RESPUESTA INMUNE

El Sistema inmune está conformado por una serie de órganos, tejidos y células esparcidas de manera amplia por todo el cuerpo. Desde el punto de vista de sus características estructurales podemos encontrar órganos macizos como el timo, el bazo y los ganglios linfáticos y estructuras tubulares como los vasos linfáticos que se encuentra intercomunicando algunos de los órganos mencionados anteriormente. Mientras que los segundos se encargan de hospedar las células capacitadas funcionalmente para interactuar con microorganismo o antígeno, atrapados por estos órganos, en un entorno adecuado para que las mismas interactúen con dichos agentes extraños al organismo y los eliminen.

, estos órganos están interconectados por vasos sanguíneos y vasos linfáticos, de forma tal que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan las células del sistema inmune, de las cuales el actor principal es el linfocito*.

. El sistema inmunitario consta de varias "líneas de defensa" principales:

La Inmunidad innata (natural o inespecífica): es el sistema de defensa que permite controlar a mayor parte de los agentes patógenos que llegan al organismo.

La inmunidad adquirida (adaptativa o específica): proporciona al organismo una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Se caracteriza por presentar memoria inmunológica específica, la cual evita que el mismo agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección.

Las barreras naturales: que lo protegen de la infección de los agentes patógenos.

Todas estas líneas de defensa llevan acarreada características histológicas muy particulares asociadas a los estados funcionales de los órganos

Inmunidad innata o inespecífica que tienen en mayor o menor medida todos los seres vivos. Carece de memoria inmunológica pero en cambio es rápida (actúa en segundos). Un ejemplo son los fagocitos. Innata significa que nacemos con ella. La inmunidad innata es, por tanto, capaz de combatir la infección desde el mismo momento de su inicio y durante sus primeras fases 0 a 5 días. Inespecífica hace referencia a que no identifica patógenos concretos, sino mas bien grupos de patógenos (por ejemplo bacterias gram -).

Los agentes de la inmunidad innata siempre actúan igual (no tienen memoria), sea cual sea el patógeno y el numero de contactos previos. Utilizan receptores siempre idénticos entre si que reconocen moléculas comunes a grupos patógenos. Dos ejemplos son la manosa, un azúcar q se encuentra en la superficie de muchos M.O, pero no en nuestras propias células, y el lipopolisacárido de la pared

celular de las bacterias gram -. Los fagocitos tienen en su membrana receptores de manosa y de LPS. Cuando un fagocito encuentra manosa o LPS sobre una partícula, significa q esta ante un patógeno, aunq no sabe cuál ( carece de especificidad) y entonces activa rápidamente su fagocitosis para eliminarlo

RESPUESTA INMUNITARIA INNATA

Aclaro este punto porque con mucha frecuencia nos hablan del IFN-γ ó de células productoras de IFN-γ( macrófagos, células dendríticas y células NK) y de su importancia en el desarrollo de la respuesta inmune…. y es que, estas citoquinas, intervienen en la diferenciación de los linfocitos para lograr una respuesta específica idónea.

La inmunidad innata o inespecífica, es un sistema de defensa con el cual nacemos y que nos protege contra todos los antígenos. Consiste en barreras que impiden que los microorganismos ingresen al cuerpo.

Este tipo de inmunidad debe su importancia básicamente a tres funciones:

Es la respuesta inicial a los microorganismos, previene infecciones e incluso puede eliminar completamente agentes que no hacer parte de nuestro organismo.

Sus mecanismos efectores estimulan a la inmunidad adaptiva e influyen en el tipo de respuesta.

La inmunidad adaptiva utiliza, además de sus mecanismos, a los de la inmunidad innata.

Algunos ejemplos de la inmunidad innata son: el reflejo de la tos, las enzimas de las lágrimas y de los aceites de la piel, el moco que atrapa bacterias y partículas pequeñas, la piel y el ácido estomacal. En caso de que uno de estos antígenos traspasen las barreras, es atacado y destruido por otras partes del sistema inmunitario.

Para comprender los fenómenos de la inmunidad innata se ha hecho una breve división: en la apreciación de sus componentes y sus principales funciones, luego abordar a sus mecanismos efectores.

Mecanismos efectores de la inmunidad innata

Mecanismos efectores de la inmunidad innata

BARRERAS EPITELIALESLas superficies epiteliales y su estado integro, en conjunto forman una barrera física que separan el medio del huésped. Existen tres importantes interfaces, que son: la piel, el epitelio respiratorio y el epitelio digestivo. Estos epitelios además de constituir una capa protectora, poseen otras características que lo hace inmunológicamente importante, tales como: la síntesis de péptidos antibióticos, subpoblaciones de linfocitos intraepiteliales y células dendríticas.

Péptidos antibióticos: La piel posee la capacidad de sintetizar y secretar proteínas con capacidad antibiótica y antimicótica denominados “Defensivas”. Estos son péptido de 29-34 aminoácidos, que aumentan sus concentraciones presencia de IL1 INTERLUQUINA y TNF (factor de necrosis tumoral), ambos secretados por los macrófagos activos. El epitelio intestinal también produce una proteína con potentes efectos antimicrobianos denominada “Criptocidinas”.

Linfocitos T intraepiteliales:Este tipo de células es una subespecie de linfocitos T y por lo tanto debería ser considerado como parte de la inmunidad adaptativa. Pero, este linfocito T, presenta una limitada diversidad de receptor antigénico, una diferencia de gran importancia es el hecho de que estos Linfocitos T intraepiteliales no reconocen al MHC

(complejo mayor de histocompatibilidad) si no a una proteína similar al MHC, denominada CD1. Debido a estas notables desigualdades se considera al Linfocito T intraepitelial como parte de la inmunidad Innata. Una vez activado, el linfocito T intraepitelial, secreta una variada gama de citoquinas proinflamatorias como: IL1, TNF, Linfotaxinas. Además poseen una actividad citolítica.

Linfocitos B-1: son células presentes en el epitelio de la cavidad peritoneal y que también deberían ser considerados como integrantes de la inmunidad adaptativa, pero su receptor antigénico, posee baja diversidad y su estructura es similar a la del receptor del linfocito T intraepitelial. Debido a estas características se considera al linfocito B-1, como parte de la inmunidad innata. Las células B-1 secretan permanentemente IgM específica para antígenos compartidos por una amplia variedad de bacterias, tales como la “Fosforilcolina” y el “Lipopolisacarido”.

CELULAS EFECTORAS

Neutrófilos o leucocitos polimorfonucleares: Son las células blancas mas abundantes en la sangre, correspondiendo entre un 50% y 60% del total de leucocitos. Los neutrófilos alcanzan el sitio de la infección en pocas horas y son los responsables de la primer ¨oleada¨ de células encargadas de la respuesta del huésped. Si estos no son ¨reclutados¨ en un tiempo no mayor a 6 horas, estos experimentan la apoptosis. Los neutrófilos presentan en su interior gránulos cuyo contenido es rico en Lisozima, colagenasa y elastasa.

Monocitos/Macrófagos: los monocitos son células maduras precursoras de los macrófagos, es decir, una vez que el monocito es activado este experimenta cambios morfológicos que lo adaptan para sus nuevas funciones como macrófagos. Los macrófagos son células de mayor tamaño y capacidad fagocitica que los neutrófilos. Los macrófagos constituyen la segunda ¨oleada¨ de células que acuden al sitio de la infección.

Células NK: son un tipo de linfocitos que participan en la inmunidad frente a virus y a microorganismos intracelulares. Este tipo celular posee moléculas que reconocen al MHC I (debe tenerse en cuenta que el MHC I está presente en todas las células del cuerpo), de esta manera, si una célula expresa péptidos antigénicos en su membrana unidos al moléculas del MHC I, las células NK las reconocerán y serán activadas. Además, las células NK, participan de un sistema conocido como “Citotoxicidad mediada por anticuerpos”. Esto consiste en la activación de las NK, frente a partículas que se encuentren recubiertas con anticuerpos, (en general son IgG), esto se lleva adelante mediante un receptor que poseen las NK, capaces de identificar la porción Fc de las IgG. Las funciones efectoras de

las NK son, la destrucción de las células infectadas y la activación de macrófagos.

PROTEINAS EFECTORAS

Sistema del complemento: este es un grupo de proteínas plasmáticas sus principales funciones son: la inflamación, opsonizacion de microorganismo y lisis bacteriana. El reconocimiento del microorganismo y la activación del sistema del complemento, se realiza a través de unas rutas: La vía clásica, capaz de reconocer a los microorganismos recubiertos de anticuerpos. Lavía alterna, capaz de reconocer a estructuras propias de las bacterias.la vía de las lecitinas, que reconocen a una proteína plasmática denominada ¨lecitina de unión a manosa¨ que reconocen los residuos de manosa en las glucoproteínas y glucolipidos de la membrana de las bacterias, a los cuales se adhiere y de esta manera puede ser reconocida por el complemento.

Proteína C reactiva: pertenecen a un grupo de proteínas denominadas ¨proteínas de la fase aguda¨ porque, sus niveles plasmáticos aumentan considerablemente durante los estados infecciosos agudos. Esta es una proteína capaz de unirse a los fosfolípidos de las capsulas bacterianas, actuando como opsonina. Además posee la capacidad de activar al complemento por la vía clásica.

INMUNIDAD INNATA EN LA DEFENSA DEL ORGANISMO

El mecanismo que lleva adelante la inmunidad innata, es la inflamación. Este es un complejo proceso en el cual existe, un aumento de la permeabilidad capilar y migración de los leucocitos desde la sangre, hacia la zona afectada. Esto se logra a través de cambios estructurales en los capilares sanguíneos, que permiten el paso de los leucocitos desde la sangre al tejido.

Además, el reclutamiento celular se lleva a cabo por las citoquinas, especialmente el TNF y las quimio quinas, encargadas de activar y guiar a los fogositos hacia la zona afectada. Durante las primeras fases de la inflamación, son los neutrófilos los que actúan, luego acuden los macrófagos y finalmente los linfocitos.

El fin de la inflamación es localizar a la infección a un solo sitio, impidiendo que esta se propague y afecte a otros tejidos, esto es posible mediante las proteínas de la coagulación que” amurallan” a la zona afectada. Además proporcionan el lugar para que los leucocitos se encuentren con los microorganismos, y puedan ejercer su función. Durante la inflamación se liberan muchas otras citoquinas que estimulan a la inmunidad adaptativa, para poder finalmente erradicar al patógeno, debido a que en ausencia de estemecanismo de defensa, la inmunidad innata no puede controlar completamente a la infección.

RESPUESTA INMUNITARIA ADAPTIVA

La Inmunidad adaptativa o inmunidad específica, es un mecanismo de defensa mucho más evolucionado, que es estimulada luego de la exposición a agentes infecciosos, y cuya capacidad e intensidad defensiva aumenta después de cada exposición subsiguiente a un determinado microorganismo. Existen dos tipos de inmunidad adaptativa, la inmunidad celular y la inmunidad humoral. Ambas actúan en conjunto, con el fin de eliminar a los microorganismos, pero se las divide de esta manera para poder estudiarlas detalladamente.

Las principales características de la respuesta adaptiva son:

Diversidad: Es lo que permite al sistema inmunitario responder a una gran variedad de antígenos extraños. Se estima que el sistema inmunitario puede distinguir entre 109 y 1011 determinantes antigénicos diferentes. Los mecanismos moleculares que producen esta amplia diversidad están relacionados con los Linfocitos B.

Especificidad: Da lugar a que cada microorganismo genere respuestas especificas en su contra.

Memoria: la exposición del sistema inmunitario a un agente extraño mejora su capacidad para responder de nuevo a este, ante una Reexposición. Es por esto que las respuestas inmunitarias adaptivas, son más rápidas y más eficientes.

Especialización: genera respuestas óptimas para la defensa frente a los microorganismos. Así, la inmunidad celular y la inmunidad humoral son estimuladas por diferentes microorganismos.

Autolimitación: permite al sistema inmunitario disminuir de intensidad frente a un antígeno, a medida que este va siendo eliminado. Devolviendo el sistema inmune a su estado basal.

Ausencia de autoreactividad: es una de las propiedades mas importantes del sistema inmune, que brinda la capacidad de reconocer lo propio de lo extraño, y no reaccionar frente las sustancias antigénicas propias. Esta propiedad es compartida con la inmunidad innata.

INMUNIDAD CELULAR: recibe este nombre debido a que sus mediadores son células, a diferencial de la inmunidad humoral cuyos mediadores son moléculas. Los linfocitos T, son los principales efectores de la inmunidad celular. Estos se encargan básicamente de erradicar a los microorganismos intracelulares. Existen dos subpoblaciones de linfocitos T, los helper (CD4+) y los citotóxicos (CD8+). Este tipo celular reconoce a los péptidos antigénicos de los microorganismos intracelulares, cuando se expresan en la superficie de la celula huésped asociados a moléculas del MHC I o MHC II, de acuerdo a quien sea el linfocito T efector, CD4+ o CD8+ respectivamente.

Mecanismos efectores de la inmunidad celular

Linfocitos T Helper (TH1 y TH2): La principal función de las células T CD4+, es como su nombre lo indica “colaborar” en la activación y actividad de otros tipos celulares mediante la secreción de diversas citoquinas, que además participan en el desarrollo de cada subespecie. Los linfocitos TH1 secretan principalmente INFγ, citoquina importante en la activación de macrófagos. Esta citoquina también estimula la diferenciación de CD4+ naive, a Linfocitos TH1, mientras que inhibe la diferenciación a TH2. A su vez, los TH2, secretan en primer lugar IL-4, IL-5 e IL-13, cuya principal función es la maduración y activación de mastocitos y eosinofilos, mientras que inhibe la activación de los macrófagos. Además estimula la diferenciación celular de los CD4+ naive, a Linfocitos TH2 e inhiben la diferenciación hacia TH1. Se puede apreciar que los efectos de las citoquinas secretadas por cada subespecie, antagoniza las funciones de la otra, este sistema busca que la respuesta iniciada por un antígeno especifico solo se desarrolle en el sentido más apropiado para su eliminación.La principal función de los TH1 es participar en la defensa mediada por fagocitos, es decir, frente a microorganismos que hayan podido ser fagocitados, esto se logra a través de los siguientes eventos: Luego de haber llegado al sitio de la infección los TH1 actúan en conjunto con los

CD8+ estimulando la migración de los monocitos de la sangre hacia ellos, una vez realizado esto, se lleva adelante la interacción entre macrófagos y TH1 en la cual ambos generan estímulos para su expansión, el macrófago estimula al TH1 secretando IL-12 y este, en respuesta, secreta INFγ para activarlo. El macrófago activado, mejora su capacidad fagocitica, aumenta la secreción de citoquinas y la expresión de moléculas del MHC II junto con sus coestimuladores. En tanto los TH2 son los responsables de la defensa frente a helmintos artrópodos y reacciones alérgicas, debido a que sus citoquinas activan a esosinofilos y mastocitos, a su vez, la IL-4, IL-5 e IL-13 también estimulan la producción de IgE por las células plasmáticas. Estas dos funciones de aparente discordancia, son complementarias, ya que los esosinofilos y mastocitos reconocen a los helmintos que se encuentren recubiertos por IgE.

Linfocitos T citolíticos: Este tipo celular recibe este nombre por su capacidad de lisar a las células infectadas con microorganismos intracelulares, los cuales no pueden ser eliminados por los fagocitos. El primer paso es reconocer a las células infectadas. Los CD8+ reconocen a los péptidos presentados por las moléculas de clase I del MHC, las cuales pueden ser expresadas por todos los tipos celulares nucleados. Una vez que el linfocito T citolítico interactúa con el MHC I y sus coestimuladores, es activado y esto lleva a la exocitosis de sus gránulos.Los gránulos de lo CD8+ contienen las proteínas Perforinas y Granzimas, cuyos mecanismos deacción ya han sido expuestos. Los T citolíticos también expresan FasL, que interactúa con Fas en la membrana de las células blanco e inducen la apoptosis.

INMUNIDAD HUMORal

Las células responsables de la respuesta inmunitaria humoral son los linfocitos B, que en los mamíferos maduran en la propia médula ósea. Los linfocitos B tienen la capacidad de sintetizar unas proteínas, denominadas inmunoglobulinas, que constituyen la base de la respuesta inmunitaria. Hay dos tipos principales de inmunoglobulinas: las inmunoglobulinas de membrana (mIg) y las inmunoglobulinas circulantes, también llamadas anticuerpos, que son los auténticos efectores de la respuesta inmunitaria humoral. Formando parte de la membrana de los linfocitos B se encuentran unos complejos receptores de las células B (BCR), cuya parte específica es una inmunoglobulina de membrana. La misión de estos complejos receptores es reconocer a los antígenos como etapa inicial de la respuesta inmunitaria. Existen unos 150.000 moléculas de mIg la membrana de cada

linfocito, siendo todas ellas específicas del mismo antígeno. Cuando un antígeno entra en contacto con los complejos receptores se desencadena una reacción intracelular que da lugar a la síntesis de numerosas moléculas de anticuerpos específicos que son secretados al medio extracelular, donde pueden ejercer su acción sobre las moléculas del antígeno.

Mecanismos efectores de los anticuerpos

La interacción antígeno-anticuerpo es un caso particular de la interacción que se produce entre un ligando específico y su proteína correspondiente, es decir, se trata de una interacción no covalente, reversible y basada en interacciones débiles del tipo de los puentes de hidrógeno, interacciones iónicas o hidrofóbicas y fuerzas de Van der Waals. La especificidad de la interacción se debe a la complementariedad estructural entre los epitopos del antígeno y las regiones variables del anticuerpo.

Las interacciones entre antígenos y anticuerpos dan lugar a complejos estables antígeno-anticuerpo. Cada molécula individual de inmunoglobulina tiene dos lugares de unión al antígeno. Cuando estas moléculas forman dímeros o multímeros como en la IgA e IgM el número de lugares de unión por complejo aumenta. Por otra parte, cada antígeno puede presentar varios epitopos mediante los que interactuar con el anticuerpo. El resultado es que, en el caso de los antígenos solubles, los complejos antígeno-anticuerpo pueden formar redes tridimensionales que incluyen muchas moléculas de uno y otro tipo (Figura 21.8). Cuando los antígenos se encuentran anclados en la superficie de microorganismos invasores los complejos antígeno-anticuerpos son más simples y de menor tamaño.

En el caso de los antígenos solubles, como es el caso de las toxinas secretadas por algunos microorganismos o, en general, de cualquier macromolécula soluble ajena al organismo receptor, la formación del complejo antígeno-anticuerpo tiene las siguientes consecuencias:

Neutralización.- La unión con el anticuerpo inhabilita al antígeno para ejercer el efecto tóxico que pudiera tener. Algunas toxinas bacterianas no pueden unirse a sus receptores en la superficie celular cuando están unidas a su anticuerpo específico. Muchos virus, aunque son complejos supramoleculares

también pueden resultar neutralizados el mismo modo por anticuerpos específicos

Precipitación.- La formación de grandes entramados antígeno-anticuerpo impide a ambos tipos de moléculas permanecer en disolución, dando lugar a un precipitado.

En cualquier caso el destino final de los complejos antígeno-anticuerpo es ser fagocitados y digeridos por las células fagocitarias (micrófagos y macrófagos). Así, el mecanismo de defensa específico de la respuesta inmunizante humoral, interactúa con el mecanismo de defensa inespecífico de las células fagocitarias, que complementa la acción del primero. La porción carboxi-terminal de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (fragmento Fc), que no está implicada en la formación de los complejos antígeno-anticuerpo, es reconocida por receptores de membrana de las células fagocitarias. Ello permite a estas células fagocitar los complejos antígeno-anticuerpo mediante endocitosis mediada por receptores específicos que es mucho más eficaz que la endocitosis convencional.

Cuando los antígenos se encuentran anclados a la superficie de microorganismos invasores la formación de complejos antígeno-anticuerpo sobre dicha superficie tiene las siguientes consecuencias:

Activación del sistema del complemento.- El conjunto de proteínas que integra el sistema del complemento, que también participa en los mecanismos de defensa inespecíficos, provoca lisis celular de los microorganismos invasores reconocidos por los anticuerpos.

OPSONIZACION : El microorganismo cuyos antígenos de superficie han sido reconocidos por los anticuerpos queda literalmente erizado de fragmentos Fc de las inmunoglobulinas Estos fragmentos, como hemos comentado con anterioridad, constituyen señales que las células fagocitarias

reconocen y utilizan para mejorar su eficacia. También en este caso los mecanismos específicos e inespecíficos cooperan en la defensa del organismo.

COMPLICACIONES DEBIDO A UNA RESPUESTA INMUNITARIA ALTERADA

Una respuesta inmunitaria eficiente protege contra muchas enfermedades y trastornos, mientras que una respuesta inmunitaria ineficiente permite que las enfermedades se desarrollen. Una respuesta inmunitaria excesiva, deficiente o equivocada causa trastornos del sistema inmunitario. Una respuesta inmunitaria hiperactiva puede llevar al desarrollo de enfermedades autoinmunitarias, en las cuales se forman anticuerpos contra los tejidos del propio cuerpo.

Las complicaciones a raíz de la alteración de las respuestas inmunitarias son, entre otras:

Alergia o hipersensibilidad

Anafilaxia

Trastornos autoinmunitarios

Enfermedad injerto contra huésped

Trastornos por inmunodeficiencia

Enfermedad del suero

Rechazo al trasplante