Retos para el manejo integral de la distrofia muscular de Duchenne
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Retos en el manejo actual del paciente con distrofia muscular de Duchenne
S i m p o s i oSistema Infantil Teletón México
Retos para el diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne
Dr. Alejandro Parodi [email protected]
19 de noviembre de 2015.
Retos
1. Conceptualización de la membrana celular
2. Bases moleculares
3. Diagnóstico
4. Futuro
Reto 1. Conceptualización de membrana celular en el músculo
Complejos del sarcolema (Ozawa)
Distroglicano Cromosoma 3
• Extracelular • Transmembrana
Sarcoglicano• Glicoproteínas transmembrana• a, b, g, d y no glicosilada
Sintrofinas• Entre citoesqueleto intracelular y matriz
extracelular• Distrofina función mecánica estabilizadora
en contracción muscular
Reto 2. Bases moleculares
Distrofia muscular Duchenne
Distrofinopatía Pérdida de distrofina Codificación Xp21
Distrofia muscular de Duchenne Ausencia total Mutación ‘frame-shift’ Fibras distrofino-positivas <3% ‘revertant fibres’
Fibras distrofino-negativas Patrón homogéneo
Deleciones
Duplicaciones (exón 2)
Mutaciones puntuales
Del
sarc
olem
a
Excitación-
contracciónAcoplamiento Contráctiles
actina y miosina
De
señalizaciónLas proteínas afectadas
Xp21• Hipoplasia suprarrenal congénita
• Deficiencia de glicerol – cinasa
• Distrofia muscular de Duchenne
• Enfermedad granulomatosa crónica
• Retinitis pigmentosa
• Deficiencia de ornitin – transcarbamilasa
• Retraso mental, hipogonadismo y alteraciones
oftálmicas
Herencia recesiva ligada al X
Se manifiesta generalmente en varones
Transmisión por mujer portadora clínicamente sana
No transmisión de varón a varón
Los varones afectados transmiten a nietos por hijas
obligadamente portadoras
Herencia recesiva ligada al X
• Riesgo de recurrencia altoMadre portadora asintomática
• Riesgo de recurrencia bajoMutación de novo
• Riesgo empírico 5 a 10%Mosaicismo gonadal
1884. Erb. Distrofia muscular (Meyron, Duchenne, Landouzy y Déjerine)
Películas .Septiembre 1910. Arthur Van Gehuchten
Reto 3. Diagnóstico
Prevalencia (USA) 15,000Incidencia (USA) 1 / 3,500Herencia Recesiva ligada al XLocalización génica Xp21Proteína faltante DistrofinaInicio 2 a 6 añosSeveridad y curso Progresiva, disminución motora 2 y 3 años. Sobrevida < 35 años
Ambulación Pérdida 7 a 13 años sin esteroidesPérdida 9 a 15 años con esteroides
Debilidad Proximal SimétricaExtremidades
Cardiaco Cardiomiopatía dilatada 1a y 2a década (síntomas)Respiratorio Capacidad vital reducida 2a década y dependencia ventilatoria
Músculos forma Pseudohipertriofia de pantorrillasMusculoesquelético Contracturas (pélvicas) / escoliosis (perdida de marcha)
Sistema nervioso central Disminución cognitiva o verbalPatología muscular Fibrosis endomisial, infiltración grasa. Tamaño variable de
fibras , agrupación miopática. Degeneración y regeneración de fibras. Ausencia de distrofina. Reducción secundaria de sarcoglicanos
Química sanguínea Alta creatin kinasa (10 a 50 mil)Altas AST y ALT, GGT normalAlta aldolasa
CARACTERISTICAS
Distrofinopatia de Duchenne
Diagnóstico
Historia familiar (probabilidad 50%)
Antecedentes del embarazo ( movimientos fetales)
Antecedentes perinatales (estrés neonatal)
Antecedentes personales patológicos Hipertermia maligna / dolor muscular
Desarrollo psicomotor (Alteraciones, disfagia) Movimientos y funciones de mano
Desarrollo reflejo (no acorde)
Síndrome hipotónico
Sistema nervioso vegetativo
Postura
Marcha
Estructura muscular / fuerza
Contracturas musculares (13 años)
Diagnóstico
Columna vertebral
Hiperlordosis lumbar Equilibrio de pie
Escoliosis 12 – 15 años de edad (50%) 33- 100% sin esteroides No progresiva 15% 11° - 42°
Disfagia
Condiciones gastrointestinal, pulmonar, cardiaca
Lenguaje y comunicación
Dolor
Ánimo / intelecto / memoria
Baja estatura / peso
Familia / sociedad
Área espiritual
Escalas complementarias Escala de Vignos (1 a 10)
Brooke Presintomática, ambulación temprana, ambulación tardía,
no ambulación temprana, no ambulación tardía
Boston
Walton Evaluación de fatiga en enfermedades neuromusculares
Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012 Feb;23(1):11-22
WeeFIM
Codificaciones
Electroneuromiografía
Neuroconducción sensitiva y motora Sin alteraciones
Pruebas especiales Según respuesta muscular
Electrodo de aguja Patrón miopático
Estudios de laboratorio
Aldolasa
Creatin cinasa (CPK)
Miohemoglobina
Transaminasas
Western Blot
Reacción de la polimerasa (PCR)
Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification (MLPA)
Consejo genético
Estudios de gabinete
Ultrasonido diagnóstico
Imagen de resonancia magnética
Densitometría (esteroides)
Biopsia muscular
Abierta
Con trocar
Microscopia electrónica
Inmunocitoquímica Western Blot
Reto 3. Diagnóstico Diagnóstico prenatal Marcadores en líquido amniótico / sangre de portadoras
Imagen (Ultrasonido / Resonancia magnética)
Diagnóstico clínico temprano
Estudios genéticos
Diagnóstico precoz co-morbilidades y complicaciones, enfoque preventivo
Diagnóstico de discapacidad
Reto 3. DiagnósticoAtehortua S, et al. Análisis de costo efectividad del diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne o Becker en Colombia. 2015.Western Blot es costo efectiva en el sistema de salud Colombiano (419). La Inmunohistoquímica, se perfila como la segunda. Si estas pruebas no se encuentran disponibles, la amplificación dependiente de ligación múltiple y la secuenciación completa del gen de la distrofina sería la alternativa costo efectiva (2000)
Avances, evidencia, guías, apoyos
Terapéutica Oligonucleótidos antisentido
Terapia celular (células madre)
Transferencia del gen minidistrofina PTC-124 a
Albuterol y oxandrolona (fuerza y masa)
Coenzima Q10
Gentamicina
Reparadores musculares
Idebeone
Reto 4. Futuro
BibliografíaLópez L, et al. Discordancia genotipo-fenotipo en un paciente con distrofia muscular de Duchenne por una nueva mutación. Rev Neurol 2011; 52 (12): 720-724
C. Navarro . Distrofina y proteínas asociadas a la distrofina. Su evaluación en el laboratorio de patología neuromuscular. Rev Neurol 1999; 28 (161): 154-158
Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1 y parte 2: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. Disponible en: www.thelancet.com/neurology Vol 9 January 2010
Comunicaciones breves. Rev Neurol 2001; 33 (11)
Pascual S. Tratamiento con oligonucleótidos antisentido en la enfermedad de Duchenne. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 3): S31-S39
Michael A. Alexander. Pediatric rehabilitation: principles and practice. 4th Edition" Demos Medical Publishing. 2010
Camacho A. Distrofia muscular de Duchenne. An Pediatr Contin. 2014; 12(2):47-54
Morales A, et al. Diagnóstico molecular in útero de distrofia muscular de Duchenne. Rev Obstet Ginecol Venez 2008; 68(4):228-32
BibliografíaRahbek J, Steffensen B, Bushby K, GrootI I. Workshop report. 206th ENMC International Workshop: Care for a novel group of patients adults with Duchenne muscular dystrophy Naarden, The Netherlands, 23–25 May 2014 a The National Rehabilitation Centre for Neuromuscular Diseases, Aarhus, Denmark b Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK c Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands Received 6 May 2015