RESUMEN: POLIMORFISMO FARMACEUTICO

El polimorfismo farmacéutico se refiere a la capacidad de los principios activos para adoptar diferentes formas de empaquetamiento molecular, lo cual varia gracias a las condiciones fisicoquímicas específicas de síntesis en el laboratorio y origina fases cristalinas con propiedades diversas, que le dan a un compuesto la capacidad de formar estructuras diferentes, denominando polimorfos a cada forma que ese compuesto sea capaz de cristalizar.

Un ejemplo muy tradicional es el del carbono, que presenta cuatro polimorfos solidos con propiedades muy diferentes entre sí, estos son el diamante, los nanotubos, el grafito y los fullerenos, difiriendo desde la dureza y la conductividad térmica hasta adsorción en aplicaciones terapéuticas.

Si un fármaco presenta dos o más polimorfos, estos tendrán características diferentes y por tanto sus propiedades físicas como dureza, densidad, conductividad eléctrica o térmica; sus propiedades fisicoquímicas como adsorción, estabilidad, punto de fusión; propiedades químicas como reactividad, estabilidad, solubilidad y superficie especifica; propiedades tecnológicas como la piezoelectricidad, magnetismo, refracción, reflexión y absorción de luz; propiedades farmacológicas como biodisponibilidad, inefectividad, toxicidad, contraindicaciones, efectos secundarios; entro otros aspectos, es de esperarse que difieran entre uno y otro polimorfo, a pesar de que sean entidades químicamente idénticas.

La cantidad de polimorfos en que un compuesto puede cristalizar, varía, dependiendo de la flexibilidad molecular que este posea, es decir, la capacidad molecular de adoptar distintas formas en sucesivos instantes. Debido a esto, una formulación adecuada supone el control y caracterización farmacocinético y farmacológico, puesto que un polimorfo puede presentar propiedades indeseables respecto a sus otras formas, que pueden interferir con la preparación industrial del producto, en especial, propiedades como la solubilidad, fluidez, compresibilidad e higrospicidad que entorpecen ciertas operaciones tecnológicas.

Para corregir esta posible falla, en los procesos industriales se usan fases puras, para evitar la coexistencia de polimorfos. Un ejemplo de este tipo de error, fue el caso de la producción del fármaco ritonavir.

Un polimorfo también puede transformarse en otro que sea más estable, termodinámicamente hablando, en un rango de temperatura y presión específica, lo cual puede ocurrir con ligeros cambios en el entorno durante la producción, distribución o almacenaje. Debido a esto, es común una transición durante las operaciones de molienda y secado, lo que puede ser corregido con excipientes selectos. También puede presentarse el fenómeno de recristalización en la distribución o almacenaje de medicamentos, a lo que se le conoce como caking. En la obtención de algunos polimorfos por disolución, el solvente puede quedar adsorbido en los cristales, a lo que se le conoce como pseudopolimorfismo, donde con un calentamiento sutil, el disolvente se volatiliza sin causar mayores cambios al producto en proceso, y a pesar de ser reversible, los compuestos con o sin solvente pueden presentar características diferentes por lo que es considerado un fenómeno de polimorfismo. En algunas ocasiones el disolvente puede quedar ligado fuertemente a las moléculas de sólido, este fenómeno no puede corregirse con un calentamiento pues las moléculas del cristal se separan entre sí para reorganizarse en una nueva estructura polimórfica.

La cantidad de fármaco que pasa inalterada al torrente sanguíneo para posteriormente ejercer su actividad farmacológica, es a lo que se le llama biodisponibilidad. La concentración plasmática en sangre depende de la farmacocinética, la velocidad de disolución y la velocidad de absorción. Debido a que los polimorfos tienen propiedades diferentes, se comportan diferente frente a los aspectos anteriormente mencionados. Por estas diferencias que pueden llegar a presentar una molécula, se consideran fármacos diferentes todos los polimorfos de un fármaco, los cuales son potencialmente patentables, debido a que difieren en su actividad farmacológica también.

Los ensayos de preformulación se r4ealizan antes de la formulación de un fármaco, para garantizar su máxima calidad, estabilidad y biodisponibilidad, caracterizándolo definiendo sus propiedades fisicoquímicas con respecto a los excipientes y el proceso de fabricación, y se diseña un sistema de liberación adecuado según aspectos biofarmacéuticos. Para lograr esto, es importante el control de la naturaleza cristalina del fármaco y el excipiente, teniendo en cuenta la cantidad de polimorfos y el gran uso que se le puede dar en las líneas de investigación y desarrollo del fármaco. Actualmente estos estudios se realizan con espectroscopias IR y masas, difracción de rayos X y neutrones y las estructuras cristalinas se predicen mediante métodos de cálculo como Montecarlo, mínimos cuadrados no lineales y simulated annealing.