butanoato de metilo-3-amino crotonato de metilo [29] (CDCh+ TMS, 60 MHz).

1!. .... ~ ...

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1

1

1

1

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1

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1

1

1

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S.O I'PM 'J 1 4.0 1 10 1 o

Tabla 168: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos del N-3-butanoato de metilo-3-amino crotonato de metilo[29J (CDCb + TMS, 60 MHz).

o( ppm) 4,3 4,0 3,7 3,6 2,5 2,0 1,3

Multiplicidad S m S S d S d

J(Hz) 8 8

Asignación =C-H -NC-H -OCH3 OCH3 COCH2 =C-CH3 -CH3

96

Estructura: Nombre: [48a]


Figura 9A: Espectro Infrarrojo (IR) de [48a] (Líquido, película de NaCI).

%T

20

102-y---.---.---,.---,---.---------.-------~--------~ 4400.0 4000 3eoo 3000 ~ 2000.0 1000 4!50.0

CM-1

Tabla 9A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de [48a) (Líquido, película de NaCI).

u ( cm-1) 3503 3001; 857; 2859 l674 10~9: 1218 1218: 1188

866 1018 1155: 1049 1018:978

Asignación -OH C=C-H O-CH3 C=C C-0-Clh C-0-CII, C-0

97

Figura 17B: Espectro de RMN- 1H de [48a] (CD03+ TMS, 60 MHz) •

• !. .!. ,. ..

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1~

1 ¡

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1 1-0 ... , .. 1 't . .. 1 ... . ..

Tabla 17B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de [48a) (CDCI3+ TMS, 60 MHz).

o( ppm) 5,4 4,0 3,8 3,7 2,2 2,2

Multiplicidad e S S S d S

J(Hz) 2 2

Asignación C=C-H C C-0-CH, -OCH3 -OCH3 C C-CII1 -OH

98

Estructura : Nombre: [48a)

Masa Molecular. 162.18 glmol

Figura 17'B: Espectro de RMN- 1H de [48a] (CDCh+ D20 +TMS, 60 MHz).

. :.. ! ..

... J.O !1't'Mi6! •. 0 j(

Tabla 17'8: Desplazamientos Químicos (5), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de [48a) (CDCh+ D20 +TMS, 60 MHz).

5( ppm) 5,4 4,0 3,8 3,7 2,2

Multiplicidad e S S S d

J(Hz) 2 2

Asignación C=C-H C C-o-CH, -OCHJ. -OCH3 c~c-CH1

99

Estructura : Nombre: 2~6-dimetil-4-metil-3,5-dietoxicarbonil-1 ,4-dihidropiridina [50).

/'.o o/'..... Fórmula Molecular: Ctili2tN04

Masa Molftular: 267.32 g!mol

Punto de Fusión: 127.3-129.4 oc

Figura 18B: Espectro de RMN- 1 de la 2,6-dimetil-4-metil-3,5-dietoxicarbonil-1,4-dihidropiridina [50) (CDCh+ TMS, 60 MHz) •

• !. ...

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__ILCJ ~ f

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1 1 1 1

... ,. ... ... ,,. 11 ..• . .. ... ... o

Tabla 18B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de la 2,6-dimetil-4-metil-3,5-dietoxicarbonil-1,4-dihidropiridina [50).

o( ppm) 6,0 5,4 4,3 3,9 2,3 1,3 1,0

Multiplicidad s, ancho S e e S t d

J(Hz) 7 6 7 6

Asignación N-H CHzCI2 -OCH2 =C-C-H =C-CH3 (>CH1cu, -CH¡

lOO

Estructura : Nombre: Azadieno [51)

Fórmula Molecular: CtJltsN

Masa Molecular: 221.30 g/ mol

Figura lOA: Espectro Infrarrojo (IR) del Azadieno [51) (Líquido, película de NaCI).

40

a>, 1

o -4, ---l------~-----!-------~···:

Tabla lOA: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo del Azadieno (SlJ (Líquido, película de NaCI).

u ( cm-1) 3026 2845 1673 1634 1560

Asignación C=C-H - -CH2 C=N C=C, Ar. C=C, conj.

101

Figura 19B: Espectro de RMN- 1H del Azadieno (Sl) (CDCh+TMS, 60 MHz).

1

.!. ... ,.. ..

~l_l ___ L 1

1 1 1

, o ,.,,. 1 11 4.0

Tabla 198: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos del Azadieno [51).

o( ppm) 9,6 8,2 7,3 7,0 4,7

Multiplicidad d hanJa une ha s, ancho d s, ancho

J(Hz) 6

Asignación O=CH- Ar-CH=C Ar-H • e CH-CII e Ar-CH2 '. * <\r-H · Protones :uomattcos

l02

Estructura : Nombre: N-{fenil-metilen)-anilin452)

Fórmula Molecular: CBHuN


Punto de Fusión: 47-49,5 oc

Figura llA: Espectro Infrarrojo (m) de la N-(fenil-metilen)-anilina [52) (Sólido,Pastilla de KBr).

1027.-

/ 1

%T

'/

27~----~----~----~----~~----~------------~------------~----------~

4400. o 4000 3500 3000 2500 ~o 1500 1 000 45~ o

CM-1

Tabla llA: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la N-(fenil-metilen)-anilina [52) (Sólido,Pastilla de KBr).

u ( cm-1) 3058 1625 832,760,693

Asignación Ar-C=C-H C==N Ar. monosust.

103

Figura 208: Espectro de RMN- 1H de la N-(fenil-metilen)-anilina [52) (CDCh+ TMS, 60 MHz). .

,!. .!. ,!. .!. ! ..

~··

1

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...

Tabla 208: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos de la Imina [52).

o( ppm) 8,2 7,60-6,92

Multiplicidad S m

Asignación N=C-H Ar-H

104

Estructura : Nombre: Hidrazona[53]

1 Fórmula Molecular: C~12N2

C© Masa Molecular: 148.20 glmol

Figura 12A: Espectro Infrarrojo (IR) de la Hidrazona [53) (Líquido, película de NaCI).

100

m

m t-~

40T

al~

0------------------~----+---~----r-~

445) m> 3400 2!lD 2400 1900 1«D 900 45)

an-1

Tabla l2A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la Hidrazona [53) (Líquido, película de NaCI).

u ( cm-1) 3019 2854 1684 1653

Asignación C=C-H -CH3 C=N C=C

lOS

Figura 21B: Espectro de RMN- 1H de la Hidrazona [53) (CDCh+TMS, 60 MHz) •

...

- 1

s.o ~''* 4.0

Tabla 218: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de la Hidrazona [53).

o( ppm) 7,4 3,0

Multiplicidad m S

Asignación Ar-H' N-CH3

* Ar-H . Protones aromáticos

Estructura : Nombre: 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61).


Punto de Fusión: 102,7- 104,4 oc

106

Figura 13A : Espectro Infrarrojo (ffi) de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61] (Sólido, pastilla de KBr) •

. ~ :¡ -~ ........... -vr-r---1 ~ :1) 1

1

10t ~~ ----~--~--~----~--~--------------

-10~ 3S50 3450 :2!5) 2450 1950 143> 950 450

~1

Tabla 13A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61) (Pastilla de KBr).

u ( cm-1) 3060 1736 1496,1612 1496 754

Asignación C=C-H N-CO-C=C C=C C=C-Ar Ar. Monosust.

107

Figura 228: Espectro de RMN- 1H de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona [61) (CDCh+ TMS, 60 MHz) •

... ~··

r AA"" (

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Tabla 228: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos de la l-fenil-3-metil-4-benciliden-5- pirazolona [61).

o( ppm) 8,8 8,3-7,0 2,3

Multiplicidad m m S

Asignación Ar-CH=C Ar-H· CH3

* Ar-H . Protones aromáticos.

108

Figura 3C: Espectro de Masas (EM) de la 1-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona (61) (70 e V).

1

• " e

" e ::1

~

Tabla JC:

m/z

(%)

~!?) Sc~n 9. 4.?9 m!n. r:f ~~: RO.!O.D,

1 18:1 .......

1 '~ 1 1

1 1 1 1

1 1

250

1

1 1

1

Fragmentos (m./z) más notables en el Espectro de Masas por Impacto Electrónico (70eV) de la l-fenil-3-metil-4-benciliden-5-pirazolona[6l ).

262 185 174 77 51

78,1 100 3,1 31,3 17,2

109

Estructura: Nombre: Bencilidenacetoacetato de etilo [62a)

o o Fórmula molecular: Cl3Ht403

o~ Masa Molecular: 218.25 g/mol

Figura 238: Espectro de RMN- 1H del 8encilideoacetoacetato de etilo [62a] (CDCh+ TMS, 60 MHz).

... - , .. ... . .. ! .. ~ ..

1

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~ ~-}~-'rr ... r-1 1 1 1 1

1 ... 7.0 ... ... ,,..,.l . .. ..• 1 2.0 . .. . Tabla 238: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los

Hidrógenos del 8encilidenacetoacetato de etilo [62a).

o( ppm) 7,7 7,4 4,4 2,3 1,3

Multiplicidad S S e S t

J(Hz) 6 6

Asignación =C-H Ar-H' . -OC U:- CO-CH3 -OCH:CH3

* Ar-H : Protones Aromáticos

llO

Estructura : Nombre: Bencilideoacetoacetato de etilo [62b)

Fórmula molecular: CI3Ht403

Masa Molecular: 218.25 glmol

Figura 24B: Espectro de RMN- 1H del Bencilidenacetoacetato de etilo [62b) (CDCh+ TMS, 60 MHz).

• !. ... ! ..

¡...-- v-li'

.~~ :~¡1

~;h ~----1 JI\ J ~ ~

1 1 .. '. ... ... ,..,. 11 .. ... ,, 1.0 .

Tabla 24B: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 1H, de los Hidrógenos del Bencilidenacetoacetato de etilo [62b).

o( ppm) 7,5 7,4 4,3 2,4 1,3

Multiplicidad S S e S 1

J(Hz) 6 6

Asignación =C-H Ar-H' -OCH~- CO-CH3 -OCH~CH1

' . * Ar-H . Protones aromal!cos

Estructura:

Figura 14A:

~-90-

so-

'70-

6=0-

t-s:o-

~ 40-

~o-

e: o-

lll

Nombre: 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy-pirazol (63).

Fórmula Molecular: C1,HtsN202



Espectro Infrarrojo (IR) del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxypirazol (63) (Sólido, pastiUa de KBr).

1

1

'4400. CJ t s:'oo 1

4S:O

Tabla 14A: Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy-pirazol [63) (Sólido, pastilla de KBr).

3068 2982,2928 1710 1504 1454 1292,1024 772.758.700 1308

Asignación C=C-H CH2 -COOEt C=C-Ar C=C C-0-C ..\r. monosust

112

Figura 25B: Espectro de RMN- 1H del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy-pirazol [63) (CDCh+ TMS, 60 MHz). .

7.0 S.D H'M _ l1 .t.O

Tabla 25B: Desplazamientos Químicos (3), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy-pirazol [63).

3( ppm) 7,6 4,3 2,6 1,2

Multiplicidad m e S t

J(Hz) 7 7

Asignación Ar-H -OCH2- CH:,-C=C -CH_, .. * Ar-H : Protones aro maticos

113

Figura 4C: Espectro de Masas (EM) del 1,5-difenil-3-metil-4-carbetoxypirazol (63) (70 eV).

1

1

1 1!': 1 e: 1! 1:: 1~ ,~

,~

1

1

1

4:51i!lliiB

2rararara

lB

í

~C Sial

31115 /

31aS

,/

1

Tabla 4C: Fragmentos (miz) más notables en el Espectro de Masas por Impacto Electrónico (70eV) del l ,5-difenil-3-metil-4-carbetoxy-pirazol [63).

miz 305 260 196 167 104 92

(o!o) ll, l 12,7 lOO 3,2 6,3 50,8

Estructura :

+

N......_

6

114

Nombre: Mezcla de Pirazolina [64] e Hidrazona (65]

Fórmula Molecular: Ct9H2oN203; CnH12N2

Masa Molecular: 308.37

196.25 glmol

Figura 15A: Espectro Infrarrojo (IR) de Mezcla de Pirazolina (64] e Hidrazona [65] (Sólido, pastilla de KBr).

%T

r------.---1----,.· ,-----r,---.-,-.-.,-.,-,,--,-------¡,,.--,-, 4C<:C 3500 3COO 2500 1 oco 1 6oXl , 400 12>Xl , (M) oco 600 45-:l

~-· 44000

Tabla 15A : Bandas de Absorción más Significativas en el Espectro Infrarrojo de Mezcla de Pirazolina [64) e Hidrazona [65) (Sólido, pastilla de KBr).

u ( cm-1) 3029 2892;2936 1726 1654 ;1648 1455 ;1138

Asignación C=C-H, Ar. CH3,CH2 -COOEt C=C CH3,CH2

115

Figura 268: Espectro de RMN- 1H de Mezcla de Pirazolina [64) e Hidrazona

. . -- -- -1

1

[65) (CDCh+ TMS, 60 MHz). .

- - ~ l J 1

... ¡ !

' -~ -- --- ------- : - --- t l 1 -, 1

¡ : ;r'.l 1 i ~ ' i

. 1 ·~ ; :

1 1 ,' ' 1 ; '¡ \ ~~

~ ! " - ' . : ,,

J.O I"PM 1 t l '-O 01

Tabla 268: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN- 18, de los Hidrógenos de Mezcla de Pirazolona (64) e Hidrazona [65) •

o( ppm) 7,2 5,3 4,3 3,1 2,4 2,1 1,7 1,3

Multiplicidad m d e d banda tmpur. ancha

S 1

J(Hz) 9 8 9 8

Asignación Ar-n· NCH-Ar -OCH2 RCHR1 N-H CH1C=C -CH,

* Ar-H : protones aromáticos

116

Figura 5C: Espectro de Masas (EM) de Mezcla de Pirazolina [64] e Hidrazona [65) (70 eV).

1

1 1

1 1 ~ 11:

~~ 1:::1 1..1 la: 1 1

1

'!>" ,..,.,.. 1 -----l 3!ala!a~

1 S ¡¡¡¡a¡¡¡

~(18)

51

"" 1

50

~C1BJ

~.883 ~In. aF ORTA:RX37C.O

196 ,

uaa 1sa zas 25111 Mass/Chars:.a

Sc~n 2.BB3 m!n. oF ORTR:RX3?C.O

31a0

Tabla 5C: Fragmentos (miz) más notables en d Espectro de Masas por Impacto Electrónico (70eV) de la mezcla de Pirazolina [64) e Hidrazona [65)

m/z 307 235 196 167 104 Ti 51

(%) 15,6 28,1 78,1 4,7 15,6 100 84,4

117

Estructura : Nombre: N-fenil-fenilhidrazona (65]

Fórmula Molecular: CnH12N2

Masa Molecular: 193.25 glmol.

Figura 278: Espectro de RMN- 1H de la N-fenil-fenilhidrazona [65) (CD3)2CO + TMS, 60 MHz) •

• !. ... , .. , .. J. . .. ~··

¡; ~~\ _;uv ~~~ ""' .A -G~.~

1 1 1 ¡ 1

... 7.0 ... ... nlll'll . .. ... •.. 1.0 o

Tabla 278: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN_tH, de los Hidrógenos de la N-fenil-fenilhidrazona (65J.

o( ppm) 8,0 7,3 3,0

Multiplicidad S m banda ancha

Asignación =C-H Ar-H • N-H .. * Ar-H : Protones aromatlcos

118

Estructura : Nombre: Aducto Michael (66].

o o

o~ Masa Molecular: 326,39 g/mol

Figura 16A: Espectro Infrarrojo (IR) del Aducto Michael [66] (Sólido, pastilla de KBr).

100

~ 80

~ ~~ i 1

' 60 1

1 l 1

t-1 1 #-

!1 1 1 1

11 i \ 40 1' ,f ! u 1

' \ 1 1 ¡

20

o~----~--~-----4-----------+-----+----~----~ 4450

Tabla l6A:

u ( cm.1)

Asignación

3950 3450

Bandas de

2950

Absorción

2450

cm-1

más

1950 1450 950

Significativas en el Infrarrojo del Aducto Michael (66) ( Pastilla de KBr).

3443 3026 2938 2886 1731 1626

R2N-H C=C-H, .-\!". CH2 CH3 COOEt C=C. Ar.

450

Espectro

1699

-CO-

ll9

Figura 28B: Espectro de RMN- 1H de Aducto Michael [66] (CDCh+ TMS, 60 MHz)

- .!. .!. - .!. "' ,.. ..

1

1

'

A -~~h¡J . 1 11! ~~ il. ... _;./~)~ J ') ~r'"''. J~ ,.

_l_ 1 1

... , .. ... ... ,,. 1 •• . .. ... . .. 1.0 .

Tabla 288: Desplazamientos Químicos (o), en el Espectro RMN-1H, de los Hidrógenos del Aducto Michael [66).

o( ppm) 7,4 7,0 5,5 4,3 3,8 2,2 1,3

Multiplicidad S m d e d S t

J(Hz) 8 8 8 8

Asignación Ar-H· H-Ar-N -N-CH-Ar OCH2CH, R3~H CH3-CO OCH:CH3


Estructura :

120

Nombre: MezcJa de cianoacetato de etilo [68) y N-metil-fenilhidrazona

Fórmula Mol~ular: CsH,N(h, C10HtsN2

Masa Mol~ular: (113,11 ~ 163,24) g/mol

Figura 29B: Esp~tro de RMN- 1H de Mezcla de cianoacetato de etilo [68) y Nmetil-fenilhidrazona (CDOJ+ TMS, 60 MHz).

• !. ! ..

Tabla 29B: Desplazamientos Químicos (o), en el Esp~tro RMN-1 H, de los Hidrógenos de Mezcla de cianoacetato de etilo [68) y N-metil-fenilhidrazona.

o( ppm) 7,4 7,4 5,0 4,3 3,5 3,1 3,0 1,3

Multiplicidad m m b ancha e S S S 1

J(Hz) 7 7

Asignación Ar-o· N=C-H impuresas -OCH2- NC-CH2 N-H N-CH3 -CH3

• Ar-H : Protones aromáticos

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