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Requerimientos y recomendaciones 1 REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES DE ENERGÍA Y PROTEÍNAS. José Riumallo NECESIDADES DE ENERGÍA El estudio de los requerimientos nutricionales del hombre y como satisfacerlos en la práctica es primordial en el análisis de los problemas nutricionales. Se han usado diversos métodos para determinar los requerimientos nutricionales humanos. Es fundamental comprender que la malnutrición puede ocurrir en dos sentidos, tanto, por déficit como por exceso en la ingesta de nutrientes. Lo requerido es la cantidad necesaria para un óptimo estado de salud, por lo que es fundamental definir tanto el mínimo requerido, como el máximo compatible con una salud óptima. Objetivos para determinar los requerimientos: Poder establecer recomendaciones que permitan orientar la alimentación de las poblaciones. Guiar la disponibilidad y consumo de alimentos para propender a un nivel óptimo de salud y Evaluar la calidad de la dieta de satisfacer estas necesidades. Para establecer recomendaciones es necesario considerar no solo el promedio de requerimientos sino que se deben cubrir los requerimientos para la mayoría de la población. Esto significa en términos estadísticos, tomar el promedio y sumarle dos desviaciones estándares, lo que incluye al 97,5% de la población, siempre que la muestra estudiada sea representativa del universo al cual se va aplicar la recomendación. En el caso de los requerimientos energéticos es fundamental hacer una excepción a las normas previamente definidas, ya que una ingesta que cubra los requerimientos de la mayoría de la población será excesiva para muchos y como el exceso de energía no se elimina, sino que se almacena, como tejido adiposo, esta recomendación llevaría a la mayor parte de la población a la obesidad. Por lo tanto en este caso la recomendación se establece en base al promedio de los requerimientos. Estos principios generales han orientado la mayor parte de las recomendaciones formuladas a nivel de los países. Sin embargo, al pretender aplicarlas es necesario examinar los factores que pueden afectar la capacidad de la dieta de satisfacerlas. El Comité de Expertos FAO/OMS/UNU ha definido las necesidades energéticas de un individuo como " El nivel de ingesta calórica suficiente para compensar su gasto energético, siempre y cuando el tamaño y la composición corporal del organismo de ese individuo sean compatibles con un buen estado de salud y permita el mantenimiento de la actividad física que sea económicamente necesaria y socialmente deseable.

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REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES DE ENERGÍA Y PROTEÍNAS.

José Riumallo

NECESIDADES DE ENERGÍA El estudio de los requerimientos nutricionales del hombre y como satisfacerlos en la práctica es primordial en el análisis de los problemas nutricionales. Se han usado diversos métodos para determinar los requerimientos nutricionales humanos. Es fundamental comprender que la malnutrición puede ocurrir en dos sentidos, tanto, por déficit como por exceso en la ingesta de nutrientes. Lo requerido es la cantidad necesaria para un óptimo estado de salud, por lo que es fundamental definir tanto el mínimo requerido, como el máximo compatible con una salud óptima. Objetivos para determinar los requerimientos: • Poder establecer recomendaciones que

permitan orientar la alimentación de las poblaciones.

• Guiar la disponibilidad y consumo de alimentos para propender a un nivel óptimo de salud y

• Evaluar la calidad de la dieta de satisfacer estas necesidades.

Para establecer recomendaciones es necesario considerar no solo el promedio de requerimientos sino que se deben cubrir los requerimientos para la mayoría de la población. Esto significa en términos estadísticos, tomar el promedio y sumarle dos desviaciones

estándares, lo que incluye al 97,5% de la población, siempre que la muestra estudiada sea representativa del universo al cual se va aplicar la recomendación. En el caso de los requerimientos energéticos es fundamental hacer una excepción a las normas previamente definidas, ya que una ingesta que cubra los requerimientos de la mayoría de la población será excesiva para muchos y como el exceso de energía no se elimina, sino que se almacena, como tejido adiposo, esta recomendación llevaría a la mayor parte de la población a la obesidad. Por lo tanto en este caso la recomendación se establece en base al promedio de los requerimientos. Estos principios generales han orientado la mayor parte de las recomendaciones formuladas a nivel de los países. Sin embargo, al pretender aplicarlas es necesario examinar los factores que pueden afectar la capacidad de la dieta de satisfacerlas. El Comité de Expertos FAO/OMS/UNU ha definido las necesidades energéticas de un individuo como "El nivel de ingesta calórica suficiente para compensar su gasto energético, siempre y cuando el tamaño y la composición corporal del organismo de ese individuo sean compatibles con un buen estado de salud y permita el mantenimiento de la actividad física que sea económicamente necesaria y socialmente deseable.

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En niños, embarazadas y nodrizas este requerimiento debe incluir además la energía necesaria para el depósito de tejidos y secreción de leche a una velocidad o en cantidades compatibles con una buena salud. Las cifras de los requerimientos se obtienen por mediciones hechas individualmente. Las determinaciones hechas en sujetos del mismo sexo y edad, tamaño corporal y actividad física similares se agrupan para obtener el requerimiento energético, junto con una medición de su variabilidad. Estos resultados se usan para predecir los requerimientos de otros individuos con las mismas características, y están orientados a cubrir el gasto energético ideal. De hecho, este es el procedimiento utilizado en adultos y niños de 10 o más años de edad. En menores de 10 años, la estimación del gasto energético se hace en base a la ingesta de grupos de niños de países industrializados que crecen y se desarrollan en forma normal, debido a la inexistencia de métodos adecuados para medir el gasto energético en estos grupos etarios. Componentes del gasto energético: El hombre obtiene la energía que utiliza de los alimentos que ingiere. No toda la energía contenida en los alimentos es utilizable y parte de ella se pierde en las deposiciones (5%) y orina (3%). Esta pérdida de energía está considerada en base a la aplicación de los factores de conversión calórica de Atwater (4 kcal por gramo de proteína y carbohidrato, 9 kcal. por gramo de grasas; 7 kcal por gramo de alcohol).

Aunque se continúe usando esta nomenclatura debe recordarse que actualmente la unidad de energía reconocida por el Sistema Internacional de Unidades (SI) es el Joule o Julio. Equivalencias: 1 Kcal = 4.184 Kj. 1 Kj = 0.239 Cals. (Kilojulios) 1 Mj = 1.000 Kj = 239 Kcal. (Megajulios) En cuanto a las necesidades de energía de un individuo, éstas dependen de su gasto energético, cuyos componentes son: 1.-Metabolismo basal: Se define como la actividad mínima compatible con la vida o conjunto de procesos que constituyen los intercambios de energía en reposo (consumo de O2: 4.8 Kcal por lt. de O2 consumido) de un sujeto en relajación muscular absoluta, después de 8 horas de sueño y 12 horas después de la última comida. Normalmente es responsable de la mayor cantidad de energía consumida (50% o más). 2.-El crecimiento o neoformación tisular, que incluye el valor energético del tejido formado y el costo energético necesario para sintetizarlo. 3.-La acción dinámica específica, o lo que se denomina efecto calorigénico o metabólico de los alimentos (aumento del consumo de O2 o producción de calor después de una comida). Se estima que puede representar un 10% de la ingesta. 4.-La energía metabolizable de orina y deposiciones que en promedio alcanza un 8%. Por lo tanto, 92% de la energía de una dieta mixta puede ser considerada disponible.

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5.-La actividad física ocupacional o trabajo (categorizada en ligera, moderada, e intensa) y discrecional o no ocupacional. El Comité de Expertos FAO/OMS/UNU confiere gran importancia a esta actividad, sugiriendo el término discrecional o socialmente deseable

para el bienestar y salud del individuo y/o población. Recomendación específica es la realización de 20 minutos diarios de una actividad llamada de mantención cardiovascular, al máximo de capacidad aeróbica. Estándares de Referencia: El factor principal de los requerimientos energéticos es el peso corporal. Para definirlos es necesario previamente establecer los patrones de referencia de tamaño corporal a utilizar. Los estándares aconsejables para niños y adultos se han definido utilizando estándares

Estimación del requerimiento diario en adultos: Siendo el Metabolismo Basal (MB) el componente principal del Gasto Energético (GE) las recomendaciones de energía

FAO/OMS/UNU 1985 se plantean tomando como base el Metabolismo Basal según peso corporal, en ecuaciones de regresión lineal provenientes del análisis del gasto energético de individuos adultos de diferentes nacionalidades y razas. Esto en parte se justifica por el hecho de que el MB al

igual que el costo energético de las actividades físicas son proporcionales a la masa corporal. De hecho una primera aproximación a los valores de MB, se pueden obtener aplicando las ecuaciones de regresión basado en el peso corporal del sujeto, las que se muestran en el recuadro Una vez que se determina el gasto energético basal según peso corporal utilizando las ecuaciones ya señaladas, el cálculo energético correspondiente a cada categoría de actividad física se expresa en múltiplos de la Tasa de Metabolismo Basal (TMB), y se realiza utilizando las cifras o factores de TMB por categoría de actividad publicada por

Ecuaciones para predecir la Tasa Metabólica Basal (kcal/24 horas) a partir del Peso Corporal.

Varones Mujeres Edad (años) MB (kcal/24 h) MB (kcal/24 h) 0 - 3 (60.9 x P) - 54 (61.0 x P) - 51 3 - 10 (22.7 x P) + 495 (22.5 x P) + 499 10 - 18 (17.5 x P) + 651 (12.2 x P) + 746 18 - 30 (15.3 x P) + 679 (14.7 x P) + 496 30 - 60 (11.6 x P) + 879 ( 8.7 x P) + 829 > 60 (13.5 x P) + 487 (10.5 x P) + 596 * P = peso corporal en kilogramos. Fuente: FAO/OMS/UNU. Necesidades de Energía y de Proteínas Serie Inf.Técn.724. OMS, Ginebra 1985.

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FAO/OMS/UNU 85. Esto implica conocer el tiempo utilizado en cada actividad física por los individuos que serán objeto de la recomendación durante las 24 horas del día. Estos mismos organismos han preparado cuadros con el gasto energético promedio en categorías de actividad ocupacional o remunerada, expresado como múltiplo de la TMB, como se muestra en la tabla 1, esta información es útil para el cálculo del gasto energético de grupos de población. Las necesidades energéticas de los niños durante los primeros seis meses de vida han sido estimadas por observación de las ingestas de lactantes alimentados al pecho y que crecen normalmente. Las necesidades individuales varían mucho según la actividad del niño, pero siempre son proporcionalmente mayores que en otras etapas de la vida para cubrir las mayores demandas debidas al rápido crecimiento. Las recomendaciones de energía para los niños de 1 a 10 años se basan en las ingestas reales de niños sanos que crecen normalmente obtenidas a través de la aplicación de encuestas alimentarias. Estimación de requerimientos energéticos en el adulto. La estimación de los requerimientos energéticos diarios del adulto sigue las siguientes etapas: 1) Determinar el MB más apropiado 2) Determinar el tiempo promedio diario de sueño o reposo en cama 3) Se asume que el resto de tiempo de vigilia transcurre a gasto mínimo de mantención (1.4 x MB).2) 4) determinar el tiempo de actividad ocupacional y su gasto energético

Embarazadas: Las necesidades de energía adicionales para embarazadas varían según el tipo de actividad correspondiendo 285 Cals/día para aquellas que mantienen su actividad normal y 200 Cals. para quienes reducen su actividad. Nodrizas: La energía adicional es de 500 Cals/día. Clima: Según los expertos no hay ninguna base cuantificable para corregir las recomendaciones según el clima. Fibra: Existe un método para corregir la energía de la dieta según contenido de fibra. En dietas con alto contenido de fibra en que la disponibilidad de energía es menor, se corrige el aporte calórico en 5% (multiplicar Calorías totales x 0.95). Métodos que se utilizan para estimación del gasto energético: El costo energético de cualquier actividad puede estimarse por calorimetría directa o indirecta. -Calorimetría directa: El método se basa fundamentalmente en el principio de que toda la energía utilizada por el organismo se disipará eventualmente como calor; utiliza una cámara especial y perfectamente aislada, cubierta con un sistema de cañería por donde pasa agua que captura el calor que está liberando el individuo. Es un método muy exacto y reproducible, con bajo margen de error.. La principal limitante de la calorimetría directa es la necesidad de confinar al individuo en una situación muy alejada de lo que él realmente hace en su vida habitual.

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Los calorímetros directos son caros, su manejo altamente complicado y existen sólo en muy pocos centros especializados de Europa y Nor-teamérica. En la actualidad tienden a ser reem-plazados por cámaras respiratorias que con-servan las características de calorímetro directo (con producción de calor, medida ahora electrónicamente) y que poseen capacidad para la medición continua de consumo de oxígeno y producción de anhídrido carbónico. -Calorimetría indirecta: Se basa en la proporcionalidad que existe entre O2 consumido en un tiempo determinado y el gasto energético, utilizando un equipo que hace posible medir el intercambio gaseoso (O2 y CO2) entre el individuo y el ambiente. Al relacionar el consumo de O2 y CO2 se obtiene el cuociente respiratorio lo que da una información de la mezcla de nutrientes que se está metabolizando u oxidando. En promedio para sujetos en dieta mixta por cada litro de oxígeno consumidos se liberan o gastan 5 Kcal. Estimar el consumo de oxígeno en un sujeto por un período determinado y mientras, realiza una

determinada actividad, permite establecer el costo energético de dicha actividad. La calori-

metría indirecta puede realizarse recogiendo el aire espirado en bolsas especiales o utilizando sistemas abiertos de flujo de aire conectados a un computador (Canopy). Existen numerosas tablas compiladas durante los últimos 30-40 años, en que se da el costo energético para una gran variedad de actividades físicas o recreacionales. -Métodos para medir el gasto energético diario: -Método Factorial: El método factorial combina el registro diario de actividades calculando el costo de éstas, medido directamente por calorimetría indirecta o toma-do de informes de la literatura. El método factorial es un método difícil de realizar que requiere gran esfuerzo, coope-ración y honestidad de parte de los sujetos estudiados y del investigador. Las principales

fuentes de error están en la acuciosidad y veracidad de los registros y en la posibilidad de reproducir fielmente las diferentes actividades habituales del sujeto cuando se estima el costo energético de las mismas. -Registro continuo de fre-cuencia cardíaca: Se ha observado que existe una relación lineal entre frecuencia cardíaca y consumo de oxígeno. El carácter de la relación y la inclinación de la curva de regresión de consumo de

oxígeno/frecuencia cardíaca, varía de uno a

COSTO CALORICO DE ALGUNAS ACTIVIDADES EXPRESADO EN UNIDADES DE METABOLISMO

BASAL POR HORA

Caminar 3.5 Subir escalas 4.0 Subir cerros 7.0 Ciclismo 8.0 Jogging 6.0 Remar 3.5 Nadar 6.0 Esquiar 7.0 Bowling 3.0 Tenis 7.0 Futbol 7.0 Golf 5.0 Jardinear 4.5 Pintar paredes 4.5 Gimnasia 4.0 Danza aeróbica 5.0

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otro sujeto de tal manera que la magnitud de la relación hay que establecerla individualmente. Para esto se hace trabajar al sujeto a 3 ó 4 cargas de trabajo submáxima pero crecientes y se registra al mismo tiempo frecuencia cardíaca y consumo de oxígeno. Por una serie de dispositivos portátiles disponibles actualmente y que no interfieren mayormente con la actividad del sujeto, se puede obtener por uno o varios días el registro continuo de la frecuencia cardíaca durante las 24 horas y en base a ésto y a la regresión ya establecida el consumo diario de oxígeno y por lo tanto el gasto energético diario. La principal crítica a este método está en el hecho de que la linearidad de la regresión entre consumo de oxígeno y frecuencia cardíaca tiende a perderse a frecuencias inferiores a los 100 latidos/minuto que son las que probable-mente encontraremos la mayor parte del tiempo en individuos que tienen un hábito sedentario de vida con actividades ocupacionales de tipo liviana o moderada. -Agua doble isotópica: El método se basa en la reconocida relación que existe entre respiración y metabolismo del agua y que está dada fundamentalmente por la reacción catalizada por la anhidrasa carbónica a nivel de los eritrocitos: CO2 + H2O = H2CO3 = H+ + HCO3

- Ya en 1949, Lipson había descrito el hecho de que se establecía un equilibrio isotópico entre 018 del CO2

18 espirado. Después de dar una carga de agua doblemente marcada con Deuterio y O18 (H*2O* o D2O*)se alcanza un nivel inicial de isótopos en

el agua corporal. Luego se produce una progresiva disminución de la concentración de los mismos. En el caso del H2 o deuterio por eliminación sólo de agua corporal, en cambio, en el caso del O18 este se elimina tanto en el H2O como en el CO2, de tal manera que la diferencia entre la velocidad de eliminación del H2 y del O18 es proporcional a la eliminación de CO2 y permite estimar la cantidad de CO2, eliminando en un período de varios días (5 a 14 días). Conociendo la producción de CO2 para un período determinado se puede establecer para el mismo período el consumo de oxígeno a través de la relación: Prod. CO2 ---------- = Consumo O2 R.Q. Donde R.Q. = Coeficiente respiratorio Producción de CO2 ---------- Consumo O2 En condiciones de dieta mixta normal el R.Q. es de aproximadamente 0.85 y mejores aproxi-maciones a su valor real pueden hacerse por el estudio de la composición de la dieta recibida y los cambios en composición corporal produci-dos en el período de observación. El método de agua doblemente marcada se ha introducido sólo recientemente al estudio de gasto energético en sujetos adultos humanos (Scho-eller 1982) y ofrece buenas expectativas como método, por cuanto se trata de un método no invasor, que no implica ningún riesgo para el sujeto (Deuterio y O18 son isótopos estables,

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no radiactivos) y que no interfiere en absoluto con la actividad normal y habitual del sujeto.

¡Error! Marcador no definido.NECESIDADES DE PROTEÍNAS.

Las proteínas de los alimentos proporcionan al organismo los aminoácidos esenciales, indispensables para la síntesis tisular y para la formación de hormonas, enzimas, jugos digestivos, anticuerpos y otros constituyentes orgánicos. Además suministran energía, pero dado su alto costo e importancia para el crecimiento, mantención y reparación de tejidos, no es conveniente usar proteínas con fines energéticos. Las necesidades de proteínas fueron definidas por el Comité de Expertos FAO/OMS/UNU 1985, como: el nivel más bajo de ingesta de este nutriente para compensar las pérdidas de nitrógeno corporal en sujetos que se mantienen en balance energético con una actividad física moderada. En niños y mujeres embarazadas y nodrizas el requerimiento proteico incluye además las necesidades de crecimiento y aquellas aso-ciadas al depósito de tejidos, y producción de leche para permitir el crecimiento y desarrollo normal del lactante, compatibles con la buena salud. Para estimar las necesidades de proteínas y aminoácidos dicho Comité se basó en estudios de balance de nitrógeno (BN), realizados con individuos de distintas edades, a los que se les suminstró dietas con diferentes niveles de proteínas de alta calidad biológica (huevo, leche). Las necesidades se estimaron extrapolando e interpolando los datos sobre

balance de N en el punto cero (equilibrio de N) para los adultos o un crecimiento adecuado (balance positivo) en los niños. La cantidad de proteína recomendada para cada grupo de edad se expresa en gramos por Kg de peso aceptable y ha sido llamada "dosis inocua de ingestión de proteínas", correspondiendo a las necesidades medias de proteínas los individuos de una población determinada, más dos desviaciones estándares lo que permite cubrir al 97,5% de la población. La recomendación de proteínas para los adultos es de 0,75 g por Kg de peso. Esta cantidad aumenta a más de 1,5 g/Kg de peso en los niños pequeños. En el embarazo y la lactancia se recomienda agregar cantidades adicionales de proteínas. Se ha estimado que el requerimiento proteico debiera incrementarse en un promedio de 6g/día durante todo el embarazo. Esta recomendación debe agregarse al valor de recomendación dado para una mujer no embarazada y el total debe corregirse tomando en cuenta la digestibilidad. La cantidad adicional de proteína requerida por la madre que amamanta, puede relacionarse con la cantidad de proteína presente en la leche producida. Una mujer que produce 850 ml de leche por día secreta aproximadamente 10 g de proteína. Las cifras sugieren un nivel seguro de ingesta de proteína adicional de unos 16g /día durante los primeros seis meses de lactancia. Ya se ha señalado que las necesidades de proteínas se basan en cantidades determinadas de aminoácidos esenciales y que las recomendaciones de los organismos internacionales corresponden a proteínas de alta calidad biológica, es decir, con una

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proporción de aminoácidos utilizables en un 100% y una digestibilidad de 100%. Al aplicar estas recomendaciones a la población, que consume una dieta mixta de calidad variable, especialmente en los sectores de menores ingresos, puede ser necesario corregirlas aumentándolas en un 25, 50 y hasta en un 100% especialmente en los niños, que deben satisfacer sus altos requerimientos de aminoácidos esenciales con proteínas de menor calidad. Es conveniente recordar que existen 22 aminoácidos conocidos como fisiológicamente importantes, de los cuales el organismo es capaz de sintetizar 14 a partir de un adecuado suministro de nitrógeno. Los aminoácidos esenciales no pueden ser sintetizados por el organismo a la velocidad y en la cantidad requerida y deben ser suministrado por la dieta. Estos son: leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. En el caso de los lactantes se debe agregar histidina necesaria para el crecimiento. La calidad de las proteínas de los alimentos depende de su contenido de aminoácidos esenciales. FAO ha planteado que la proteína de un alimento es biológicamente completa cuando contiene todos los aminoácidos en una cantidad igual o superior a la establecida para cada aminoácido establecido en una proteína de referencia o patrón, como las del huevo, leche y carne, que tienen una proporción de aminoácidos esenciales utilizables en un 100%,. Las proteínas biológicamente incompletas son las que poseen uno o más aminoácidos limitantes, es decir, que se encuentran en menor proporción en relación a la proteína de referencia o patrón, disminuyendo su utilización.

Ello es especialmente importante en las proteínas contenidas en alimentos de origen vegetal como cereales y leguminosas por su elevada contribución al aporte proteico total. En el caso de los lactantes (0 a 2 años), el Comité FAO/OMS/UNU/85 recomienda usar como proteína de referencia las necesidades de aminoácidos esenciales de este grupo de edad. Para los demás grupos de edad el patrón de referencia se basará en las necesidades de aminoácidos de los preescolares. Cómputo aminoacídico y ajustes por digestibilidad de las proteínas: El cómputo aminoacídico permite estimar en forma preliminar la calidad proteínica de un ali-mento o dieta. Para determinarlo se calcula el porcentaje en que se encuentra cada aminoá-cido esencial de la proteína en estudio en relación a la concentración del aminoácido en una proteína patrón o referencia. La relación del aminoácido limitante que se encuentra en menor proporción con respecto al mismo aminoácido de la proteína de referencia para cada grupo de edad se denomina cómputo aminoacídico (CA). Los valores de cómputo aminoacídico han sido calculados utilizando la información referente a los requerimientos de los aminoácidos en alimentos de origen animal y vegetal. Todos los alimentos, incluso aquellos de origen vegetal que han sido considerados tradicionalmente como de regular calidad, mue-stran un valor adecuado para el adulto. La calidad proteica para el preescolar y escolar es óptima en los alimentos de origen animal; sin embargo los alimentos vegetales muestran un valor inferior a 100 y diferentes para el preescolar y escolar.

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En el cálculo del cómputo aminoacídico de la mayoría de los alimentos y dietas, basta considerar las cantidades de lisina, aminoácidos azufrados totales (metionina + cistina), triptófano y treonina, por ser los aminoácidos que con mayor frecuencia son limitantes en las proteínas de los alimentos que el hombre consume habitualmente. Los alimentos de origen vegetal como leguminosas y cereales constituyen un porcentaje importante de las proteínas de la dieta, pero ambos poseen aminoácidos limitantes que disminuyen la eficiencia de su utilización y es necesario complementarlos con otros para mejorar su calidad. Esto puede lograrse agregándoles pequeñas cantidades de proteína animal o combinándolos entre sí, dado que las leguminosas son pobre en aminoácidos azufrados (metionina +cistina) y los cereales como trigo, arroz, maíz, son pobres en lisina (el maíz también es pobre en triptófano y el arroz en treonina). Al ser distintos los aminoácidos limitantes de leguminosas y cereales, una mezcla de ambos permitirá mejorar el cómputo aminoacídico y con ello la calidad biológica de la proteína de la mezcla, proceso llamado de complementación aminoacídica. Las últimas recomendaciones plantean que el cómputo de aminoácidos y la digestibilidad de la proteína, son factores relacionados con la calidad de la dieta y que deben ser tomados en cuenta al asignar una determinada cantidad de proteínas a la población. La digestibilidad de la proteína expresa el porcentaje de la proteína ingerida que es absor-bida a nivel intestinal. Se debe distinguir entre digestibilidad aparente y digestibilidad verdadera: esta última considera en su expre-

sión la eliminación de nitrógeno metabólico por las heces. En el caso de no disponer de datos experimen-tales de digestibilidad de la dieta o de los ali-mentos que la constituyen se sugiere usar un valor de digestibilidad de 85 % para aquellas dietas formadas principalmente por alimentos vegetales y de un 95% para aquellas que se conforman con un alto porcentaje de cereales refinados y alimentos de origen animal. Relación calórico-proteica de la dieta: Además de los factores señalados , la utilización de las proteínas depende del balance energético. Se ha observado que la adición de energía mejora el balance de nitrógeno en cualquier nivel de ingestión de proteínas, hasta un límite impuesto por la cantidad de proteínas ingeridas. Sin embargo, no se ha logrado establecer una relación numérica constante, válida para todos los intervalos de edad, entre el aporte de energía y las necesidades de proteínas o las pérdidas inevitables de N. El porcentaje de calorías proteicas (P%) comúnmente utilizado como indicador de la calidad de la dieta, solo tiene validez en el caso de dietas con un adecuado balance energético. Ello significa que es necesario conocer el aporte energético de la dieta de cada individuo para establecer si un determinado P% significa un excesivo, adecuado o insuficiente aporte de proteínas totales.

¡Error! Marcador no definido.REQUERIMIENTOS EN CONDICIONES PATOLÓGICAS.

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Los requerimientos de nutrientes de enfermos hospitalizados pueden diferir de aquellos de individuos sanos por diversos motivos: • Los enfermos en general están en reposo , lo

que disminuye el gasto por actividad física. • Las infecciones, el postoperatorio, las

quemaduras y situaciones de estrés provocan aumentos de los requerimientos calóricos y proteicos en proporciones variables.

• Pueden existir alteraciones de la absorción de nutrientes, las que deben tenerse en cuenta al calcular la ingesta real de un enfermo.

Existen hoy métodos exactos y aplicables a la práctica clínica diaria, que permiten calcular los requerimientos calóricos y proteicos. La calorimetría indirecta mediante sistemas computacionales (Canopy), es un método que deberá incorporarse como un examen de rutina en un futuro cercano. Asimismo, el cálculo del balance nitrogenado mediante la medición de nitrógeno ureico en orina de 24 horas es un método sencillo, siempre que se cuente con la colaboración de enfermería para un recolección de orina confiable. Teniendo la cantidad de nitrógeno ureico excretado en 24 horas, se deben sumar 4 gramos por las pérdidas no medidas (deposiciones y tegumentos) y multiplicar por 6.25 para tener una buena aproximación a la cantidad de proteínas diarias que se deben aportar. Si no se cuenta con ninguno de estos métodos deben estimarse las necesidades de energía y proteínas de enfermos, basándose en algunos principios generales: • Deben calcularse los requerimientos por kilo

de peso ideal y no por el peso real del

enfermo. Así no se castigará a los enflaquecidos y se favorecerá a quienes tengan sobrepeso.

• La manera mas sencilla de aproximarse al peso ideal de un individuo sin tener una tabla, es usar las dos últimas cifras de la talla (el peso ideal aproximado de un sujeto que mide 1.70 es 70 kilos)

• Utilizar como requerimientos basales, 30 kilocalorías y 1 gramo de proteinas por kilo de peso ideal.

• Si el enfermo no tiene una enfermedad grave o no vive ninguna situación de estrés como consecuencia de su enfermedad, utilizar los valores antes señalados para calcular el aporte nutricional

• Si el enfermo tiene una infección grave o se recupera de una gran cirugía, aumentar estos requerimientos en un 40%.

• Si el enfermo es un gran quemado, aumentar los aportes en un 60 a 70%. Estos enfermos son quienes mas se benefician de mediciones directas de requerimientos.

Todos los cálculos antes señalados son aproximaciones para utilizar frente a un enfermo sin tener tablas que consultar y permiten indicar una aporte de nutrientes con un margen de error de aproximadamente 15%. No sirve y puede llevar a serias complicaciones, intentar dar grandes cantidades de nutrientes esperando una recuperación nutrimental mas rápida. El aporte que se calcule es aquel que de debe proporcionar. No deben esperarse incrementos de peso durante el período de hospitalización, debido que se requieren aproximadamente 10000 kilocalorías extras por sobre los requerimentos para aumentar un kilo de peso. Esto es, deberá

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aportarse un exceso de 1000 calorías diarias durante diez días para que el peso varíe en 1 kilo, valor que es el margen de error de cualquier balanza del hospital. Tampoco deben esperarse aumentos de los niveles séricos de albúmina en este período, debido a que esta proteína de transporte tiene una vida media

larga y porque sus niveles plasmáticos se pueden modificar por otros factores. Los niveles circulantes de esta proteína se modifican mas por la llamada respuesta metabólica a la injuria que por cambios en el balance de nutrientes.

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Evaluación del estado nutritivo 1

EVALUACIÓN DEL ESTADO NUTRITIVO

Sandra Hirsch A. CONCEPTOS GENERALES: El estado nutricional es la resultante en el tiempo del balance entre lo requerido y lo ingerido. Cuando este balance resulta tran-sitoriamente negativo, los seres vivos disponen de reservas y mecanismos de adaptación que aseguran la preservación de la vida en un medio ambiente cambiante. La malnutrición proteico calórica (MPC) se desarrolla cuando hay un significativo desbalance entre la ingesta y los requerimientos de proteínas y/o calorías por varios días. Para sobrevivir en este período de ayuno total o parcial, se utilizan fuentes endógenas de grasas y aminoácidos, ya que la disponibilidad de glicógeno almacenado es depletado en uno o dos días de ayuno completo. Existe una alta incidencia de malnutrición en pacientes adultos hospitalizados, con patología médica y quirúrgica, la que lleva a un mayor riesgo de complicaciones asociadas a desnutrición: infecciones, falla en la cicatrización de heridas y alteraciones de la función muscular. Aún cuando la malnutrición abarca una gama de estados, la clasificación más usada en los pacientes adultos considera tres tipos: 1. Marasmo o ayuno simple: El diagnóstico de marasmo es fundamentalmente clínico, observándose emaciación severa de grasa y músculo, como

resultado de una ingesta crónica e inadecuada de nutrientes. La disminución del grosor de los pliegues cutáneos muestra la pérdida de reservas calóricas y la reducida circunferencia del brazo refleja la resorción de proteína muscular, pero con mantenimiento de la concentración de proteínas séricas hasta etapas tardías. 2. Kwashiorkor o desgaste visceral agudo: En adultos, el kwashiorkor se presenta habitualmente en pacientes hospitalizados, incapaces de comer y que están bajo el estrés de una enfermedad aguda o cirugía mayor. El tiempo para desarrollarlo puede ser tan corto como dos semanas; por ello, la reserva de grasa y masa muscular tiende a preservarse, a pesar de la marcada dis-minución de proteínas séricas, como la albúmina y transferrina, asociándose a esto, depresión de la inmunidad celular, que se objetiva con test de hipersensibilidad cutánea tardía y conteo de linfocitos. En etapas avan-zadas puede presentarse caída del cabello y edema 3. Estado intermedio: Las formas combinadas de kwashiorkor-marasmo se desarrollan por un estrés moderado a severo, trauma o cirugía mayor que lleva a un catabolismo proteico severo. Se ha observado en pacientes marásmicos con régimen de semiayuno o ayuno crónico, una rápida depresión de las proteínas viscerales. Este cuadro mixto lo presenta una gran mayoría de pacientes hospitalizados.

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Evaluación del estado nutritivo 2

¡Error! Marcador no definido.

EVALUACIÓN CLINICA DEL ESTADO NUTRITIVO La evaluación clínica del estado nutritivo pretende mediante técnicas simples, obtener una aproximación de la composición corporal de un individuo. Interesa medir la masa magra o masa libre de grasa que corresponde aproximadamente al 80% de nuestro cuerpo y la masa grasa que corresponde al 20% en condiciones normales. Existen numerosas técnicas sofisticadas y caras, que permiten evaluar la composición corporal en forma exacta, pero su costo o dificultad de implementación impiden su uso rutinario en clínica. Entre estas técnicas debemos mencionar la medición de Potasio40 total corporal y la medición de nitrógeno total corporal mediante activación neutrónica, como índices de masa magra. La medición de grasa total puede hacerse mediante la densitometría corporal, medida por inmersión en agua, tomografía axial computarizada, el ultrasonido y la absorciometría de fotón dual. Actualmente, parte de la historia clínica inicial de todo paciente que se hospitalice, debe incluir una estimación del estado nutritivo. Esta estimación debe tener como principal finalidad determinar el riesgo que tiene cada enfermo de desarrollar complicaciones asociadas a desnutrición para así planificar un adecuado apoyo nutrimental durante su hospitalización.

Lamentablemente, las técnicas utilizada actualmente en clínica no son buenos predictores del riesgo complicaciones. Esto implica un desafío de buscar nuevas técnicas que permitan medir con precisión el riesgo de la malnutrición en el enfermo hospitalizado. Discutiremos a continuación los métodos de evaluación del estado nutritivo aplicables en la práctica clínica diaria. A. Evaluación global subjetiva: La historia clínica, incluyendo datos dietarios y el examen físico pueden establecer o hacer sospechar la presencia de malnutrición. Baker y Detsky comprobaron la validez y reproducibilidad del método más antiguo y simple utilizado en la evaluación del estado nutricional, como es la valoración clínica. La evaluación clínica, también llamada evaluación global subjetiva (EGS), se realiza sin previo conocimiento de datos de laboratorio, sobre la base de la historia clínica, con particular atención en la reducción de la ingesta dietaria, voluntaria o involuntaria, cantidad de peso perdido, enfermedades básicas que afectan al paciente y los efectos de la malnutrición sobre el estado funcional, tales como: debilidad e incapacidad para trabajar o realizar actividades de la vida diaria. En el examen físico se considera: emaciación muscular y de grasa, edema y ascitis (ver formulario adjunto). Se ha descrito una buena correlación entre las mediciones subjetivas y objetivas (validez convergente). Además, las infecciones post-operatorias podrían predecirse con un grado igual o mejor de posibilidad, que con mediciones objetivas (validez predictiva); se

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ha encontrado también que el método tiene un alto grado de reproducibilidad.

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EVALUACION GLOBAL SUBJETIVA FECHA EDAD años NOMBRE SEXO PESO kg

A HISTORIA 1.- Cambio de peso Pérdida total de peso en los últimos seis meses Kg Cambio en las últimas dos semanas: Aumento Ningún cambio Disminución

2.- Cambio en ingesta diaria

Ningún cambio Algún cambio Duración semanas Tipo de dieta: Sólida

suboptima Líquidos

completos Líquidos

hipocalóricos Ayuno

3.- Síntomas gastrointestinales Ninguno Nauseas Vómitos Diarrea Anorexia

Otros

4.- Capacidad funcional Ninguna disfunción Disfunción Duración semanas

Tipo: Trabajo suboptimo Ambulatorio En cama

5.- Enfermedad de base y cambios en requerimientos nutricionales Diagnóstico primario: Demanda metabólica: Sin estrés Estrés bajo Estrés moderado Estrés alto

B.- Examen físico 0= normal 1+=leve 2+=moderado 3+=severo

Pérdida de grasa subcutánea (triceps, torax) Emaciación muscular (cuadriceps, deltoides) Edema de tobillos Edema sacro Ascitis

C.- Evaluación global subjetiva: Bien nutrido Desnutrición moderada Desnutrición severa

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Observaciones Médico

B. Función muscular: A pesar del obvio compromiso del sistema muscular en el ayuno, su función como un gran reservorio de proteínas es poco apreciado. Mucha de esta proteína es lábil, siendo catabolizada y resintetizada a una velocidad considerable, posibilitando que el músculo esquelético actúe como un órgano regulatorio. El hecho de ser una reserva importante de aminoácidos (principalmente gluconeogénicos), permite que éstos sean movilizados en condiciones de "estrés" o de ayuno. Por ello, deben considerarse como funciones vitales del músculo el almacenamiento, homeostasis y metabolismo proteico. Algunas observaciones sostienen que la mitad del recambio proteico corporal total se debe al catabolismo de la proteína muscular, el cual puede duplicarse después de una intervención quirúrgica. Un período con deficiente aporte de nutrientes, puede manifestarse por cambios en la función muscular, que pueden preceder a variaciones de la composición corporal. Se ha evaluado la función del músculo aductor del pulgar, por estimulación eléctrica del nervio ulnar, en pacientes desnutridos y en pacientes con restricción calórica, detectándose alteraciones musculares, que fueron reversibles después del soporte nutricional, aún cuando no se detectaron cambios importantes en la composición cor-poral. Klidjian et al. demostraron que la medición de la fuerza de agarre de la mano, con un

dinamómetro simple, es un test de la función del músculo esquelético que permite detectar depleción proteica preoperatoria, y su dis-minución se correlaciona con mayor susceptibilidad del paciente a complicaciones postoperatorias. Esta técnica ofrece la ventaja de no ser invasiva, es de bajo costo y reproducible. También se puede medir la fuerza de la musculatura respiratoria, midiendo la presión inspiratoria y expiratoria máximas. Esto se hace pidiendo el enfermo que sople o inspire con toda su fuerza en contra de un manómetro que detecta presiones positivas y negativas. Estas mediciones tienen una buena correlación con medidas de masa magra y potencialmente podrían ser buenos predictores de complicaciones asociadas a desnutrición C. Técnicas antropométricas 1. Peso y talla: El peso y la talla han sido las mediciones más corrientemente utilizadas, considerándose que solas o combinadas, son buenos in-dicadores del estado nutritivo global, pero no indican necesariamente, las modificaciones que ocurren en cada uno de los compartimentos del cuerpo. El peso puede ser expresado como porcentaje de un valor estándar, según talla y sexo; para ello, se debe disponer de una tabla de referencia. Otra alternativa es expresar el peso, como índice ponderal que equivale al peso (kg)/ talla2 (m). Un índice ponderal entre 20 y 24.9 se considera normal y tiene una alta

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correlación con los cálculos efectuados utilizando tablas. El peso es un indicador útil de reserva nutricional, ya que cuando hay pérdidas sig-nificativas, el paciente tiene comprometida su capacidad para mantenerse en ayuno. Studley en 1936 observó que pérdidas de peso pre-operatorias mayores del 20%, aumentaban la morbi-mortalidad de los pacientes, hallazgo confirmado también para pérdidas menores de peso. 2. Masa muscular a) Circunferencia del brazo: Es una técnica sencilla para evaluar la reserva proteica-energética. En las últimas décadas ha sido utilizada para estimar la prevalencia de malnutrición en varios grupos de pacientes hospitalizados. Se mide en el brazo derecho relajado, en el punto medio entre la punta del proceso acromial de la escápula y el olécranon, mediante una huincha angosta, flexible e inextensible, tratando de no comprimir los tejidos blandos. Debe disponerse de tablas con va-lores normales según sexo y edad. b) Indice de creatinina talla: La masa muscular puede calcularse a partir de la excreción urinaria de creatinina en 24 horas. Con una dieta libre de carne, su concentración por kilo es constante. Se correlaciona con la medición del área magra braquial y potasio corporal total. En 1975, Bistrian informó sobre la utilidad de medir la excreción de creatinina en 24 horas en relación a la talla. Su excreción varía con el ejercicio, estrés, trauma,

insuficiencia renal, período menstrual, embarazo, edad. El problema más importante que presenta este método es la dificultad para obtener la recolección exacta de orina en 24 horas, aún en salas metabóli-cas. 3. Compartimentos grasos Los depósitos de grasa corporal representan la energía almacenada. Se ha demostrado que mediciones directas del grosor de los pliegues cutáneos en diferentes sitios del cuerpo se correlacionan con la grasa corporal total, evaluada por métodos más exactos como la densitometría y métodos de dilución isotópica. El pliegue cutáneo tricipital es la medición más frecuentemente utilizada para establecer la escasez de reserva calórica, como su aumento en la obesidad, lo que también tiene importancia en pacientes hospitalizados, ya que es la metodología más simple y de más bajo costo. Se mide en el brazo derecho, línea posterior, en el punto medio entre el acromion y el olécranon; el brazo debe estar relajado, colgando al lado del cuerpo. La medición se repite tres veces, luego se promedian estos valores, con el objeto de obtener una medición más exacta. Las combinaciones de pliegues subcutáneos, se han utilizado para predecir grasa corporal total, empleando para ello, diversas fórmulas. Entre las más utilizadas, están las ecuaciones de regresión propuestas por Durnin et al., para predecir la densidad corporal en base al logaritmo de la sumatoria de cuatro pliegues subcutáneos: tricipital, bicipital, subescapular y suprailíaco.

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El pliegue bicipital, se mide en el punto medio del brazo derecho extendido y relajado, en la cara anterior de éste. El pliegue subescapular, se mide bajo la punta inferior de la escápula derecha, formando un ángulo de 45° en relación a la columna vertebral. En tanto que, el pliegue suprailíaco, se mide sobre la cresta ilíaca, tomando como referencia la línea media axilar. Para su medición se requiere de un calibrador especial, el cual ejerce una presión de 10 g/mm2 en una superficie de 20-40 mm2. Absorciometría de doble foton (DEXA): Esta es una técnica que emplea los equipos para medir densidad ósea. Mediante modificaciones leves del programa de estos aparatos, es posible medir la densidad corporal total con error menor al 5%. En la medida que estos equipos estén disponibles en los hospitales, se podrá contar con una medición segura y relativamente barata del compartimiento graso. Su utilidad en la práctica clínica diaria aún no está aclarada. Impedanciometría: Esta técnica es basa en que la conductividad eléctrica del cuerpo es proporcional a la cantidad de agua que tiene. Mediante aparatos de pequeño tamaño, se registra al conductancia del cuerpo entre dos electrodos colocados en la región distal de las extremidades. Lamentablemente, esta técnica que requiere de un aparato sencillo y debajo costo, ha resultado ser muy poco confiable. En personas enflaquecidas sobrestima la cantidad de grasa casi en un 20% y en sujetos con sobrepeso, la subestima. Actualmente no se considera que la impedanciometría sea superior a la

medición de cuatro pliegues cutáneos, para la estimación de la grasa total corporal. D. Proteínas del compartimento visceral A través de métodos bioquímicos se miden proteínas de transporte, cuya síntesis depende en gran parte del estado nutritivo. 1. Albúmina. En clínica, se ha demostrado que las concentraciones de albúmina sérica dis-minuyen en situaciones de estrés. Rothschild et al., han demostrado que en el hombre, la nutrición es probablemente el factor más importante en la regulación de la síntesis de albúmina. Sin embargo, las concentraciones de esta proteína dependen de un balance entre la síntesis, su catabolismo y extravasación al intersticio. Estos dos últimos fenómenos aumentan en situaciones de respuesta metabólica a la injuria. La consecuencia clínica de estos hechos es que la albúmina sérica rara vez disminuye en situaciones de ayuno simple en que se puede llegar a grados extremos de desnutrición, como por ejemplo en la anorexia nervosa. Por el contrario, en situaciones de infecciones severas, se pueden ver descensos violentos de la albúmina sérica en menos de 48 horas. Mas aún en enfermos con cáncer, en los cuales también se desencadena parte de la respuesta metabólica a la injuria, los niveles de albúmina se relacionan mas con la extensión del tumor que con el estado nutritivo del huesped. Aún con estas limitaciones, se ha encontrado una buena correlación entre la depleción de albúmina y transferrina sérica y la incidencia

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de complicaciones de pacientes hospitalizados. En enfermos quirúrgicos este fenómeno es mas patente, ya que las complicaciones hemodinámicas del postoperatorio son mucho mas frecuentes en presencia de hipoalbuminemia. Ocasionalmente será aconsejable subir en forma artificial la concentración de esta proteína mediante la infusión de albúmina exógena para prevenir estas complicaciones. Por todo lo dicho anteriormente y por su larga vida media, de aproximadamente 20 días, la albúmina no es un buen índice de la eficacia del apoyo nutricional, debido a que sus niveles se recuperan lentamente Cuando se utiliza la albúmina como marcador del estado de las proteínas viscerales, deberán medirse sus niveles sin que medien factores exógenos, ya que por ejemplo, la administración de albúmina, plasma fresco y sangre completa, alterarían sus concentraciones. También debe tenerse en cuenta que, en la insuficiencia hepática, su síntesis disminuye y en el síndrome nefrótico su excreción aumenta. Por lo tanto, en estas dos enfermedades la albúmina pierde su valor como marcador de estado nutritivo. Niveles de albúmina menores a 3.5 g/dl, tienen significado como indicador nutricional, en la medida que no medien los factores anteriormente mencionados. 2. Pre-albúmina. La pre-albúmina unida a tiroxina tiene una corta vida media de dos días y un pequeño "pool" corporal, observándose que disminuye rápidamente en presencia de trauma o infección aguda. En pacientes con soporte nutricional y balance de nitrógeno positivo, se ha encontrado una respuesta

anabólica de la pre-albúmina en un período de siete días, considerándose como indicador de anabolismo proteico visceral en pacientes con repleción nutricional. Medir esta proteína es caro, lo que limita su uso rutinario en clínica. 3. Transferrina La transferrina se ha usado con la misma orientación que la albúmina sérica, debido a la alta correlación entre sus niveles. La transferrina sérica es una ß-globulina que transporta hierro en el plasma, con una vida media de 8 a 10 días y un pequeño "pool" corporal, asumiéndose que esta proteína es el reflejo más exacto de cambios agudos en el estado de las proteínas viscerales. Otro parámetro utilizado es la capacidad de unir hierro (TIBC) para substituir transferrina. Sin embargo, ésta puede ser alterada por déficit de hierro. 4. Proteína ligante de retinol Ha sido utilizada como marcador del estado de proteína visceral, con una vida media de 10 horas, pero se le ha encontrado poco uso clínico en las evaluaciones nutricionales. E. Mediciones inmunológicas Diversas funciones inmunológicas son afectadas en la malnutrición. Los niveles de inmunoglobulinas, producción de anticuerpos, función fagocítica, respuestas inflamatorias, función de complemento, inmunidad secretoria y de mucosa y otros mecanismos inmunológicos, pueden ser a-fectados en ausencia de nutrientes esenciales. Se ha demostrado una recuperación de la competencia inmune en

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consecuencia con la repleción nutricional. Estos cambios llevaron a la hipótesis de que la inmuno-competencia puede ser usada como un índice de nutrición adecuada. 1. Conteo total de linfocitos En desnutrición, la estructura primaria del sistema inmune, el timo y también estructuras secundarias como el bazo y nódulos linfáticos, se alteran marcadamente en tamaño, peso, arquitectura y componentes celulares. Las áreas timo dependientes son afectadas y los centros germinales se reducen en número. También en la sangre se hace evidente la depresión de linfocitos, disminuyendo su conteo total. Se mide en forma absoluta o se calcula basado en el recuento total de leucocitos y el porcentaje de linfocitos presentes; valores bajo 1500 linfocitos por mm3 se observan en la malnutrición. En la modificación de este indicador participan otras variables, de modo que su interpretación como indicador nutricional es limitado. 2.- Respuesta de hipersensibilidad tardía:

Los tests de hipersensibilidad tardía evalúan la inmunidad celular, dependiente de los linfocitos T, es decir, derivados del timo. Los antígenos más comunmente utilizados son la streptoquinasa, cándida, tricofitón, paperas y tuberculina. Los antígenos son inyectados intradérmicamente, en la cara interna del antebrazo izquierdo y luego, se mide la in-duración transversal a las 48 horas; valores iguales o superiores a 5 mm se consideran positivos. Para aumentar la utilidad de esta prueba, el ideal es medir simultáneamente, la respuesta a cuatro o más antígenos, considerándose anergia la ausencia de respuesta en tres o más. La anergia cutánea se asocia a mayor morbimortalidad en pacientes hospitalizados y se relaciona a depleción de proteínas viscerales y musculares. Sin embargo, debemos recordar que la deficiencia de nutrientes específicos como el zinc o algunas enfermedades como la sarcoidosis pueden provocar anergia en forma independiente al estado nutritivo general.

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VITAMINAS Y ELEMENTOS TRAZA

Daniel Bunout Las vitaminas son compuestos orgánicos requeridos por el organismo en pequeñas cantidades y que cumplen funciones bioquímicas esenciales para el mantenimiento de la vida. Como actúan como catalizadores o componentes de sistemas enzimáticos, se requieren cantidades muy bajas de vitaminas. Su reemplazo es simple ya que los alimentos son la fuente de estos compuestos. Sin em-bargo, no existe ningún alimento que aporte por si solo todas las vitaminas. Se acostumbra a clasificar las vitaminas por sus características físicas como hidrosolubles y liposolubles. Las liposolubles son transportadas en los lípidos de los alimentos y como tales su absorción se ve afectada por los mismos factores que influencian la digestión y absorción de grasas. Estas vi-taminas tienden a ser almacenadas en cantidades diversas por el organismo y por lo tanto el riesgo de precipitar una defi-ciencia, si no son consumidas en forma diaria, es bajo. La misma naturaleza liposolu-ble las hace potencialmente tóxicas ya que en caso de aporte exógeno excesivo, tienden a acumularse. Las vitaminas A, D, E, y K son aquellas liposolubles actualmente identificadas y para todas, excepto para vit K, se han establecido las recomendaciones de ingesta. Todas las otras vitaminas se han clasificado como hidrosolubles y como tales no son al-macenadas en cantidades apreciables y son excretadas por la orina. Esto hace requerir de un consumo diario de éstas para

mantener los procesos bioquímicos y fisiológicos dependientes en forma normal. A continuación revisaremos los conceptos bioquímicos y clínicos mas relevantes para cada una de las vitaminas. Los re-querimientos exactos de cada una pueden ser consultados en tablas.

¡Error! Marcador no definido.VITAMINAS LIPOSOLUBLES a)Vitamina A: El nombre vitamina A se usa genéricamente para una serie de derivados con la acción biológica del transretinol. Esta vitamina se encuentra en los vegetales y frutas pigmentados; fuentes animales son el hígado y productos enriquecidos de la leche. El retinol es absorbido, esterificado, transportado en quilomicrones y almacenado en el hígado. A medida que es necesitado, se hidroliza y se transporta en plasma unido a la proteína ligante de retinol. La función mas importante de la vitamina A es en la visión donde actúa como compo-nente de los fotopigmentos de la retina (de los cuales el mas conocido es la rodopsina). Otra acción menos conocida es aquella que tiene en crecimiento y desarrollo donde se cree que interviene en la síntesis de glico-proteinas especificas que controlan la diferenciación o que controla directamente la expresión de genes.

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El efecto mas conocido de la deficiencia de vitamina A es el visual; éste ha sido denomi-nado con el nombre genérico de xeroftalmia. Las manifestaciones clínicas de esta condición van desde la ceguera nocturna hasta la pérdida de la visión por ulceración corneal. Otras manifestaciones de deficiencia son un retardo de crecimiento y desarrollo en niños, alteraciones dérmicas con hiperkeratosis y alteraciones reproduc-tivas. En cuanto a este último punto, se ha considerado que una de las causas de impotencia en alcohólicos es una deficiencia de vitamina A. Recientemente, se ha asociado la deficiencia de esta vitamina a una mayor susceptibilidad a carcinogénesis. Esto ha sido demostrado en pacientes con cáncer bronquial quienes tienen niveles mas bajos de vitamina A. El aporte de dosis grandes de esta vitamina puede llevar a signos de toxicidad; el niño pequeño y los ancianos son especialmente susceptibles a estos efectos tóxicos y se manifiestan por aumento de la presión intracraneana con vómitos, cefalea, estupor y ocasionalmente edema de papila. Los síntomas desaparecen rápidamente al discontinuar el aporte de la vitamina. Vitamina D: Esta vitamina puede ser definida tanto como una vitamina como una hormona ya que actúa a nivel intestinal induciendo la síntesis proteica (como lo hacen las hormonas esteroidales). Es importante como un regulador del metabolismo del calcio y fósforo en el organismo ya que influencia la absorción intestinal de calcio, la mineralización del hueso y la síntesis de colágeno. Vitamina D es un término

colectivo utilizado en el cual se incluyen esteroides muy similares que exhiben acción de vitamina D. Para su rol en nutrición la vi-tamina D se identifica en dos formas: la vit.D2 sintética (ergocalciferol) y la forma natural (colecalciferol). El colecalciferol debe ser sometido a dos hidroxilaciones en el organismo para obtener el metabolito activo 1-25 dihidroxi colecalciferol. La mayoría de los alimentos contienen cantidades pequeñas de vitamina D, y el consumo de estos alimentos modifica sólo levemente sus niveles circulantes por lo que se duda que la vía oral sea una manera fisiológica de obtener esta vitamina. Por el contrario, la vitamina D puede producirse el la piel como consecuencia de la exposición a la luz del sol y su utilización es mas efi-ciente que aquella ingerida por vía oral. Es por esta razón que las cantidades requeridas varían notablemente de acuerdo a la cuantía de exposición a la luz del sol. La deficiencia de vitamina D en niños provoca raquitismo el cual, si no es tratado a tiempo, puede llevar a deformidades óseas permanentes; característicamente, estos niños tendrán niveles altos de fosfatasas alcalinas y algunas veces hipocalcemia e hipofosfemia. En adultos, la deficiencia se observa en ancianos, pacientes nefrópatas (por falta de 1 a hidroxilasa), insuficiencia hepática (deficiencia de 25 a hidroxilasa), resecciones intestinales y gastrectomías. La manifestación clínica es la osteomalacia, con la acumulación característica de hueso no calcificado en las uniones condrocostales. Las alteraciones óseas subclínicas ocurren sin alteraciones de los niveles séricos de calcio pero, cuando a enfermedad es severa, se encuentra usualmente hipocalcemia e hipofosfemia. Hay dolor óseo y debilidad

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muscular, especialmente en hombros, cade-ras y columna vertebral. La deficiencia de vitamina D también puede jugar un rol en el desarrollo de osteoporosis, sin embargo la sustitución con esta vitamina no de utilidad en esta enfermedad. Existen numerosos preparados orales o parenterales para sustitución con vitamina D, sin embargo generalmente las dosis por cápsula o ampolla son excesivas para uso diario. Existen también derivados hidroxilados, útiles en pacientes con insuficiencia renal o hepática. El efecto tóxico fundamental de aportes elevados de vitamina D es la hipercalcemia. Las manifestaciones clínicas son nausea, anorexia, prúrito, poliuria, diarrea, dolor ab-dominal y deshidratación. En forma crónica se desarrolla nefrocalcinosis, calcificaciones metastásicas, litiasis e insuficiencia renal. Vitamina E: Ocho sustancias (cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles) componen el grupo de la vitamina E. Los alimentos ricos en ácidos grasos poliinsaturados son una fuente de esta vitamina Todos tienen funciones fisiológicas idénticas, pero el a-tocoferol es el mas activo. Vitamina E actúa como un antioxidante para proteger otros metabolitos, como vitamina A y ácidos grasos poliinsaturados contra su oxidación. Este efecto la lleva a convertirse en una protectora de membranas celulares. La deficiencia de esta vitamina es muy rara y se ve en condiciones tales como alimentacio-nes parenterales prolongadas. Las manifestaciones de deficiencia son una menor sobrevida del glóbulo rojo, un au-mento de la agregación plaquetaria y

alteraciones de la función de leucocitos polimorfonucleares. No se conocen efectos tóxicos de esta vitamina en humanos. Vitamina K: La vitamina K existe en la naturaleza como fitoquinonas (k1) y menaquinonas (K2) y también como menadiona sintética (K3). Está ampliamente distribuida en vegetales verdes y alimentos de origen animal; además es producida por las bacterias intestinales, las cuales pueden proveer toda la vitamina que requiere un individuo. Actúa como catalizador la carboxilación de glutamato unido a péptidos de varias proenzimas de la coagulación. Los sujetos sanos son muy resistentes a generar deficiencias de esta vitamina y éstas ocurren en condiciones en las cuales se altere la absorción de ella. Estas condiciones son los síndromes de malabsorción, colestasias, nutrición paren-teral total y uso de antibióticos de amplio espectro que alteren la flora intestinal. La vitamina E en dosis altas también puede al-terar la función de vit K. Los anticoagulantes orales son antagonistas específicos de esta vitamina. También, los pacientes con insufi-ciencia hepática son incapaces de utilizar la vitamina para la síntesis de factores de la coagulación. La manifestación de deficiencia es un síndrome hemorragiparo con prolonga-ción del tiempo de protrombina.

¡Error! Marcador no definido.VITAMINAS HIDROSOLUBLES A)COMPLEJO B: Tiamina (B1):

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La tiamina se encuentra principalmente en los cereales. Los vegetales verdes, pescado, frutas y leche también son buenas fuentes de esta vitamina. La tiamina actúa como coenzima en forma de tiamina pirofosfato la cual cataliza la decarboxilación oxidativa de alfa keto ácidos como piruvato, alfa ke-toglutarato y ketoanalogos de aminoácidos ramificados; también cataliza la acción de transketolasa. La actividad de esta última enzima en glóbulos rojos se utiliza comunmente para medir el estado nutricional de esta vitamina. La deficiencia de esta vitamina se observa casi exclusivamente en pacientes alcohólicos o ancianos con muy bajas ingestas dietarias. En alcohólicos, además de una inadecuada ingesta, existe una malabsorción de tiamina. Las manifestaciones de deficiencia son las siguientes: a)Neuropatía periférica: Esta se define como una alteración simétrica de la función motora, sensorial y refleja que afecta mas severamente los segmentos distales de la extremidades. b)Cardiopatía Beri-Beri: Esta se caracteriza por cardiomegalia, ausencia de arritmias, aumentos de presión venosa central, au-mento de la amplitud del pulso y el fenómeno clásico de insuficiencia cardíaca de débito alto. El ECG puede ser normal o mostrar alteraciones no específicas (como inversión de la onda T y bajo voltaje). La acidosis láctica es un hallazgo característico. La ins-talación de esta cardiopatía puede ser muy rápida y el método diagnóstico más útil es la medición de transketolasa eritrocitaria o la medición de niveles plamáticos de tiamina. El tratamiento consiste en la administración parenteral de tiamina en dosis de 50 a 100

mg diarios. Como los efectos farmacológicos de la tiamina pueden demorarse, también deben emplearse otras medidas como diuréticos y digitálicos. c)Encefalopatía de Wernicke: Los hechos característicos de esta encefalopatía son una alteración de conciencia, nistagmus, oftalmoplejia y ataxia. En ausencia de alcoholismo, esta condición puede obser-varse después de períodos largos de ayuno en los cuales se haya empleado solo soluciones glucosadas, en pacientes con problemas gastrointestinales, después del tratamiento de quetoacidosis diabéticas y en cáncer. El tratamiento de esta encefalopatía debe considerarse una emergencia médica administrando diariamente 50 mg de tiamina endovenosos y 50 mg intramuscular junto con el aporte de otras vitaminas del complejo B. Los signos oculares son los primeros en desaparecer con el tratamiento, sin embargo no siempre se obtiene una regresión completa de las alteraciones mentales. Riboflavina (B2) El rol de la riboflavina en el metabolismo intermediario consiste en su conversión en dos coenzimas metabólicamente activas que son el flavin-mononucleotido (FMN) y el flavin adenin dinucleotido (FAD). Las fuentes dietarias de esta vitamina son la car-ne, leche y derivados lácteos. El estado nutritivo de esta vitamina puede ser medido a través de los niveles eritrocitarios de glutatión reductasa. Diversas hormonas alteran la conversión de riboflavina en su derivados activos. Las hormonas tiroídeas aumentan la conversión y el hipotiroidismo la disminuye. La

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aldosterona tiene el mismo efecto, el cual es bloqueado por su antagonista, la espironolactona. Los contraceptivos orales también pueden inducir una deficiencia de riboflavina. Existen también drogas que pueden bloquear la conversión a derivados activos como la clorpromazina y derivados tricíclicos. La deficiencia de esta vitamina puede causar malformaciones congénitas en animales de experimentación. Clínicamente, rara vez se observa una deficiencia de riboflavina aislada. Las manifestaciones de deficiencia son dermatitis seborreica, dolor y sensación de quemazón en labios, lengua y boca, foto-fobia e igual sensación en los ojos. Puede observarse vascularización superficial de la cornea, queilosis, estomatitis angular, glositis, anemia y neuropatía periférica. Además, se ha observado en niños un retraso del desarrollo intelectual. Piridoxina(B6) Los alimentos que contienen esta vitamina son la carne y sus derivados, sin embargo se encuentra en pequeñas cantidades en la mayoría de los tejidos animales y vegetales; por esta razón, la deficiencia dietaria es rara. La forma activa del compuesto es el piridoxalfosfato, que es cofactor de enzimas que participan en la síntesis y catabolismo de todos los aminoacidos. Como la restricción dietaria de la vitamina rara vez lleva a deficiencia, esta condición se ve en síndromes de malabsorción o el uso de antagonistas de piridoxina. Los antagonistas más conocidos son la isoniazida, hidralazina, penicilamina y cicloserina. Las manifestacio-

nes de deficiencia son dermitis seborreica alrededor de los ojos, boca y nariz; queilosis, glositis, anemia microcítica y neuritis periférica. Existen una serie de síndromes de dependencia a piridoxina en los cuales hay una alteración de la unión del cofactor a la enzima. Los mas conocidos son las convulsiones dependientes de piridoxina en la infancia y la anemia crónica de-pendiente de piridoxina. En pacientes con insuficiencia hepática también se puede observar anemia microcítica por deficiencia de piridoxalfosfato. Niacina: El término niacina se utiliza como nombre genérico para una serie de derivados que tienen la acción biológica de nicotinamida. La niacina esta ampliamente distribuida en alimentos de origen animal y vegetal; los cereales, legumbres y carnes son buenas fuentes de la vitamina. Ya que el triptofano puede generar niacina en el organismo, el contenido de triptofano de los alimentos también debe ser considerado; a-proximadamente 60 mg de triptofano generarán 1 mg de niacina. Las coenzimas que contienen niacina son la nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) y la nicotianmida adenina dinucleotido fosfato (NADP), coenzimas de numerosas deshidrogenasas. El síndrome clásico de deficiencia de niacina es la pelagra, la cual se caracteriza por una dermatitis en las zonas expuestas con un collar de dermitis característico, diarrea debida a atrofia de la mucosa intestinal y demencia caracterizada por alteraciones del sueño, depresión o ansiedad y alteraciones del pensamiento (enfermedad de las 3 D). Normalmente los pacientes con pelagra

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tienen deficiencias de piridoxina. Esta condición se ve casi exclusivamente en alco-hólicos. Algunas alteraciones del metabolismo del triptofano como la enferme-dad de Hartnup y el síndrome carcinoide pueden llevar a deficiencia de niacina. El tratamiento de la pelagra es la administración de 100 a 500 mg de niacina al día, junto con otras vitaminas del complejo B. Otras aplicaciones terapéuticas de la niacina son como un reductor del colesterol sérico, pero cuya efectividad se consigue con dosis tan altas como 3 g/día. Acido Fólico: La función del ácido fólico (acido pteroilglutamico) es la transferencia de unidades de un carbono en el metabolismo. Estas unidades se generan primariamente en el metabolismo de aminoácidos y se utilizan para interconversiones metabólicas de aminoácidos y en la síntesis de componentes púricos y pirimídicos de ácidos nucleicos que se necesitan para la división celular. Los folatos son una familia de coenzimas y actúan en asociación con sus respectivas enzimas. Los folatos se encuentran en los vegetales verdes y en las vísceras (hígado, riñón). La deficiencia de folato se observa en síndromes de malabsorción, alcoholismo y como efecto secundario de la utilización de drogas antagonistas de folato (metotrexato, trimetroprim, triamterene y anticon-vulsivantes). Los síntomas agudos de deficiencia después de la administración de antagonistas son anorexia, nauseas, diarrea, úlceras bucales y caída del pelo. La deficiencia crónica lleva a anemia macrocíti-ca, la cual se acompaña de pocos signos

neurológicos (a diferencia de lo que ocurre con la deficiencia de vit B12). Con 200 a 300 ug/día de folato se pueden tratar la mayor parte de las deficiencias. La leucovorina se puede utilizar después de terapia con metotrexato para evitar la toxicidad de esta droga. El ácido fólico juega un rol importante en la remetilación de homocisteína a metionina. Se ha observado que aproximadamente el 5% de los adultos normales tienen niveles aumentados de homocisteína, los cuales descienden con aportes 1 mg de folato al día o menos. Esto tiene una importancia vital ya que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo cardiovascular casi tan importante como el colesterol. De esta manera será importante prevenir y evitar las deficiencia marginales de folato en la población. Cobalamina (B12): La cobalamina es sintetizada por bacterias y está presente en los alimentos de origen ani-mal. Se requiere para una hematopoyesis normal, facilitando el metabolismo de ácido fólico. Su actividad de transferencia de grupos metilo es esencial para el normal funcionamiento del sistema nervioso central. Su deficiencia se observa en patología gástrica (especialmente cáncer gástrico o después de gastrectomías), intestinal (especialmente aquellas que afectan al ileon distal) o pancreática y en condiciones de deficiencia de factor intrínseco. Las manifestaciones de deficiencia son anemia macrocítica acompañada de síntomas neurológicos que incluyen neuropatía periférica y alteraciones psi-

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quiátricas. Esta es la llamada anemia perniciosa. El tratamiento de las deficiencias es la administración parenteral de la vitamina. Bastan 5 a 10 ug/d para un tratamiento adecuado. Normalmente se administran dosis altas mensuales o semestrales como terapia de sustitución. Las megadosis de vitamina B12 no tienen ningún efecto terapéutico además del posible efecto placebo. Biotina: Esta enzima participa en la actividad de una serie de carboxilasas. Su deficiencia sólo se ha observado en alimentaciones parenterales prolongadas y las manifestaciones son una dermitis exfoliativa, alopecía, hipotonía, irritabilidad y acidosis. El tratamiento en estas condiciones ha sido la administración de 10 mg de biotina al día. Acido Pantotenico: Esta es una vitamina ampliamente distribuida en los alimentos y es un componente esencial de la coenzima A. Rara vez se observa deficiencia de esta vitamina y la manifestación atribuida a esta deficiencia es una sensación de quemazón en la planta del pie. Este síntoma sólo se ha observado en algunos prisioneros de guerra. VITAMINA C (ACIDO ASCORBICO) El ácido ascorbico está ampliamente distribuido en los alimentos y está presente en altas concentraciones en los vegetales verdes y frutas cítricas. Su función metabólica es poco conocida. Es importante para la hidroxilación de prolina y lisina y

afecta la formación de colágeno. Tiene influencia en el metabolismo de tirosina, actúa en la formación de norepinefrina a partir de dopamina y en la conversión de triptofano a serotonina. Finalmente aumenta la absorción de fierro y su transferencia de transferrina a ferritina. La manifestación de deficiencia es el escorbuto, el cual rara vez se ve en la actualidad. Este se caracteriza por debilidad, irritabilidad, gingivitis y sangramiento gingival, dolores articulares y caída de los dientes. La cesación del crecimiento óseo es un hecho predominante en el escorbuto infantil. Esta enfermedad regresa con la administración de 10 mg diarios de la vitamina. El uso de megadosis de ácido ascorbico se ha preconizado para la prevención o trata-miento del resfrío común, sin embargo no hay información que sustente este efecto. Mas aún, el uso de estas megadosis puede tener efectos tóxicos como uricosuria, hemolisis en pacientes con defectos de mem-brana del glóbulo rojo, alteración de la actividad bactericida de los leucocitos y absorción excesiva de fierro dietario. De tal manera que el uso de estas altas dosis de ácido ascorbico no debe ser recomendado en la actualidad.

¡Error! Marcador no definido.ELEMENTOS TRAZA Se define como elemento traza esencial a elementos inorgánicos necesarios en pequeñas cantidades en el organismo, para la utilización de los macronutrientes. Para definirlos como esenciales deben cumplir con una de las siguientes características:

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• Estar presente en los tejidos sanos de cualquier ser vivo.

• Tener una concentración constante en las diferentes especies.

• La ausencia de uno de estos elementos debe producir alteraciones funcionales o estructurales reproducibles.

• Prevenir la anormalidad con la adición del elemento

• La anormalidad producida debe asociarse a cambios bioquímicos específicos reversibles con la sustitución del elemento.

En estudios en animales se han demostrado 15 elementos inorgánicos esenciales para el organismo. Estos elementos son: fierro, zinc, cobre, cromo, selenio, iodo, cobalto, manganeso, níquel, molibdeno, flúor, estaño, sílice, vanadio y arsénico. Los elementos traza se absorben como sustancias inorgánicas y como compuestos orgánicos. En los alimentos naturales éstos se encuentran como compuestos orgánicos. Una vez absorbidos estas sustancias circulan en el organismo como complejos unidos a proteínas, los cuales no siempre están en un equilibrio libre con los depósitos. Ejemplo de esta situación es el cobre, la cantidad intercambiable es la unida a la albúmina, que corresponde a concentraciones muy bajas, en cambio, la mayor parte de este mineral circula como ceruloplasmina que no es inter-cambiable. Por esta y otras razones las concentraciones de elementos traza circulantes no representan la disponibilidad para cumplir con los requerimientos nu-tricionales. Los depósitos tisulares de elementos traza no están disponibles en situaciones de abas-tecimiento deficiente debido a que son

incorporados a enzimas que no se intercam-bian con un pool libre. En los procesos anabólicos existe un flujo neto intracelular que no puede movilizarse. Otra característica importante de la mayoría de estos elementos es la eliminación por el tracto gastrointestinal. En consecuencia, cualquier incremento de las pérdidas digesti-vas puede aumentar los requerimientos y no disminuyen en caso de insuficiencia renal, a excepción del cromo. Zinc: Elemento ampliamente distribuido en los alimentos y en el cuerpo humano. Forma parte de alrededor de 120 enzimas (an-hidrasa carbónica, carboxipeptidasa, fosfatasas alcalinas, ligasas, oxido-reduc-tasas, tranferasas, liasas, hidrolasas e iso-merasas). La deficiencia de este elemento tiene efecto en el metabolismo de ácidos nucleicos, influenciando así el metabolismo de aminoácidos y proteínas. El Zinc es un constituyente de la DNA polimerasa, transcriptasa reversa, RNA polimerasa, tRNA sintetasa y del factor de elongación de cadenas proteícas. Por lo tanto, el déficit de este elemento traza puede alterar la síntesis proteíca y el crecimiento. En animales de experimentación y en humanos con acrodermatitis se ha observado que esta deficiencia es teratógenica. Estas obser-vaciones sugieren que la deficiencia de zinc afecta la expresión génica. Clinicamente se observa que el déficit de este elemento traza produce alteraciones derivadas de la síntesis proteica como alteraciones del crecimiento, inmunidad celular, fertilidad, crecimiento del pelo,

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cicatrización de heridas, y niveles plasmáticos de proteínas. El zinc se distribuye en el organismo en todos los tejidos blandos, leucocitos, hueso, y dientes. En estos sitos el zinc está firmemente ligado a proteínas y durante estados de deficiencia la concentración no cambia a excepto a nivel de plasma, leche materna e hígado. Las reservas endógenas en estados de ayuno no alcanzan a cubrir las necesidades metabólicas durante el anabolis-mo, porque el movimiento neto de éste es hacia las células y por lo tanto, existen bajos niveles circulantes. El zinc se absorbe en el organismo mediante receptores de superficie intestinales, pos-teriormente es captado por el enterocito. Este proceso es saturable y la eficiencia de absorción disminuye con altas ingestas de zinc. Desde el enterocito una parte es remo-vido por la albúmina o alfa2 macroglobulina y transportado al hígado. El resto de este oligoelemento se une a una metalotioneina del enterocito en forma proporcional a la concentración de esta proteína en el enterocito. La unión del zinc a la metalotio-nina inhibe su absorción debido a que el zinc unido a esta proteína no es transferido al plasma, sino excretado al lumen intestinal. Por otra parte, un alto contenido de zinc en el organismo induce la síntesis de metalo-tionina para mantener el equilibrio. Existen otros factores que pueden aumentar la absorción de zinc como, la unión a un ligando producido por el páncreas, unión intraluminal a aminoácidos que previenen la precipitación, embarazo, corticoides, endotoxinas y linfoquinas. Los fitatatos, fos-fato, fierro, cobre, plomo y calcio inhiben la absorción.

El zinc se excreta a través de las heces y una pequeña proporción por orina. Las pérdida fecal es proporcional a la ingesta, a diferencia de la excreción urinaria que no lo es. En ambientes cálidos se excreta una cantidad no despreciable por el sudor. Para medir el estado nutritivo de zinc se utilizan los niveles en leucocitos (técnica muy difícil de realizar). Antiguamente se medían los niveles séricos de zinc, pero se ha observado que en estados infecciosos disminuyen, debido a un aumento de la captación hepática, mediado por linfoquinas. La medición de zinc en pelo también se utilizó, pero se observó que en deficiencias severas se cae el pelo y el remanente tiene zinc normal y en deficiencias agudas no crece pelo. Los antecedentes clínicos, tales como pérdidas gastrointestinales aumentadas, hipercatabolismo, infusión de aminoácidos endovenosos y síndrome de acrodermatitis enteropática, son de gran utilidad para el diagnóstico de deficiencia de zinc. Las recomendaciones de zinc en el adulto son de 15 mg/día, considerando que se absorbe aproximadamente un 7% (1mg/día), lo que corresponde a los requerimientos. En pacientes que reciben alimentación paren-teral (sin diarrea) los requerimientos aumentan a 2.5 mg/d. Cuando existen pérdidas gastrointestinales aumentadas se debe aportar 12 mg por litro de líquido excretado. En niños los requerimientos son de 100 ug/kg/día. Estos requerimientos aumentan en prematuros a 300-500 ug/kg/día, debido a que en el último mes de gestación se produce el traspaso de zinc de la madre al niño.

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Cobre: El cobre se encuentra distribuido en las carnes, moluscos, legumbres y cocoa. En el organismo se distribuye ampliamente. Parti-cipa como coenzimo de varias enzimas, tales como, citocromo c oxidasa, superoxidis-mutasa, dopamina beta hidroxilasa, mono amino oxidasa y lisil oxidasa. El 90% del cobre plasmático se encuentra como cerulo-plasmina. La deficiencia de este elemento se manifiesta principalmente por la disminución de ceruloplasmina sérica y lisil oxidasa; también se han descrito alteraciones en el metabolismo de las catecolaminas asociado a un déficit de la enzima dopamina beta hidroxilasa. La ceruloplasmina es una ferro oxidasa. El fierro liberado por los eritrocitos es captado por los macrófagos, luego liberado para unirse a la transferrina, y distribuirlo a los diferentes tejidos. La ceruplasmina oxida las formas ferrosas y facilita el transporte de fie-rro desde los depósitos a la transferrina. En consecuencia, la deficiencia de cobre lleva a una deficiencia de fierro. El déficit de cobre determina además alteraciones en el metabolismo del colágeno, elastina e induce leucopenias. El cobre se deposita principalmente en hígado, cerebro y en menor cantidad en corazón, bazo, riñón y hueso. De un total de 23 mg de cobre en el organismo, 16 mg se depositan en hígado y cerebro. En la sangre se transporta como ceruloplasmina y una pequeña cantidad unido a albúmina. El cobre en el organismo se controla mediante la absorción y la secreción biliar.

La absorción aumenta cuando existe déficit. En cambio, la inhiben los fitatos, ácido ascórbico y cadmio de la dieta. El zinc también inhibe la absorción mediante la síntesis de metalotioneina, que se une al cobre e impide su paso a la circulación. Los requerimientos dietarios de cobre son de 2-5 mg/día(aporte normal de la dieta), de los cuales se absorbe aproximadamente el 32%. En pacientes con alimentación paren-teral se debe aportar 0.3 mg/día. Se excretan 0.5-1.3 mg/día por la vía biliar el cual no se reabsorbe. Por la orina se excretan 10-60 ug/día independiente de la ingesta. La excreción por el sudor es variable, pudiendo llegar a 0.85 mg/d. Las pérdidas de cobre pueden estar aumentadas en síndromes diarreicos, sin guardar pro-porción con el volumen de las heces. Las hepatopatías disminuyen la excreción de cobre. En pacientes con estrés, la elimina-ción urinaria puede aumentar hasta 260 ug/d. El estado nutritivo de cobre se mide en plasma. Sin embargo, la ceruloplasmina puede estar disminuida en otras circunstancias como desnutrición calórico proteica y síndrome nefrótico. Las infecciones, inflamaciones, leucemia, enfermedad de Hodgkin, los contraceptivos aumentan los niveles plasmáticos de cobre a niveles de 300 ug/dl. (valores normales 118 ug/dl). Cromo: Este micronutriente se encuentra en la levadura de cerveza, aceite de maíz, vegetales, y granos enteros. En animales se ha observado que la deficiencia de cromo produce intolerancia a la glucosa reversible con la suplementación. In vitro este elemento

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aumenta el estímulo de la insulina para la oxidación de glucosa y la lipogenesis en tejido graso. En el músculo se observa un mayor efecto de la insulina sobre glicogénesis y transporte de aminoácidos. El cromo se distribuye en todo el organismo y su concentración disminuye con la edad. Esta disminución de la concentración se asocia a la intolerancia a la glucosa que se observa en el adulto mayor. Estudios de doble ciego, en que se ha aportado cromo y placebo han demostrado que la intolerancia a hidratos de carbono puede revertir. Se absorbe alrededor del 10-25% del cromo de la dieta, como compuesto orgánico. El zinc y los fitatos inhiben su absorción. Se excreta por la orina y las pérdidas aumentan cuando existe glucosuria. Un pequeño porcentaje se elimina por heces. La nutrición de cromo se evalúa mediante prueba terapéutica en pacientes con intolerancia a la glucosa. Los niveles plasmáticos no son útiles porque varían en otras condiciones como enfermedades agudas. Los requerimientos orales de cromo no se conocen, pero en pacientes con alimentación parenteral se estiman en 20 ug/-d. Selenio: El selenio se relaciona con la vitamina E para su acción antioxidante; muchas veces la de-ficiencia de uno de estos nutrientes se recupera con la administración del otro. Este nutriente se encuentra en los pescados especialmente atún, carne, cebollas y vísce-ras (hígado, riñón , páncreas y corazón). En la sangre se encuentra en el plasma y en los

eritrocitos. En los tejidos forma parte de la Glutatión peroxidasa (GSHpx) o de aminoá-cidos sulfurados. Tanto las formas inorgánicas como orgánicas se absorben en el duodeno. La absorción es muy eficiente (75-100%). Una vez absorbido inicialmente se une a la albúmina, después de ser metabolizado por los glóbulos rojos, circula asociado a las beta lipoproteinas. Ingresa a los tejidos para formar parte de proteínas y de La GSHpx. Se excreta por las heces (50-60%), por orina (29-43%) y por aire expirado. Las pérdidas aumentan cuando existe procesos purulentos y fístulas. Los niveles plasmáticos de selenio y la GSHpx se utilizan para evaluar el estado nutritivo de este oligoelemento. Los requerimientos estimados son de 54 ug/día en adultos sanos. Pacientes con nutrición parenteral prolongada muchas veces desarrollan deficiencia de selenio que se asocia a dolores musculares y cardio-miopatía. Manganeso: El rol de este elemento traza no está bien definido en el ser humano. Se ha observado que es importante en la acción de la enzima glicosil transferasa, que actúa a nivel del cartílago de crecimiento en animales. También parece ser necesario en la acción de la vitamina K. Las mitocondrias son ricas en manganeso siendo esencial para la super oxidismutasa mitocondrial. Las fuentes dietarias de este elemento son los granos en-teros legumbres y algunos tipos de té. El organismo contiene 12 a 20 mg de manga-neso distribuido especialmente en las mitocondrias. Se absorbe solo un 3-4% del

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manganeso dietario. Circula en el organismo unido a una beta globulina, se excreta por el intestino. Una dieta normal aporta 2-3 mg/d. y aún no se conocen los requerimientos. Molibdeno: Se distribuye en las leguminosas, vísceras y levaduras. La concentración más alta se encuentra en el hígado y riñón humano. Es un componente esencial de las enzimas xantino oxidasa, sulfidil oxidasa y aldehido oxidasa. La xantin oxidasa cataliza la conversión de oxipurinas a ácido úrico. En ausencia del molibdeno los niveles de las oxipurinas au-mentan y disminuye el ácido úrico. La sulfidil oxidasa actúa en forma similar en la conversión de sulfidrilos a sulfatos; la falta de sulfidil oxidasa se ha asociado a anor-malidades neurológicas. Se ha observado que pacientes con nutrición parenteral pueden desarrollar esta de coma reversible con aporte de 300 ug de molibdeno, cuando se les infunden soluciones de aminoácidos que contienen alta concentración de sulfidrilos. Se absorbe como molibdato hexavalente. Se excreta por la orina; los sulfatos de la dieta y la producción endógena aumentan la eliminación urinaria. Las dietas ricas en mo-libdeno aumentan la excreción de cobre por orina. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen mayores pérdidas de este micronutriente (600 ug/día) por las heces. Los requerimientos no se han establecido. Estudios preliminares sugieren que individuos sanos mantienen el equilibrio con un aporte de 48-96 ug/día. En pacientes con pérdidas anormales se sugiere un aporte de 300 ug/-día.

El resto de los elementos traza como flúor, estaño, arsénico, sílice, vanadio, cadmio y mercurio no se ha demostrado que tengan importancia en la dieta del ser humano. Algunos de ellos como el flúor, mercurio aluminio y cadmio son tóxicos si se ingieren en grandes concentraciones.

USO TERAPÉUTICO DE VITAMINAS Y MINERALES

El uso terapéutico de vitaminas en adultos se justifica en dos situaciones distintas. La primera son aquellas condiciones clínicas que se pueden asociar a déficit de una o mas vitaminas y la segunda son ciertas acciones de las vitaminas que pueden ser beneficiosas, aun en la ausencia de déficit. Revisaremos a continuación estas situaciones: I Déficit de vitaminas: 1) Alcoholismo: Los alcohólicos generalmente desarrollan déficit de vitaminas hidrosolubles. Las causas de este déficit son las distorsiones en la ingesta alimentaria que ocurre en estos individuos y alteraciones específicas de la absorción (ej. tiamina) o activación de las vitaminas (piridoxina). En esta condición clínica es frecuente observar polineuropatía periférica por deficiencia de complejo B. Con menos frecuencia se pueden observar otros cuadros que deben tenerse presente: a) Encefalopatía de Wernicke: Causada

primordialmente por déficit de tiamina, es un cuadro caracterizado por confusión, ataxia, oftalmoplejia y nistagmus. El cuadro clínico completo de la encefalopatía de Wernicke rara vez se ve en clínica y

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el diagnóstico se hace en anatomía patológica en la mayoría de los casos. Tal es la magnitud del problema, que todo alcohólico en tratamiento debería recibir tiamina durante las primeras etapas de la abstinencia.

b) Pelagra: Cuadro caracterizado por

dermatitis, diarrea y demencia. Las lesiones dérmicas en zonas expuestas al sol deben hacer sospechar una pelagra. Dado que es muy raro observar pelagra en otras condiciones clínicas que no sean alcoholismo, en todo paciente la tenga, debe descartarse por todos los medios posibles un alcoholismo oculto.

c) Xeroftalmia: Este es el nombre

genérico que se da a las alteraciones visuales propias del déficit de vitamina A. La primera manifestación clínica de la xeroftalmia es la ceguera nocturna, la que se observa con extraordinaria frecuencia en alcohólicos. La deficiencia de vitamina A también se asocia a problemas gonadales.

2) Ancianos: Este grupo etario es especialmente susceptible a las deficiencias e intoxicaciones vitamínicas, debido a alteraciones en la ingesta de nutrientes por problemas sociales, cambios en la sensación de gusto y alteraciones en requerimientos específicos. Los requerimientos de vitamina A están disminuidos y probablemente, los márgenes de seguridad para su ingesta sean menores que en personas jóvenes. En cambio los

requerimientos de vitamina D probablemente sean mayores que lo recomendado actualmente, si se quiere conservar una adecuada mineralización ósea. Las recomendaciones de vitaminas del complejo B no han cambiado, sin embargo una proporción importante de ancianos tiene niveles circulantes bajos de estas vitaminas, probablemente por baja ingesta. Destaca al importancia de al tiamina en funciones cognitivas y vitamina B 12 cuya deficiencia tiene efectos devastadores en el sistema nervioso central. . Algunas experiencias clínicas recientes han mostrado que la suplementación con vitaminas en ancianos puede mejorar la capacidad inmunitaria y disminuir la incidencia de infecciones en ellos. Estos trabajos deben tenerse en cuenta al decidir la conveniencia de un plan de suplementación nutrimental en este grupo etario.

3) Algunas enfermedades específicas: a) Enfermedades hepáticas: Las

enfermedades hepáticas, especialmente las de naturaleza colestásica crónica como la cirrosis biliar primaria se pueden asociar a déficit de vitamina D y su consecuencia clínica, la osteomalacia. En estos enfermos, la presencia de dolor óseo debe hacer sospechar esta deficiencia.

En estos enfermos también se puede

observar una tipo de anemia llamada sideroblástica, causada por deficiencia de piridoxalfosfato la que, por ser microcítica, lleva muchas veces a la indicación errónea de fierro terapéutico. Es importante

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documentar que la ferremia está baja antes de indicar hierro a pacientes con daño hepático.

b) Enfermedades renales: Existe

evidencia que los enfermos urémicos desarrollan deficiencia de vitaminas hidrosolubles, debido a una baja ingesta, por intolerancia digestiva y restricción dietaria, como también por las pérdidas que ocurren en los procedimientos de diálisis. Se han descrito deficiencias de vitamina B6, piridoxina y ácido fólico.

El caso de las

vitaminas lipo-solubles es diferente; la vita-mina A está elevada junto a un aumento de la proteína ligadora de retinol (que normalmente es catabolizada por el riñón). Es común observar signos de in-toxicación por vitamina A como, xerosis, pleuritis y pigmentación en pacientes urémicos. La vitamina A también puede aumentar la secreción de PTH. Las alteraciones de la vitamina D propias de esta enfermedad son ampliamente conocidas. No existen evidencias que los requerimientos de vitaminas E y K cambien.

II Acciones de las vitaminas que pueden

tener utilidad clínica: a) Acción antioxidante: Ciertas vitaminas especialmente el tocoferol o vitamina E tienen una importante acción antioxidante. Dado que la peroxidación se ha relacionado con numerosas enfermedades, se han intentado ensayos terapéuticos con vitamina E en las siguientes condiciones:

a) Enfermedades cardiovasculares: La modificación oxidativa de las LDL en el microambiente endotelial tiene importancia en la génesis de la placa ateromatosa. Por esta razón se ha intentado el uso de antioxidantes en la prevención primaria de enfermedades ateroescleróticas. El estudio CHAOS, recientemente publicado ha mostrado que la

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suplementación con vitamina E reduce la mortalidad cardiovascular.

d) Cáncer: La peroxidación se ha

implicado en la carcinogénesis por lo que se han realizado estudios de prevención de cáncer con vitamina E. Lamentablemente, el estudio mas grande, efectuado en fumadores, demostró un ligero aumento en la incidencia de cáncer pulmonar en quienes recibían vitamina E, por lo que actualmente se debe ser cauteloso en el uso de vitamina E para estos fines.

c) Daño hepático alcohólico: Esta es

otra condición en que la peroxidación interviene en su patogénesis. Lamentablemente, ningún estudio ha demostrado que la vitamina E prevenga o atenúe el daño hepático alcohólico.

b) Reducción de niveles de

homocisteina: Se ha demostrado que niveles moderadamente elevados de este aminoácido son un factor de riesgo cardiovascular y que estos niveles tienen una correlación negativa con los niveles de folato sérico. Esto se debe a que el folato interviene en la remetilación de homocisteina a metionina, uno de los mecanismos para detoxificar este aminoacido. Dadas las distorsiones propias de la dieta occidental, se está observando que un porcentaje importante de la población tiene niveles marginalmente disminuidos de folato, lo que lleva a hiperhomocisteinemia en sujetos heterocigotos para la deficiencia de tetrahidrofolato reductasa.

La homocisteina produce un daño endotelial directo, contribuyendo a la génesis de ateroesclerosis. Su reducción mediante el aporte de cantidades mínimas de folato corregiría este factor de riesgo cardiovascular.

MINERALES: Salvo condiciones patológicas muy específicas o alimentación parenteral, son escasa las situaciones clínicas en las cuales el aporte de minerales tenga algún beneficio. a) Zinc: La deificiencia de zinc es

frecuente en alcohólicos y en individuos con pérdidas intestinales aumentadas. Si bien es infrecuente observar el cuadro clínico completo de la deficiencia de zinc, ésta se ha asociado a alteraciones de la inmunidad celular.

b) Calcio: Se ha recomendado su uso

para prevenir osteoporosis en mujeres postmenopausicas. La recomendación actual es que las mujeres deberían tener un aporte de 1 g de calcio al día, lo que es difícil de cubrir con una dieta. Sin embargo, el beneficio del aporte farmacológico de calcio sobre la mineralización ósea es marginal.

c) Cromio: El cromio facilitaría la

acción de insulina y en algunas comunidades escandinavas, se ha observado resistencia a insulina asociada a niveles reducidos de cromio. No hay evidencias de tal alteración en chilenos.

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d) Cobre: En niños alimentados con leche de vaca, es posible observar deficiencia de cobre que lleva a una anemia microcítica que no responde e hierro. Sin embargo en adultos, la

deficiencia de cobre sólo se observa en alimentaciones parenterales que no aporten este mineral.

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Errores congénitos del metabolismo

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ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Erna Raimann, Verónica Cornejo

¿QUÉ SON LAS ENFERMEDADES METABÓLICAS? Los Errores Congénitos del Metabolismo (ECM) son enfermedades monogénicas, de herencia autosómica recesiva en su mayoría. La alteración en un gen produce un defecto enzimático, que conduce a las alteraciones bioquímicas características de cada ECM. Estas alteraciones bioquímicas son responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada ECM. Importante es tener en cuenta que la mayoría de los ECM se manifiestan en la edad pediátrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia. Los síntomas y signos más frecuentes son desnutrición, convulsiones y retardo mental. La aparición de la sintomatología puede ser muy aguda en el período neonatal ocasionando una emergencia clínica . En etapas posteriores de la vida, en cambio, la presentación suele ser menos aguda. Esto no significa, sin embargo,, que las secuelas neurológicas y nutricionales sean menores.

¿Cómo enfocaría desde el punto de vista clínico el diagnóstico de estas enfermedades? Tomando en cuenta lo anteriormente expuesto, dividiremos el diagnóstico de los ECM en 2 grupos: 1. ECM que se manifiestan en el período

neonatal

2. ECM que producen síntomas en etapas

posteriores de la infancia. ¿Cuáles ECM se manifiestan en el período neonatal?

Figura 1

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Errores congénitos del metabolismo

2

• Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce (Maple Syrup Urine Disease o MSUD)

• Acidurias Orgánicas • De Hiperamonemia • Tirosinemia Tipo ### • Galactosemia ¿ Qué es y cómo se manifiesta la

Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce?

Se produce por un defecto en la decarboxilación oxidativa de los quetoácidos de los 3 aminoácidos esenciales Valina, Isoleucina y Leucina (VIL). (Fig. 1). Clínicamente se manifiesta por disfunción cerebral aguda o crónica debida a la acumulación de leucina y del metabolito 2-oxoisocaproato en sangre y tejidos. Dependiendo de la intensidad del déficit enzimático, la enfermedad se manifestará en forma aguda o crónica. En la forma clásica, los pacientes son normales al nacer y entre los 5 y 7 días de vida presentan rechazo de la alimentación, vómitos, compromiso de conciencia, convulsiones , episodios de hipertonía seguidos de hipotonía, orina y piel con olor a jarabe de arce o azúcar quemada, hipoglicemia refractaria al tratamiento y acidosis metabólica. Si el diagnóstico no se realiza en este momento para iniciar el tratamiento, los niños fallecen o quedan con graves secuelas neurológicas. Los exámenes de laboratorio demuestran un gran aumento de VIL. ¿Qué son y cómo se manifiestan las Acidurias Orgánicas? Este es un grupo de enfermedades debidas a defectos en el catabolismo de aminoácidos,

principalmente Valina, Isoleucina, Treonina y Metionina, y piruvato. Los síntomas aparecen generalmente a las pocas horas o días de vida en medio de una grave quetoacidosis inexplicada. Presentan rechazo de la alimentación, vómitos , compromiso de conciencia progresivo hasta el coma y convulsiones. Las alteraciones bioquímicas más frecuentemente encontradas son hipoglicemia, quetoacidosis con aumento del Anion Gap, hiperamonemia, aumento del ácido láctico, trombopenia, leucopenia y anemia. La determinación de ácidos orgánicos permite confirmar el diagnóstico. Las acidurias orgánicas más frecuentes son : • Acidemia Propiónica, debida a un

déficit de la enzima propionil CoA carboxilasa. Esta

• enzima es dependiente de Biotina. • Acidenia Metilmalónica, debida a un

déficit de la enzima Metilmalonil CoA Mutasa.

• Esta enzima es dependiente de la Vitamina B 12.

• Acidemia Isovalérica, producida por un déficit de la enzima Isovaleril CoA deshidrogenasa. Estos pacientes tienen olor a “pie sudado”.

• Déficit Múltiple de Carboxilasas es un defecto del metabolismo de la biotina y produce disminución de actividad de las 4 carboxilasas dependientes de biotina: Propionil coenzima A carboxilasa, 3 metilcrootonil coenzimo A carboxilasa, Piruvato carboxilasa y Acetil coenzimo A carboxilasa. Existen 2 formas, la neonatal debida a un déficit de la Holocarbooxilasa Sintetasa cursa con acidosis metabólica grave con convulsiones, alopecía y lesiones cutáneas. La forma infantil tardía se debe a un defecto de la enzima Biotinidasa y lleva en forma progresiva a un deterioro

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Errores congénitos del metabolismo

3

neurológico con retardo, convulsiones, ataxia junto a lesiones de la piel, alopecía y acidosis metabólica. (Fig.2).

¿Qué manifestacion clínica tiene el Sindrome de Hiperamonemia? El amonio es un metabolito muy neurotóxico. La sintomatología va a depender de cuán elevados estén los niveles de amonio, de modo que en pacientes que han estado por períodos prolongados en coma hiperamonémico, es posible encontrar atrofia cerebral y ventriculomegalia. Existen varias hipótesis que explican la neurotoxicidad del amonio. El amonio aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, produce una depleción de los intermediarios del metabolismo energético celular, tiene efectos citotóxicos sobre los agregados microtubulares y altera los niveles de aminoácidos y neurotransmisores. El neurotransmisor serotonina, derivado del triptofano, se acumula al aumentar los niveles de amonemia, explicando la anorexia, trastornos del sueño y la insensibilidad al dolor que presentan estos pacientes.

En el período neonatal, la rápida elevación de amonemia produce anorexia, hipotonía, vómitos, letargia, hiperventilación con una

rápida progresión al coma y convulsiones. En etapas posteriores de la vida, los síntomas incluyen anorexia, ataxia, alteraciones conductuales como autoagresión e hiperactividad, vómitos y compromiso de conciencia en relación a altas ingestas de proteínas o cuadros

infecciosos. ¿Cuáles son las causas más frecuentes que producen hiperamonemia en el recién nacido? Las enfermedades que con mayor frecuencia producen hiperamonemia en el período neonatal son las alteraciones del Ciclo de la Urea, las Acidurias Orgánicas que ya hemos mencionado, algunas infecciones graves y la Hiperamonemia Transitoria ¿Podría explicarnos en qué consiste el Ciclo de la Urea y qué enfermedades se producen por los déficits enzimáticos de él? El nitrógeno de las proteínas ingeridas a través de la dieta que no es utilizado para efectos anabólicos, es transformado en un 90% en urea. Esta urea es excretada en la orina. Si hay un déficit de una de las 5 enzimas del Ciclo de la Urea , se produce un

Figura 2

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Errores congénitos del metabolismo

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defecto en la producción de urea, acumulándose nitrógeno en forma de amonio Las enzimas de este ciclo son: la Carbamilfosfatosintetasa (CPS), que tiene 2 coenzimas, una mitocondrial, (CPS I) que utiliza N-Acetilglutamato como activador . La CPS II, enzima del citosol, utiliza Glutamina como donante de nitrógeno. Esta última enzima es utilizada en la síntesis de pirimidina, siendo el ácido orótico su principal metabolito.El déficit enzimático de cualquier enzima que no sea la CPS, produce un aumento del ácido orótico. La segunda enzima del Ciclo de la Urea, la Ornitina Transcarbamilasa (OTC), también es mitocondrial, sintetiza Citrulina a partir de carbamilfosfato y ornitina. La Citrulina así formada pasa al espacio extramitocondrial, donde se conjuga con aspartato para formar ácido argininosuccínico por acción de la Argininosuccínico Sintetasa(AS). El déficit de esta enzima se llama Citrulinemia La vía metabólica prosigue con la enzima Arginino succínico Liasa (AL), cuya acción lleva a la producción de fumarato y arginina. El déficit de esta enzima recibe el nombre de Acidemia Argininosuccínica. El último paso del Ciclo de la Urea conduce a la ruptura de la arginina en urea y ornitina

por acción de la enzima Arginasa. Este déficit se llama Argininemia. (Fig 3)

Se debe tener en cuenta, que mientras más cerca de la incorporación del amonio en el Ciclo de la Urea esté el déficit enzimático, mayor será su elevación y por lo tanto, mayor gravedad revestirá la sintomatología. Se estima que la prevalencia global de las deficiencias de las 5 enzimas del Ciclo de la Urea es de 1:30.000 Recién Nacidos. La herencia de todas las enzimas es autosómica recesiva, salvo la OTC que se hereda ligada al cromosoma X. ¿Qué se entiende bajo el nombre de Hiperamonemia Transitoria? Este término se ha acuñado porque existe un número de pacientes que presentan grandes elevaciones de amonemia en el período neonatal y que evolucionan a la normalidad en un lapso no superior a los 6-8 meses de edad. La causa aún no es clara, podría deberse a inmadurez enzimática. Dentro de

Figura 3

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los exámenes bioquímicos destaca sólo la elevación de la amonemia. Aminoácidos, ácidos orgánicos, ácido orótico son normales. Los niveles de amonemia, sin embargo, deben ser controlados de igual forma que en las hiperamonemias hereditarias, pues el efecto neurotóxico es el mismo. ¿Cómo se produce la Tirosinemia Tipo ### y cuáles son sus manifestaciones más importantes? La Tirosinemia Tipo ### se debe a una disminución de la actividad de la enzima Fumarilacetoacetasa, la cual se distribuye en todos los tejidos, pero en forma más importante en el hígado. Se acumula Fumarilacetoacetato y luego se transforma en Succinilacetona, siendo su determinación la clave para confirmar el diagnóstico. Estos metabolitos al acumularse dentro de la célula provocan muerte celular. En la forma aguda, los síntomas aparecen en los primeros meses de vida y son anorexia, vómitos, diarrea e ictericia. Posteriormente aparece edema, ascitis y hemorragias con un rápido deterioro que lleva a la muerte, independiente de la terapia que se utilice. En esta etapa muchos pacientes desarrollan infecciones graves. Las formas subaguda y crónica aparecen entre los 6 meses y un año respectivamente y en ellas predomina la hepatomegalia, tubulopatía, raquitismo y finalmente desarrollan hepatoma. Los exámenes muestran aminoaciduria generalizada, glucosuria, hiperfosfaturia y niveles plasmáticos de Tirosina y Metionina elevados. Dentro del diagnóstico diferencial

se encuentran la galactosemia y la intolerancia a la fructosa. El tratamiento consiste en una dieta restringida en Fenilalanina y Tirosina, la cual disminuye el daño renal y hepático y el raquitismo, salvo en la forma aguda en que muchos no presentan mejoría. Para indicar el tratamiento nutricional se utilizan las mismas recomendaciones que en la Fenilquetonuria. El transplante hepático es curativo y debiera efectuarse antes de que aparezca un hepatoma. El momento en el cual transplantar, sin embargo, es difícil de decidir. Usted ha mencionado en este grupo etario a la galactosemia. ¿Podría explicar cuál es la clínica de esta enfermedad y cómo se produce? Se produce por un defecto en la metabolización del hidrato de carbono galactosa. El 90% de los casos se debe a un déficit de la enzima Galactosa-1P-Uridil Transferasa. Esta es la forma clásica y a la que nos referiremos. También hay otros defectos enzimáticos en la vía metabólica. Sin embargo la sintomatología es diferente y en general no compromete la vida del paciente. Esto sucede cuando se produce un déficit de Galactoquinasa o Epimerasa. El déficit de Galactosa-1P- Uridil Transferasa produce acumulación de Galactosa 1P, Galactosa y Galactitol. Estos metabolitos producen daño de múltiples parénquimas. (Fig. 4)

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La clínica de la galactosemia, por lo tanto, es muy grave. Son niños que nacen normales y después de las primeras alimentaciones con leche materna o con fórmula presentan en forma inexplicada inapetencia y vómitos. Esto se complica rápidamente con ictericia, hepato- y esplenomegalia, edema y ascitis, hipoglicemia,rápido deterioro del estado general con compromiso de conciencia y convulsiones. Algunos de estos pacientes desarrollan una sepsis a Escherichia coli ocasionada por el daño a la mucosa intestinal que se vuelve permeable a estos gérmenes. A nivel tubular renal se produce una pérdida importante de aminoácidos y glucosa. Si no se sospecha el diagnóstico en forma muy precoz, los niños mueren por el daño hepático, renal y por la sepsis. El diagnóstico se sospecha midiendo galactosa en la orina con cromatografía de azúcares. Sin embargo, por el daño tubular renal aparece también aminoaciduria generalizada y glucosuria. La galactosuria sólo se encuentra si el niño se hubiera alimentado con leche unas pocas horas antes

de tomar la muestra de orina. El diagnóstico se confirma midiendo actividad de la enzima Galactosa-1P-Uridil Transferasa en sangre total. Esta enzima es estable a 4º C a lo menos durante una semana. La muestra se puede tomar también en una tarjeta de papel filtro. En muchos países se ha incluído esta enfermedad en los Programas de Detección Neonatal

midiendo galactosa en la sangre o la enzima en sangre recolectada en tarjeta de papel filtro. La respuesta a la suspensión de la leche es muy rápida con la desaparición de los síntomas. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo no logra prevenir todas las secuelas. Se ha demostrado en varios estudios que a pesar del inicio precoz del tratamiento nutricional, se encuentra insuficiencia ovárica y daño neurológico, especialmente dispraxia. ¿ Estas enfermedades producen verdaderos desastres metabólicos como usted ha manifestado. ¿Podría explicarnos cuál es el tratamiento que se debe utilizar para revertir esta grave crisis? El tratamiento de emergencia de los ECM tiene 2 objetivos principales: la remosión de toxinas y el anabolismo. La remoción de toxinas se logra con diálisis peritoneal durante 24 a 48 horas o con

Figura 4

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hemodiálisis o hemofiltración . Esto debe utilizarse en caso de amonemias sobre 500 ug% con compromiso de conciencia y del estado general como también en el caso de una grave acidosis metabólica. Las megadosis de vitaminas (Tiamina 50 mg/día, Biotina 10 mg/día) y la L-Carnitina en dosis de 100 y hasta 250 mg/kg/día también contribuyen a remover los metabolitos tóxicos y deben ser utilizados siempre que nos enfrentemos a una de estas emergencias. El anabolismo es fundamental para lograr el equilibrio metabólico en estos pacientes. Esto se logra con mayor facilidad con alimentación enteral contínua con una dieta sin proteínas en base a polímeros de glucosa y triglicéridos de cadena mediana alcanzando ingestas entre 120 y 130 Cal/kg/día. Sin embargo, la alimentación parenteral es generalmente la primera indicación en estos pacientes, motivado por la gravedad de su cuadro. Se inicia con suero glucosado al 10%, aportando 6-10 mg/kg/min y manejando la glicemia en 100 mg% aproximadamente, utilizando insulina si fuera necesario. Se agrega lípidos de uso parenteral, entre 1-2 g/kg/día. Existen mezclas de aminoácidos, por ejemplo sin VIL, que pueden ser usados en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce. Esto no es lo habitual y el objetivo es lograr la estabilidad metabólica con rapidez para poder agregar la fórmula especial para cada enfermedad. Generalmente los pacientes reciben durante algunos días parte de las calorías por vía parenteral mientras se comienza la alimentación enteral. ¿Qué ECM se manifiestan en etapas posteriores de la vida?

La enfermedad metabólica más frecuente de aparición posterior al período neonatal son las Hiperfenilalaninemias, dentro de las que destaca la Fenilquetonuria Clásica. También presentan sintomatología clínica después del período neonatal los Defectos de ###-Oxidación de los Acidos Grasos. Así mismo, se debe tener muy en cuenta que cualquiera de los ECM que se manifiestan en el período neonatal, también puede debutar en etapas posteriores de la vida por tratarse de defectos enzimáticos parciales o porque ha habido una selección de alimentos con bajo contenido de proteínas. ¿Cómo se clasifican las Hiperfenilalaninemias y a qué se deben? Las Hiperfenilalaninemias se producen por el déficit parcial o total de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa (FAH) o de su cofactor, el complejo Dehidropteridina Reductasa. Dependiendo si el déficit enzimático es total o parcial, hablaremos de una Fenilquetonuria Clásica o de Hiperfenilalaninemia benigna o persistente respectivamente. El defecto de esta enzima impide la conversión del aminoácido Fenilalanina (FA) en Tirosina., lo que lleva a la acumulación de FA y esto conduce a la apertura de vías metabólicas normalmente inactivas, produciéndose catabolitos neurotóxicos. La herencia es autosómica recesiva y su incidencia es de 1:10 000 Recién Nacidos. (Fig. 5)

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¿Cuál es el cuadro clínico de la Fenilquetonuria Clásica? Esta enfermedad se caracteriza por tener niveles de FA > 20 mg% y de Tirosina <5mg%. La actividad de FAH es <1%. Si no es diagnosticada y tratada desde el período neonatal, conduce a un retardo mental profundo. Los primeros síntomas aparecen en los primeros meses de vida con eccema rebelde a tratamiento, falta de interés por el medio, convulsiones, frecuentemente espasmos masivos y olor a humedad. Alrededor de los 6 meses se hace evidente la presencia de retardo en el desarrollo. En el niño mayor aparecen graves trastornos de conducta como agresividad, hiperactividad, rabietas y conductas autistas. Sin embargo, con un diagnóstico precoz, antes del mes de vida, es posible prevenir todas las secuelas antes descritas. Desde 1963 se inició la detección neonatal de esta enfermedad, desapareciendo como causa de retardo mental en los países que han implementado estos programas. Esto fue posible gracias al descubrimiento por parte

del Dr. Robert Guthrie de un método de inhibición bacteriana (MIB), que permite, en forma sencilla, determinar los niveles de FA desde los primeros días de vida. (15) De esta manera se ha logrado conocer la incidencia de la Fenilquetonuria. El promedio es de

1:10.000 Recién Nacidos (RN). Sin embargo, en Japón es de 1:110.000 RN y en poblaciones con alta consanguinidad como Turquía 1:2.600 RN. En Chile se ha logrado determinar la incidencia en 1:14.000 RN. Es importante tomar en cuenta el efecto teratogénico de la FA durante el embarazo. Las mujeres que cursan un embarazo con niveles de FA >5 mg% corren el riesgo de tener un recién nacido con las siguientes anomalías: microcefalia, peso de nacimiento < 2500 g, cardiopatía congénita y posteriormente, retardo mental. El riesgo es mayor si la FA es >20 mg% y si el embarazo se inició con estos niveles. ¿Cómo ha influído la Genética Molecular en la mejor comprensión de la Fenilquetonuria? Desde que se iniciaron los Programas de Detección Neonatal de Fenilquetonuria, se pudo ver que no todos los pacientes con esta enfermedad presentaban un amplio espectro de fenotipos, lo que concuerda con niveles de FA muy variables. En primer lugar se midió actividad de FAH en biopsia hepática.

Figura 5

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Se encontró que aquellos pacientes que tenían actividad de FAH <1%, tenían niveles plasmáticos de FA > 20 mg% (Fenilquetonuria Clásica) y los con actividad de FAH entre 5-10%, mantenían niveles <10 mg% (Hiperfenilalaninemia Benigna). El grupo intermedio corresponde a las Hiperfenilalaninemias Persistentes. Sin embargo se encontró que no existía un límite preciso bioquímico o clínico entre los 3 grupos, sino que, más bien, se superponían. En los últimos años se ha descubierto que esta heterogeneidad de fenotipos clínicos se explica por una multiplicidad de mutaciones en el gen de la FAH y esto puede ocurrir incluso dentro de una familia. De esta manera se explica que determinando la o las mutaciones de un paciente vamos a

poder establecer un pronóstico de su cuadro metabólico y podemos entregar un adecuado consejo genético a la familia. La Genética Molecular ha permitido entender las diferencias encontradas entre pacientes con Hiperfenilalaninemia. ¿Qué son los Defectos de ###-Oxidación de los Acidos Grasos y cuál es su sintomatología? Son alteraciones en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (AG). (Fig.6). Son un grupo de enfermedades descritas por primera vez en 1973, pero la gran mayoría se conoce sólo desde 1980. En la actualidad se ha descrito 9 defectos enzimáticos en esta vía metabólica. La mayoría de ellos se manifiesta como episodios de coma de ayuno e hipoglicemia. En los menos

frecuentes, la sintomatología es debilidad muscular crónica y cardiomiopatía. Durante ayunos prolongados, es la oxidación de ácidos grasos (AG) la que provee la mayor parte de la demanda de energía. En los niños esta oxidación de AG se acelera a las 12-18 horas de ayuno, disminuyendo el consumo de glucosa, aportando energía para la neoglucogénesis y para la síntesis de urea y aportando energía que sustituye en parte el rol de la glucosa en el cerebro. El defecto más frecuente es el Déficit de Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadena Mediana. (MCAD). Estos pacientes son absolutamente normales mientras no son sometidos a un período de ayuno prolongado. Esto puede ocurrir durante una infección que produce inapetencia o

Figura 6

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sencillamente si el niño toma desayuno muy tarde. El primer episodio ocurre en promedio a los 15 meses de edad. Este se caracteriza por letargia y vómitos que rápidamente progresan al coma y que puede conducir a la muerte súbita por paro cardiorrespiratorio o edema cerebral. Un 25% de estos pacientes muere en el primer episodio. En el exámen físico se puede encontrar una leve hepatomegalia. Los exámenes muestran hipoglicemia y muy baja producción de cuerpos cetónicos, leve acidosis metabólica, Bicarbonato disminuído, aumento de las transaminasas e hiperamonemia. La Biopsia hepática muestra aumento de los depósitos de grasa neutra. La determinación de ácidos orgánicos permite detectar una aciduria dicarboxílica. Entre los episodios, los pacientes son normales desde el punto de vista clínico y bioquímico, lo cual dificulta enormemente el diagnóstico. Es importantísimo tomar todas las muestras durante el episodio, puesto que si no, no se logrará confirmar este diagnóstico. El pronóstico depende de un tratamiento precoz. En el episodio agudo éste consiste en administrar glucosa endovenosa, la cual al aumentar los niveles de insulina, suprime la oxidación de ácidos grasos en músculo e hígado. Debe usarse Suero Glucosado al 10% manteniendo glicemias sobre 100 mg%. La recuperación puede no ser inmediata debido a los efectos tóxicos de los AG. A largo plazo se debe evitar los episodios de ayuno de más de 10-12 horas. ¿Qué rol cumplen los programas de Detección Neonatal de ECM y cuáles

son las enfermedades que se puede diagnosticar precozmente a través de ellos? La mayoría de las Enfermedades Metabólicas cuando son diagnosticadas por el clínico, ya han producido daño irreversible en múltiples parénquimas, especialmente en el Sistema Nervioso Central. Por esta razón se han organizado Programas de Detección Neonatal, los que permiten realizar el diagnóstico bioquímico antes que aparezcan los síntomas. El objetivo fundamental es examinar a toda la población de recién nacidos, para lo cual es fundamental desarrollar programas de educación a la comunidad para lograr coberturas cercanas al 100%. De esta manera se logrará prevenir el retardo mental que estas enfermedades producen. La toma de muestra se realiza entre las 48 y 72 horas de vida del niño desde el talón a una tarjeta de papel filtro donde se colocan las gotas de sangre que posteriormente serán procesadas con diferentes métodos. Esta técnica de la toma de muestra permite un fácil transporte de ellas al laboratorio donde son analizadas Las enfermedades que se pueden diagnosticar así son múltiples. Desde que en 1963 el Dr. Guthrie descubrió el MIB para FA, se han incluído el Hipotiroidismo Congénito, la Galactosemia, la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce, la Hiperplasia Suprarrenal Congénita, Fibrosis Quística del Páncreas, Homocistinuria y otras enfermedades menos frecuentes. Los Programas incluyen la Fenilquetonuria y el Hipotiroidismo Congénito en forma obligatoria y muchos incluyen también la Galactosemia.

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¿ TIENEN TRATAMIENTO LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO ? Se ha descrito alrededor de 250 Errores Congénitos del Metabolismo (ECM) y muchos de ellos responden satisfactoriamente a una Terapia Nutricional(TN), revirtiendo con ello su cuadro clínico característico y las alteraciones bioquímicas existentes. El óptimo resultado del manejo dependerá de la precocidad del diagnóstico y de un sistemático control a través del tiempo. El objetivo principal del TN es prevenir, eliminar o revertir el daño neurológico que produce la alteración metabólica, lográndose mantener a través de un balance metabólico, permitiendo que el niño se desarrolle física y mentalmente normal. ¿ COMO Y CUANDO SE DEBE REALIZAR EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL? De acuerdo al bloqueo metabólico y a la alteración bioquímica producida, se pueden establecer 4 situaciones posibles para iniciar un TN : 1 Acumulación de sustrato 2 Disminución de un producto final 3 Suplementación de cofactores 4 Eliminación de una sustancia tóxica El tratamiento debe ser iniciado inmediatamente después de haber establecido el diagnóstico certero, para prevenir o detener el daño neurológico que producen estas patologías.

¿PUEDE DARNOS ALGUNOS EJEMPLOS EN CADA UNA DE ESTAS SITUACIONES? Cuando se produce una acumulación de sustrato y ésta es una sustancia nutricional esencial, como ocurre en las Aminoacidopatías; el TN esta orientado a restringir esta(s) sustancia(s). Un ejemplo clásico es la restricción de Fenilalanina (FA) en la Fenilquetonuria (PKU), o la limitación de la ingesta de los aminoácidos ramificados en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce (MSUD). En la Disminución de un producto final, el TN considera la suplementación del nutriente afectado para prevenir su deficiencia, ya que esto puede ser tan dañino como la acumulación de la sustancia tóxica. En la Citrulinemia, la Arginina se transforma en un aminoácido esencial, al no poder ser éste sintetizado en el Ciclo de la Urea. En la Suplementación de un cofactor, muchas vías metabólicas tienen como cofactor una vitamina y algunos ECM responden satisfactoriamente a megadosis de vitaminas. Esto se ocasiona por una deficiencia del cofactor que activa la enzima. Es así como dosis farmacológicas B12, mejora el cuadro clínico en la Homocistinuria y en la Acidemia Metilmalónica. Cuando se requiere eliminar una sustancia nutritiva no esencial, que se ha transformado en tóxica para el organismo, el TN es simple, como ocurre con la Fructosa en la Intolerancia Herditaria a la Fructosa o la Galactosa en la Galactosemia. Ambos monosacáridos sustituibles por glucosa de la dieta.

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¿CUALES SON LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO ? Diversos autores y de acuerdo a las experiencia acumulada a través del seguimiento de los niños con un ECM, se han establecido los siguiente objetivos en el TN : • Corregir el desbalance metabólico

primario: Esto implica reducir la acumulación del sustrato tóxico a través de la manipulación dietaria.

• Estimular vías alternas para disminuir la acumulación de los precursores tóxicos: Como ocurre en la Acidemia Isovalérica, donde se forma el complejo inocuo isovaleril-glicina, al suplementarse la dieta con Glicina.

• Suplementación de nutrientes que son

esenciales en los ECM, Ej.: L-Carnitina en las Acidurias Orgánicas o Tirosina en la PKU.

• Suplementación de Micronutrientes que

son inadecuadamente absorbidos o no son liberados de su apoenzima.: Como por ejemplo el Zinc en la

TABLA I

Enfermedad Terapia Nutricional HIPERFENILALANINEMIA Restricción de Fenilalanina TIROSINEMIA Tipo I Restricción de Fenilalanina y Tirosina, alta

ingesta de calorías ENF. ORINA OLOR A JARABE ARCE Restricción aminoácidos ramificados,

suplementación Tiamina ACIDURIA ISOVALERICA Restricción de Leucina; suplementación L-

Carnitina y Glicina HOMOCISTINURIA Restricción de Metionina; suplementación

Cisteina, Piridoxina, Folato BIOTINIDASA Suplementación Biotina DEFICIT CARBAMIL FOSFATO SINT Suplementación Arginina, Ac.Benzoico,

Fenilacetato; restricción proteíca ARGININEMIA Restricción proteíca, suplementación

aminoácidos esenciales y ornitina CITRULINEMIA Restricción proteíca, suplementación Arginina,

Ac.Benzoico, Fenilacetato Ac.PROPIONICA Restricción de Valina, Metionina Isoleucina,

Treonina; suplementación L-Carnitina y Biotina Ac.METILMALONICA Restricción de Valina, Metionina, Treonina,

Valina; suplementación L-Carnitina, B12 Ac. GLUTARICA Tipo I Restricción de Lisina, Triptofano, suplementación,

L-Carnitina, Riboflavina

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• Acrodermatitis Enteropática y la Biotina en la deficiencia de Biotinidasa.

¿ QUE DEBE HACERSE UNA VEZ ESTABLECIDO EL DIAGNOSTICO PRECISO EN UN ERROR CONGENITO DEL METABOLISMO ? Una vez establecido el diagnóstico certero e identificado el bloqueo metabólico, se debe iniciar el TN correspondiente, realizando un seguimiento sistemático y estricto en estos niños. Es así como en el Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, funciona un Programa de Seguimiento para pacientes con algún ECM, conformado por un equipo multidisciplinario. En él se incluye: Evaluación clínica: Su frecuencia dependerá de la evolución del niño y de las dificultades en el manejo nutricional. Detección de signos carenciales, cuadros infecciosos, evaluación neurológica y desarrollo psicomotor. Evaluación Nutricional: Se realiza adecuación de nutrientes esenciales, ajuste de la sustancia tóxica, detección de deficiencias o excesos. Entrega adecuada de las leches especiales y su complementación con alimentos naturales. Evaluación pondoestatural. Evaluación Bioquímica: Incluye exámenes de sangre y orina para determinación de niveles de aminoácidos y sus metabolitos, a través de cromatografía en papel, Análisis de Aminoácidos o Cromatografía Líquida de Alta Presión (HPLC), Acidos Orgánicos, y otros más específicos de acuerdo a la enfermedad. Por efecto de la dieta especial, es factible provocar deficiencias de otros

nutrientes. Por esta razón es necesario realizar de rutina una o 2 veces al año (hemograma, proteínas séricas, minerales trazas, etc.). Evaluación Psicológica: Las mediciones psicométricas son esenciales en el tratamiento de un ECM. Se aplican la prueba de Bayley a niños menores de 30 meses de edad y en niños mayores se usa la prueba de Stanford-Binet. Sabemos que las alteraciones metabólicas pueden ocurrir tanto a nivel de los Aminoácidos (aa), de los Hidratos de Carbono (HdeC) o de Lípidos (Lip). DE ACUERDO CON ESTO, ¿ UD. NOS PODRIA MENCIONAR LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS NUTRICIONALES QUE SE APLICAN EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS? Algunas Aminoácidopatías responden a tratamientos basados en dietas especiales, restringiendo uno o más aminoácidos esenciales. Siendo su objetivo central, lograr un balance metabólico aportando lo necesario para mantener un desarrollo normal y lo suficiente para no provocar deterioro neurológico. La Fenilquetonuria (PKU) es una de las Aminoacidopatías más estudiadas, existiendo mucha literatura que demuestra la alta efectividad del TN en la prevención del retardo mental(RM). En la medida que ha ido avanzando la investigación bioquímica y molecular, el número de ECM que responden a la manipulación de la dieta es mayor (Tabla I).

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¿ PORQUE EN EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LA FENILQUETONURIA, SE DEBE RESTRINGIR EL AMINOACIDO ESENCIAL FENILALANINA ? Sabemos que esta enfermedad es producida por la deficiencia o ausencia de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa (FAH), quien metaboliza el aminoácido Fenilalanina(FA) a Tirosina (Tir), produciéndose la acumulación de éste aminoácido, apareciendo ciertos metabolitos altamente neurotóxicos.

dieta consistirá en restringir la FA entre los 250 a 500 mg/día, para mantener los niveles plasmáticos de este aminoácido entre los 2 y 6 mg%. La Recommended Dietary Allowance (RDA), ha establecido tablas de recomendaciones de nutrientes para los ECM. Es importante señalar que el

requerimiento de FA en un niño con PKU, dependerá estrechamente de sus niveles de FA plasmática. Se ha demostrado que en los primeros meses de vida, el niño PKU requiere entre 20 a 70 mgFA /Kg/día, ingesta que disminuirá después de los 3 meses de vida, producto de la desaceleración del crecimiento que ocurre en este período de la vida. Estos pueden llegar hasta 15 mgFA/Kg/día en la PKU clásica ( Tabla II). ESTA COMPROBADO QUE

REALIZANDO UN ESTRICTO CONTROL, EL NIÑO FENILQUETONURICO SE DESARROLLA NORMALMENTE ? Muchos son los estudios realizados en niños PKU diagnosticados precozmente que han

Tabla II RECOMENDACION DE NUTRIENTES EN LAS HIPERFENILALANINEMIAS

NUTRIENTES

EDAD FA mg/kg/d

TIR mg/kg/d

PROT g/kg/d

CAL ml/kg/d

LIQ ml/kg/d

0 > 3 ms 20 - 70 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 135

3 < 6 ms 20 - 45 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 120

6 < 9 ms 15 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 145 - 125

9 < 12 ms 10 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 135 - 120

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sido seguidos por largos períodos, demostrándose que el diagnóstico precoz y el tratamiento nutricional estricto, permiten al niño desarrollarse normalmente, previniendo con ello el daño neurológico que esta patología produce. Un estudio colaborativo realizado en Los Angeles, California, demostró que 111 niños PKU detectados y tratados adecuadamente durante 4 años, presentaron un crecimiento físico y mental totalmente normal. No obstante, aquellos niños que tuvieron niveles de FA plasmática superiores a 8 mg%, durante su seguimiento en repetidas ocasiones, presentaron un Coeficiente Intelectual inferior a aquellos niños que mantuvieron niveles de FA < a 8 mg%. Importante es señalar que cuadros infecciosos intercurrentes, u otro estres; se induce a catabolismo proteíco endógeno, produciéndose aumento de los niveles de FA plasmática, que si no son detectados rápidamente y controlados adecuadamente pueden dejar secuelas neurológicas. Es por

esta razón, que los padres deben recibir educación nutricional frecuentemente, orientada al conocimiento de la patología y al aprendizaje, para lograr un buen manejo nutricional durante estos períodos. ¿QUE SIGNIFICA UNA DIETA RESTRINGIDA EN FENILALANINA? Esto implica la prohibición de alimentos de origen animal tales como: carnes, leche y derivados, pollo, pescados, mariscos y leguminosas, por su alto contenido de FA. Alimentos como cereales, frutas y verduras deben ser cuidadosamente controlados, conociéndose exactamente su contenido de FA. Para dar un adecuado aporte de calorías y principalmente de proteínas, es imprescindible que el niño reciba un sustituto lácteo especial, al cual se le ha extraído parte o su totalidad este aminoácido FA. Considerando que la dieta no cubre las recomendaciones de diferentes nutrientes, como Calcio, Fierro, Zinc y Vitaminas del

TABLA III

CORRELACION ENTRE EL FENOTIPO Y GENOTIPO EN LA HIPERFENILALANINEMIAS

Clasificación Fenotipo HFA

Actividad Enzimática

(%)

Tolerancia

Mutación

Clásica < 1 < 20 R243X - P281L R158Q - R408W IVS12 - IVS10

Moderada 1 - 50 20 - 25 E208K - 6348V R261A - R158Q I65T

Benigna > 50 > 25 Y414C - F39L G46S

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complejo B, se hace necesario dar suplemetación de todos ellos en dosis farmacológicas. Estudios realizados por diversos autores, han demostrado que la mitad de los niños en tratamiento, tienen deficiencias subclínicas de Zinc en plasma. Un estudio realizado recientemente por la Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas del INTA, demostró que la dieta de 17 niños PKU detectados precozmente, no cubría las necesidades de estos 4 nutrientes, notándose una marcada deficiencia de Zinc (47% cobertura de acuerdo a las recomendaciones de la RDA). No obstante otros nutrientes no sufren modificaciones, es así como la vitamina E, mantiene concentraciones normales a pesar de la alta ingesta de ácidos grasos poliinsaturados. ¿TODAS LAS HIPERFENILALANINEMIAS SE TRATAN DE IGUAL FORMA ? La clasificación de Hiperfenilalaninemias (HFA) se basa en los niveles iniciales de FA al momento del diagnóstico. Es así como las HFA benignas o transitorias que presentan niveles de FA inferiores a 10mg%, no requieren de una dieta restringida en FA. No obstante, igualmente deberán ser controlados sus niveles de FA plasmática, hasta que éstos se normalicen. En la HFA persistente los niveles de FA se mantienen entre 4 y 19 mg%, es necesario iniciar una dieta restringida en este aminoácido, pero se diferenciará de la PKU clásica por presentar una tolerancia mayor de FA (35-50 mg/kg/día). Con los últimos avances en el estudio molecular en las HFA, se ha podido

establecer una correlación entre mutación existente (Genotipo) y la tolerancia a la FA dietaria (Fenotipo). Anteriormente se había establecido esta correlación con la actividad enzimática residual de la enzima FAH (Tabla III). ¿HASTA CUANDO DURA EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LA FENILQUETONURIA ? Esta es una pregunta muy discutida, pero la gran mayoría de los investigadores han recomendado mantener la dieta por toda la vida. Esto se debe a que estudios prospectivos en pacientes que dejaron la dieta a los 6 años, 8 años y a los 12 años de edad, demostraron descensos en el CI. En niños mayores, la HFA produce cambios conductuales y déficit atencional, sintomatología que se revierte cuando se instaura nuevamente la dieta restringida en FA. Esto se debe a que la hiperfenilalaninemia, altera la síntesis de Serotonina e inhibe la L-Dopa, por competencia entre la Tirosina Hidroxilasa y Triptófano Hidroxilasa. En mujeres PKU, la mantención del tratamiento tiene otro fundamento. Se ha visto que mujeres PKU que estaban sin tratamiento y se embarazaron, tuvieron recién nacidos con malformaciones congénitas, demostrándose posteriormente que la hiperfenilalaninemia materna actúa como teratógenos para el feto. El transporte activo de los aminoácidos desde la placenta al feto, hace que las concentraciones plasmáticas de FA sean 2 a 3 veces superiores a los que la madre posee. Esto significa que la madre PKU que desee tener hijos, debe mantener niveles séricos de FA

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inferiores a 6 mg% para obtener un normal desarrollo de su hijo. La dieta en éste período significa una restricción de FA muy estricta (20-30 mg FA/kg/día), donde el suplemento lácteo es esencial ya que será el único aportador de proteínas para el feto en crecimiento. Además debe ser suplementada con Tir (300-400mg/día), Fierro, Zinc y Vitaminas. La dieta es efectiva cuando se inicia antes de dos meses de la concepción y se mantiene ésta durante todo el embarazo. ENTRE LAS AMINOACIDOPATIAS SE ENCUENTRA LA ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE (MSUD), ¿ PODRIA CONTARNOS SOBRE EL MANEJO NUTRICIONAL QUE REQUIERE ESTA ENFERMEDAD ?

Esta patología se produce por la alteración en el metabolismo de los aminoácidos ramificados (Valina, Isoleucina y Leucina (VIL)). Por la ausencia del complejo enzimático que decarboxila los quetoácidos

de estos 3 aminoácidos. Esto inducirá a la acumulación de VIL y sus quetoácidos. Si el diagnóstico se hace después de los 10 días de vida, será necesario realizar hemodiálisis o dialisis peritoneal. Durante la fase aguda de la enfermedad, se debe suspender el aporte de proteínas y proporcionar sólo un sustituto lácteo especial sin VIL. Junto con esto debe darse una mayor cantidad de calorías (150 a 170 cal/Kg/día). El propósito de esta terapia intensiva es inducir anabolismo y descender rápidamente las concentraciones de VIL y sus quetoácidos que son altamente neurotóxicos. SABEMOS LO QUE SE DEBE HACER EN EL PERIODO AGUDO, PERO ¿ CUAL ES LA TERAPIA NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN LA ENFERMEDAD DE LA ORINA

OLOR A JARABE DE ARCE ? Durante la etapa crónica, el objetivo principal es mantener las concentraciones plasmáticas de VIL dentro de los rangos de normalidad y lograr un crecimiento y

TABLA IV NIVELES PLASMATICOS DE VALINA, ISOLEUCINA Y LEUCINA (VIL)

EN NIÑOS CON ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE

Aminoácido umol/L mg/dl

Valina 95 - 300 1.1 - 3.5

Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4

Leucina 85 - 190 1.1 - 2.5

Aloisoleucina 0.0 - 0.0 0.0 - 0.0

Alanina 275 - 450 0.7 - 4.0

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desarrollo adecuado. Los niveles de los aminoácidos ramificados deben mantenerse entre los rangos mostrados en la Tabla IV. Se ha demostrado que pacientes con MSUD en su forma Variante o Intermitente, quienes presentan un porcentaje mayor de actividad del complejo multienzimático, pueden responder satisfactoriamente a megadosis orales de Tiamina (100- 1000 mg/día). Considerando que los aminoácidos ramificados son esenciales, no pueden ser extraídos de la dieta, resulta importante establecer rápidamente los requerimientos de estas sustancias nutritivas en el niño. La prescripción nutricional en la MSUD incluye el aporte necesario de VIL, proteínas, calorías y líquidos diarios. El ajuste de la ingesta de los aminoácidos ramificados de los alimentos, se realizará semanalmente al comienzo de la terapia; luego cada 15 días durante los primeros 6 meses de vida. La ingesta se irá adecuando de acuerdo al apetito del niño, crecimiento y los resultado del análisis bioquímico de los VIL y sus quetoácidos. La Leucina es uno de los aminoácidos que se encuentra en mayor cantidad en los alimentos naturales, transformándose en limitante para el tratamiento, siendo imposible cubrir las necesidades de Valina e

Isoleucina exclusivamente con la dieta. En los primeros años de vida será necesario suplementar la dieta con aminoácidos libres: L-Valina y L-Isoleucina para evitar deficiencias secundarias de estos dos aminoácidos. Las recomendaciones de estos 3 aminoácidos varían de un niño a otro, influyendo la velocidad de crecimiento, el déficit enzimático y la edad. Los lactantes tienen requerimientos superiores a los niños mayores por unidad de peso, pero estos irán disminuyendo desde los 3 meses de edad. Es importante monitorear los niveles plasmáticos de VIL para detectar precozmente deficiencia o excesos de estos aminoácidos (Tabla V) . ¿ QUE OCURRIRIA SI LA DIETA NO ALCANZARA A CUBRIR LOS REQUERIMIENTOS DE ESTOS AMINOACIDOS POR PERIODOS PROLONGADOS ? Sabemos que el aminoácido Leucina es limitante en la dieta de los niños MSUD, lo que inducirá a no alcanzar a cubrir los requerimientos de los otros dos aminoácidos. Si la dieta no es ajustada de acuerdo a los niveles plasmáticos de VIL, se provocará una deficiencia secundaria de Valina y/o Isoleucina.

TABLA V

RECOMENDACIONES DE NUTRIENTES EN ENFERMEDAD DE ORINA OLOR A JARABE DE ARCE

EDAD meses

VAL mg/kg/d

ISOL mg/kg/d

LEU mg/kg/d

PROT g/kg/d

CAL cal/kg/d

0 < 3 42 - 70 36 - 60 60 - 100 3.5 - 3.0 145 - 95

3 < 6 35 - 60 30 - 50 50 - 85 3.5 - 3.0 145 - 95

6 < 9 28 - 50 25 - 40 40 - 70 3.0 - 2.5 135 - 80

9 < 12 21 - 38 18 - 33 30 - 55 3.0 - 2.5 135 - 80

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El déficit prolongado de Isoleucina puede producir: • Perdida o NO ganancia de peso • Decoloración de la mucosa bucal • Fisuras en la comisura de labios • Temblor de extremidades • Disminución plasmática de Colesterol e

Isoleucina • Aumento en plasma de Lisina,

Fenilalanina, Serina, Tirosina, Valina • Descamación de piel, si es por mucho

tiempo En relación al déficit de Valina, se puede producir: • Pérdida del apetito • Mareos • Irritabilidad excesiva • Llanto persistente • Pérdida de peso o problemas en ganarlo • Disminución albúmina plasmática Una restricción de VIL mayor a lo requerido o un desbalance con en el resto de los aminoácidos por períodos prolongados, llevará a la aparición de anemia, descamación de piel, diarrea y/o a una detención del crecimiento físico del niño. ¿ HASTA CUANDO DURA EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LA ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE ? Por la gravedad que tiene la descompensación en la MSUD clásica, estos pacientes no pueden abandonar nunca la dieta. Se ha notificado que niños con la forma intermitente que se encontraban sin dieta, fallecieron durante cuadros infecciosos intercurrentes. Por esta razón, en estos niños

se indica mantener una restricción relativa de VIL. Sabemos que los alfa quetoácidos de los aminoácidos ramificados son neurotóxicos, por lo que se ha postulado que ellos probablemente interferirían con el consumo de oxígeno y la producción de ATP a nivel cerebral, lo que podría repercutir en el desarrollo del niño, siendo ésta una razón válida para mantener un control cercano durante toda la vida en todas las formas de MSUD. ¿ EN QUE CONSISTE EL TRATAMIENTO AGUDO Y CRONICO EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA ? Durante el Período Agudo, el tratamiento intensivo dependerá de los niveles de amonio iniciales del niño. Si estos se encuentran sobre los 600 ug% (350 umol/L), será necesario aplicar dialisis peritoneal para hacerlos descender rápidamente. Después de la dialisis, debe aportar L-Arginina por vía parenteral o enteral. Si el niño tiene niveles de amonio inferiores a 600 ug% y se encuentra en buen estado general, existe la posibilidad de tratarlo a través de una dieta por vía parenteral y/o enteral. Esta consistirá en dar un aporte calórico desde 150 cal/kg/día, en base a suero glucosado al 10 o 20 % y lípidos parenterales (2-4 g/kg). Se suspenderán las proteínas hasta que los niveles de amonio desciendan por debajo de 100ug%. Será necesario aportar además, L-Arginina (350-500 mg/kg/día). Una vez que el paciente ha normalizado los niveles de amonio (< 100 ug%), se inicia el TN Crónico, cuyos objetivos son:

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• Mantener niveles de amonio lo más cercano a lo normal, reduciendo sus precursores. Se logra dando una ingesta de proteínas que fluctuará entre 0.5 a 1.5 g/kg/día. Actualmente se usan leches especiales que contienen sólo aminoácidos esenciales.

• Corregir el déficit de Arginina, excepto en la ARGININEMIA

• Usar mecanismos alternativos de pérdidas de nitrógeno de desecho. Se favorece con el Benzoato de Sodio, Fenilacetato o Fenilpiruvato. La administración de Folato promueve la síntesis de Glicina a partir de Serina, evitándose una depleción de Glicina. La suplementación de Piridoxina favorece la transaminación.

• Acelerar la excreción renal de metabolitos intermediarios. La suplementación de L-Arginina, aumenta la excreción de Citrulina y de ácido Arginosucinico.

Los niveles de aminoácidos en las alteraciones en el Ciclo de la Urea, deben mantenerse dentro de ciertos rangos para

lograr el balance metabólico y permitir un desarrollo normal (Tabla VI). ¿ COMO SE REALIZA LA PLANIFICACION DEL TRATAMIENTO NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA ? En esta prescripción nutricional, se debe incluir las cantidades diarias de proteínas, calorías, líquidos, L-Arginina y ácido benzoico. La ingesta de proteínas dependerá de los niveles de amonio y su correlación con el crecimiento del niño. Las recomendaciones de este nutriente se han basado en las pérdidas obligatorias de nitrógeno y a las necesidades para crecimiento. Es importante señalar que las proteínas indicadas en este tratamiento, serán de alto valor biológico, como leche o clara de huevo.

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En relación a la ingesta de calorías, las recomendaciones formuladas están por sobre lo normal, para prevenir el catabolismo proteíco endógeno y permitir

que las pocas proteínas que el niño recibe, vayan a la formación de estructuras. Los Hidratos de Carbono no deben ser superiores al 60%, para no producir cambios en los lípidos plasmáticos. (Tabla VII). ¿ COMO EVALUA UD., SI EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL INDICADO ES EL ADECUADO PARA EL NIÑO CON UNA ALTERACION DEL CICLO DE LA UREA ? Como en todas las Aminoacidopatías, es necesario realizar determinaciones bioquímicas para poder conocer si el TN es el adecuado. Es por esta razón, que el paciente debe mantenerse en un Programa de Seguimiento para detectar precozmente problemas de exceso o déficit de nutrientes.

El control de amonio al inicio del tratamiento debe ser ejecutado una vez al día, luego una vez a la semana o cada 15 días, por los primeros 6 meses de vida; esto dependerá

de la evolución del niño y del manejo dietético por parte de los padres. Posteriormente se realizará una vez al mes. Si se detecta un aumento de amonio, será necesario descubrir la causa que lo provoca, puede ser un cuadro infeccioso, un aumento de la ingesta de proteínas o simplemente que sus requerimientos nutricionales disminuyeron.

TABLA VI NIVELES DE AMINOACIDOS EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA. (EVALUADOS: 2-4 hrs. postprandial)

Aminoácido umol/L mg/dl

Arginina 100 - 50 1.75 - 2.6

Ac. Aspártico 14 - 50 0.18 - 0.67

Citrulina 30 - 128 0.52 - 2.24

Glutamina 335 - 755 4.90 - 11.04

Glicina 100 - 170 0.75 - 1.28

Serina 100 - 170 1.05 - 1.79

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Si los niveles de amonio han aumentado al doble (200 ug%), deberá disminuirse el aporte de proteínas en un 10% y revaluar los niveles de amonio en 1 o 2 días. Si el amonio después de este cambio dietético se mantiene en el límite superior de lo normal, será necesario volver a disminuir la ingesta de proteínas en un 10 %. Debe señalarse que una restricción de proteínas mayor de lo necesario, puede inducir a aumento de niveles de amonio exclusivamente por

catabolismo. Para evitar esta situación, el monitoreo de niveles de amonio debe ser frecuente para ir ajustando rápidamente y llegar a la indicación entregada antes de la descompensación. Cuando se realiza este tipo de restricción proteíca, debe considerarse un aumento automático de calorías. Junto con los niveles de amonio, es imprescindible conocer los niveles de los aminoácidos, ya que si estos se encuentran por debajo de los límites bajos (Tabla VI), se producirá un desbalance entre aminoácidos, induciéndose a catabolismo. Se corrige el déficit de aminoácidos,

aumentando su ingesta en un 10% y revaluando sus niveles en suero en 7 días. La hiperglicinemia, puede ser el primer indicador de hiperamonemia. En este caso deberá indicarse examen de amonio y disminuir las proteínas en 10%, si éste se encuentra elevado. La restricción proteíca produce supresión de fuentes de vitaminas y minerales siendo necesario suplementar la dieta con fierro,

vitaminas, zinc para evitar deficiencias secundarias. UD. MENCIONO QU UNA DE LAS CAUSAS DE HIPERAMONEMIA ERAN LAS ACIDURIAS ORGANICAS, ¿ PODRIA REFERIRSE A ELLAS ? Son un grupo de ECM ocasionados por una alteración en el metabolismo de los aminoácidos Valina, Isoleucina, Leucina, Metionina, Treonina y Lisina, lo que inducirá a un cuadro clínico y bioquímico característico. Nos referiremos a dos de

TABLA VII RECOMENDACION DE PROTEINAS Y CALORIAS EN LAS

ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA

Edad meses

Proteínas* g/kg/d

Calorías cal/kg/d

0 < 3 1.6 - 1.4 130 - 145

3 < 6 1.4 - 1.3 125 - 145

6 < 9 1.3 - 1,2 120 - 125

9 < 12 1.2 - 1.0 115 - 135

1 < 4 año 1.0 - 0.9 110 - 120

4 < 7 año 0.9 - 0.8 100 - 110 * La cantidad de proteína ser puede aumentada, si recibe Benzoato de sodio, Fenilacetato sódico o Fenilbutirato sódico

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ellas: Acidemia Propionica (AP) y Acidemia Metilmalónica (AMM). Tanto en la AP y en la AMM, la vía metabólica alterada es la de catabolización de los aminoácidos: Valina, Metionina, Treonina e Isoleucina. En la AP hay ausencia de la enzima Propionil CoA Carboxilasa, acumulándose el metabolito Propionil CoA. La AMM es causada por deficiencia de la Metilmalonil CoA Mutasa se acumula el Malonil CoA. Ambos metabolitos por su alta toxicidad producen un desbalance metabólico catastrófico; si no son removidos rápidamente se producirán daños neurológicos severos y/o la muerte.

Al igual que en las alteraciones del Ciclo de la Urea, durante la fase aguda deberá aplicarse dialisis peritoneal o hemofiltración para extraer los metabolitos mencionados. En este período, el manejo nutricional se basa en una dieta sin proteínas, con alto aporte de calorías (150cal/Kg/día), suplentación de Biotina (10mg/día) en la AP y B12 (1mg/día) en la AMM, L-Carnitina (150 a 200 mg/Kg/día). Una vez que se ha logrado el balance metabólico, se iniciará la introducción de los

aminoácidos restringidos. Los niveles de estos aminoácidos deben mantenerse rangos normales, para evitar catabolismo por deficiencia, siendo necesario ser monitoreados frecuentemente hasta lograr un equilibrio entre ellos. ¿ EN QUE CONSISTE EL TRATAMIENTO CRONICO EN LA ACIDEMIA PROPIONICA Y EN LA ACIDEMIA METILMALONICA ? La dieta consiste en restringir los precursores de los metabolitos: ácido Propiónico y ácido Metilmalónico, siendo su objetivo principal mantener la homeostasis bioquímica. Durante

el seguimiento debe prevenirse el catabolismo y la aparición de quetosis. Evitar ayunos prolongados y mantener una adecuada hidratación. Los signos bioquímicos característicos en estas patologías son la hiperamonemia, hiperglicinemia, ocasionados por la acumulación del ácido Propiónico o Metilmalónico en la mitocondria. Esto induce a inhibición de algunas enzimas que participan en el catabolismo del amonio, como de enzimas que transforman o degradan la glicina. Estas dos sustancias son

TABLA VIII NIVELES PLASMATICOS DE AMINOACIDOS EN LA AP Y AMM

Aminoácidos umol/L mg/dl

Glicina 115 - 290 0.9 - 2.2

Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4

Metionina 18 - 45 0.3 - 0.7

Treonina 55 - 250 0.7 - 3.0

Valina 95 - 300 1.1 - 3.5

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tóxicas para la célula y deben ser removidas. Para ello se utiliza L-Carnitina, que ayudará a extraer ambos metabolitos , a través de la formación del complejo Acil-Carnitina, el cual será eliminado por vía urinaria. La dieta prohibe todos los alimentos de origen animal y leguminosas, lo que hace imprescindible el uso de leches especiales a las cuales se les ha extraído estos 4 aminoácidos. De esta forma se dan cumplimientos a los requerimientos de calorías y principalmente de proteínas. Mantener los niveles plasmáticos dentro de rangos de normalidad es una tarea difícil, ya que estos niños son muy lábiles los 2 primeros años de vida (Tabla VIII). ¿ SE PRODUCEN DEFICIENCIAS EN ESTAS ENFERMEDADES ? Una dieta mal controlada puede producir deficiencias que serán tan dañinas como los excesos. A través del seguimiento de estos pacientes, se ha podido detectar que cada uno de estos aminoácidos produce efectos adversos cuando su ingesta está por debajo de los recomendado y se hacen más evidentes cuando se mantienen estas depleciones en el tiempo. • La deficiencia de Isoleucina produce

pérdida de peso, la mucosa bucal se decolora, aparecen fisuras en la comisura labial, temblor de extremidades, disminución plasmática de Colesterol e Isoleucina; aumento de Lisina, Fenilalanina, Serina, Tirosina y Valina.

• La carencia de Metionina, disminuye su

concentración plasmática y la de colesterol; hay aumento de Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina y Tirosina.

• El déficit de Treonina producirá

detención en la ganancia de peso, glositis, enrojecimiento de la mucosa bucal. Disminución de Treonina y globulina en plasma.

• En un bajo aporte de Valina se detecta:

anorexia, mareos, irritabilidad, llanto persistente, perdida de peso, y disminución de la albúmina plasmática.

Una de las principales actividades que se realizan durante el seguimiento en las Acidemias Orgánicas, al igual que en el resto de las Aminoacidopatías, es la entrega de educación alimentaria clara y frecuente. Se realiza con el fin de favorecer el resultado del tratamiento nutricional. Para dar cumplimiento a este objetivo, se han creado diversas tablas de contenidos de nutrientes, folletos educativos orientados a entender cada una de estas patologías, los cuales son usados en el Policlínico del INTA. EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: ¿ EL TRATAMIENTO EN LA GALACTOSEMIA ES TAN EFECTIVO COMO EN LAS AMINOACIDOPATIAS ? Una de las patologías más frecuentes en el metabolismo de los Hidratos de Carbono es la Galactosemia. La Lactosa es un disacárido que al ser hidrolizado por la Lactasa en el intestino delgado, genera una molécula de glucosa y otra de galactosa. La metabolización del monosacárido galactosa ocurre principalmente en el hígado, donde es transformada en glucosa.

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Errores congénitos del metabolismo

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La Galactosemia se produce por la alteración en la metabolización de Galactosa, debido a la deficiencia o ausencia de la enzima Galactosa Uridil Transferasa, acumulándose Galactosa, Galactitol y Galactosa- 1- Fosfato en líquidos y tejidos. La presencia de estos metabolitos dará curso a la sintomatología clásica de esta enfermedad, que si no es detectada y tratada oportunamente puede producir la muerte o dejar graves secuelas como el RM y la ceguera. El objetivo de este tratamiento es prevenir o revertir la sintomatología. La dieta consiste en eliminar de la alimentación la Lactosa y Galactosa, resultando de fácil manejo el primer año de vida, ya que durante esta etapa sólo significa prohibir la leche y sus derivados cambiándola por leche de soya u otra leche libre de Galactosa (AL-110, Prosobee, Nursoy, etc.). Diversos autores han demostrado que el tratamiento no es totalmente efectivo, aunque éste se inicie en el período neonatal. Una de las alteraciones que se mantiene es la disfunción ovárica, que podría deberse a que durante el embarazo la galactosa materna cruza la barrera placentaria provocando el daño al feto. Se ha visto, en niños tratados precozmente y con dieta, problemas de lenguaje (dispraxia), alteraciones del pensamiento abstracto y de percepción visual. Se han propuesto algunas hipótesis para justificar esto. Una de ellas, es que la alteración metabólica induce a déficit de

UDP-Gal en eritrocito. Junto con esto se ha demostrado que lograr mantener una dieta libre de Galactosa es casi imposible; ya que muchas frutas y verduras contienen galactosa libre en su composición química, la que podría estar jugando un rol preponderante en estas disfunciones específicas. ¿ EN QUE CONSISTE LA DIETA DE UN NIÑO GALACTOSEMICO Y HASTA CUANDO DEBE MANTENERSE ? Debe eliminarse la Galactosa de la dieta. Este es un monosacárido que puede ser reemplazado por otro Hidrato de Carbono. La dieta excluye todas las leches animales (vaca, humana etc.), alimentos preparados con productos lácteos (queso, crema, yogurt etc.), medicamentos que tengan como excipientes galactosa y todo alimento al cual se desconozca su composición. Como la dieta permite alimentos de origen animal, cubrir los requerimientos proteicos no es un problema. Las recomendaciones de proteínas y calorías son iguales a las de un niño normal. La dieta deberá mantenerse toda la vida, debido a que la Galactosa producirá Galactitol y el riesgo de producir cataratas ocurre en cualquier momento de la vida. Durante la adolescencia o adultez se permiten algunas pequeñas transgresiones, pero es necesario mantener niveles de GAL-1-Fosfato en eritrocito inferior a 2 mg/dl.

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Dislipidemias

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PATOGÉNESIS Y MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS. Los lípidos, de naturaleza insoluble, pueden circular en el torrente sanguíneo en forma de estructuras complejas, complejas llamadas lipoproteínas, esferas formadas por un núcleo central que contiene triglicéridos y ésteres de colesterol, rodeados por fosfolípidos y ciertas proteínas especiales llamadas apoproteínas. Las lipoproteínas se pueden clasificar según su composición lipídica, densidad (que depende de la proporción entre proteínas y lípidos) y motilidad electroforética. Así se distinguen 4 tipos fundamentales: 1) Quilomicrones (QM), 2) VLDL (very low density lipoproteins o lipoproteinas de muy baja densidad) que poseen motilidad electroforética pre beta, 3) LDL (low density lipoprotein o de baja densidad) con motilidad beta, 4) HDL (high density lipoprotein o de alta densidad) con motilidad alfa. A su vez las LDL se dividen en LDL 1 o IDL (densidad intermedia) y LDL 2, que constituyen el mayor componente de las LDL del plasma. Las HDL se pueden subdividir en HDL2, de mayor tamaño y rica en lípidos, y HDL3, de mayor densidad por su alto contenido proteico. Las apoproteinas presentes en las lipoproteinas le confieren gran parte de sus características y funciones, ya que constituyen la porción de la molécula que es reconocida por ciertos receptores específicos. Se conocen apoproteinas A, B, C, y E. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. (Ver figura)

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Las grasas de la dieta son absorbidas por la célula intestinal, donde se unen a las apoproteínas B-48, C-II y E, formando los quilomicrones (QM), partículas ricas en triglicéridos, que atraviesan la membrana basal del enterocito y pasan a la circulación linfática. Desde allí pasan a la circulación general y en el endotelio vascular del tejido adiposo y muscular, por acción de la enzima lipoproteínlipasa (LPL), activada por la apo C II, se liberan ácidos grasos y triglicéridos. Estos pasan a la célula adiposa o muscular, siendo reesterificados a triglicéridos, u oxidados respectivamente. Los QM permanecen en circulación máximo 12 a 14 horas. Al perder un porcentaje de sus triglicéridos, pasan a llamarse quilomicrón remanente que son captados por el hígado gracias a receptores específicos que reconocen las apo E y B-48. Esta es la llamada vía exógena, mediante la cual los triglicéridos de la dieta pasan al tejido adiposo y el colesterol es derivado al hígado, donde un porcentaje será excretado a la bilis, en forma de ácidos biliares o libre. En el hígado se sintetizan las VLDL, moléculas ricas en triglicéridos y apo E, C-II y B-100. Su síntesis es regulada por algunas hormonas y por la dieta, ya que aumenta con la ingesta de hidratos de carbono y es inhibida por la captación de quilomicrones remanentes por parte de los receptores hepáticos. Desde el hígado pasan a la circulación, donde liberan ácidos grasos y fosfolípidos por acción de la LPL. En este proceso pierde gran parte de sus apoproteínas, siendo transformada primero a una lipoproteína de densidad intermedia, IDL (que contiene apo E y B-100) y finalmente a una partícula rica en colesterol, con escaso contenido en triglicéridos llamada LDL, que contiene en su superficie solamente apo B-100. Tanto IDL como LDL tienen motilidad beta en la electroforesis. Las LDL son captadas por receptores específicos que reconocen la apo B-100, siendo liberado colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa (HMG CoA reductasa), enzima limitante en la síntesis endógena de colesterol; este proceso ocurre en diversos tejidos, pero el hígado es el órgano que contiene la mayor cantidad de receptores para LDL. Algunas células captan colesterol en forma inespecífica, es decir sin mediar receptores, proceso que ocurre principalmente en condiciones patológicas caracterizadas por un aumento en la concentración plasmática de colesterol. En la medida en que las células se recambian y mueren, se libera colesterol no esterificado al plasma, el cual se une inicialmente a las HDL, partículas sintetizadas por el hígado e intestino, que contienen apo A I y A II. Este colesterol no esterificado se une luego a un ácido graso, en una reacción de esterificación catalizada por la enzima plasmática lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) que ocurre en la superficie de las HDL, siendo los ésteres transferidos a las VLDL y eventualmente a las LDL. Esto establece un círculo en el cual las LDL entregan colesterol a los tejidos extrahepáticos y este mismo colesterol es devuelto a las LDL a través de las HDL. El riñón e hígado son los órganos que catabolizan las HDL.

LÍPIDOS SÉRICOS Y ATEROESCLEROSIS:

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Dislipidemias

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Las enfermedades cardiovasculares de origen ateroesclerótico, destacando entre ellas la cardiopatía coronaria, constituyen la primera causa de muerte en occidente. En Chile, aproximadamente un 30% de los adultos muere de enfermedades cardiovasculares. La hipótesis más aceptada en cuanto al origen de la ateroesclerosis indica que el evento inicial sería la injuria endotelial, producida por diversas noxas, con liberación de factores de coagulación y sustancias quimiotácticas de células mononucleares las cuales se van cargando de grasa progresivamente. Evidencia reciente señala que la participación de reacciones oxidativas están implicadas tanto en el inicio de la ateroesclerosis como en su progresión y complicaciones. Más aún, la oxidación de LDL, a través de efectos citotóxicos sobre las células endoteliales puede provocar la secuencia de hechos postulados en la teoría de la injuria endotelial. La relación entre patología vascular ateroesclerótica y aumento de los niveles de colesterol plasmático ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, éste constituye un factor más de los que se han asociado al desarrollo de placas ateroescleróticas. Los otros factores clásicamente involucrados son hipertensión arterial, sexo masculino, diabetes mellitus, niveles disminuídos de colesterol HDL, tabaquismo y antecedentes familiares de ateroesclerosis. Existen otros factores, interrelacionados, que se han encontrado asociados a enfermedades ateromatosas en algunas series, como la distribución centrípeta de grasa corporal, niveles elevados de insulina circulante, elevación de triglicéridos plamáticos, niveles elevados de homocisteína y aumento de lipoproteína(a), entre otros. Existe gran variabilidad en la expresión clínica de la enfermedad con grados de hipercolesterolemia semejantes. Más aún, al analizar las curvas de mortalidad por enfermedad coronaria versus niveles de colesterol plasmático, se observa que alrededor de un 40% de las muertes ocurren en sujetos con niveles de colesterol bajo 240 mg/dl, lo cual subraya la importancia de considerar otros antecedentes en esta patología. Cabe destacar que en general se ha encontrado una relación estrecha entre aumento del nivel colesterol plasmático y mortalidad por enfermedad coronaria en hombres de edad mediana, pero esta relación se pierde en algunos grupos como ancianos y mujeres. La curva de relación entre niveles de colesterol y mortalidad por hemorragia cerebral, cáncer y otras patologías tiene forma de “J”. OXIDACIÓN DE LDL Y ATEROESCLEROSIS. No se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales las lipoproteínas LDL promueven el desarrollo de la estría grasa, lesión inicial en la ateroesclerosis. La captación a través de receptores LDL no se traduce en acumulación importante de colesterol, debido a que la concentración intracelular de este lípido regula, por retroalimentación, el número de receptores. En 1979 Goldstein y colaboradores demostraron que partículas de LDL químicamente modificadas (acetiladas), eran captadas ávidamente por los receptores “scavenger” o “basurero”, formando células espumosas, cargadas de colesterol, debido a que esta captación no es regulado por el contenido de colesterol intracelular. La modificación biológica que ocurre con mayor probabilidad en el organismo vivo es la

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oxidación de la lipoproteína inducida por radicales libres. Esto determina numerosos cambios estructurales, que se inician con la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados presentes en la partícula. La oxidación de LDL ha sido inducida con metales de transición (cobre, hierro) en un ambiente acelular. Las principales células de la pared arterial (células endoteliales, macrófagos, células musculares lisas) también son capaces de oxidar LDL.

Se ha postulado que los efectos biológicos de las LDL oxidadas contribuyen al inicio y progresión del proceso de ateroesclerosis. Por una parte la citotoxicidad de las LDL oxidadas puede provocar disfunción endotelial y además promover la evolución de la estría grasa a una lesión más compleja. Esto se atribuye al poderoso efecto quimiotáctico de las LDL-ox sobre monocitos, pero no neutrófilos. Se plantea que el proceso inicial es la formación de LDL mínimamente modificadas (LDL-mm) las cuales están levemente oxidadas. Estas lipoproteínas inducirían la expresión en la célula endotelial de moléculas de adherencia, secreción de proteína quimiotáctica de monocitos (MCP-1) y del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF). Estos eventos moleculares resultarían en la unión de monocitos al endotelio y su posterior migración al espacio subendotelial, donde las LDL-mm promueven su diferenciación a macrófagos tisulares. Estas células transforman las LDL-mm en formas más oxidadas, las cuales son captadas por los receptores scavenger, llevando a la acumulación de colesterol. Además las LDL-ox son potentes inhibidores de la motilidad de los macrófagos, lo cual promueve su retención en la pared arterial (ver recuadro).

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A raiz de estos hallazgos, se ha intentado el uso de antioxidantes, específicamente vitamina E, para prevenir los efectos de la aterosclerosis. Curiosamente, los estudios realizados hasta el momento, no han mostrado un efecto beneficioso de suplementos de vitamina E en la prevención primaria o secundaria de enfermedad coronaria. Inflamación y aterosclerosis: Las células endoteliales activadas, expresan diversos tipos de moléculas de adhesión de leucocitos, que provocan la adherencia de diversas células circulantes a las zonas de daño endotelial. Una de estas, la molécula de adhesión vascular tipo I (VCAM-1) se activa por hipercolesterolemia. El factor estimulador de colonias de macrófagos, una citosina o factor de crecimiento producido en esta íntima inflamada, induce la diferenciación de los monocitos a macrófagos. Estos macrófagos activados producen citokinas inflamatorias, proteasas y generan mas radicales libres. De esta manera se promueve una reacción inmunológica del tipo T helper 1 (Th1), con la liberación de interferon-γ, que a su vez estimula la síntesis de factor de necrosis tumoral e interleukina-1, los que promueven la secreción de moléculas citotóxicas en las células vasculares. Esta actividad inflamatoria, se acentúa en el síndrome metabólico ya que los adipositos de estos individuos secretan también factor de necrosis tumoral. Otro fenómeno asociado a inflamación son infecciones por Clamidya o citomegalovirus, que pudieran asociarse a un mayor riesgo vascular. En clínica, se ha observado que los niveles elevados de proteína C reactiva, un marcador de inflamación, son un factor de riesgo cardiovascular. Más aún, estos niveles elevados son un factor de mal pronóstico en pacientes con eventos coronarios agudos. Se discute actualmente la inclusión de la proteína C reactiva en la evaluación del riesgo en sujetos asintomáticos. Reactividad vascular Se ha observado, tanto en animales como en humanos, que los vasos arteriales con placas ateromatosas presentan alteraciones en la vasodilatación mediada por endotelio, predisponiendo a la vasoconstricción y vasoespasmo. Esta función es mediada por una sustancia que inicialmente se denominó factor relajador derivado de endotelio (EDRF), que correspondería a óxido nítrico (NO) o a un compuesto nitrosilado, con potente capacidad vasodilatadora. La célula endotelial posee el sistema enzimático que origina NO en respuesta a acetilcolina, el cual no se altera con la existencia de hipercolesterolemia o ateroesclerosis. Sin embargo, estas condiciones determinan producción de radicales superóxido, los cuales inactivan el óxido nitrico por conversión a óxido nitroso (NO2) u otros compuestos nitrosilados. La adición in vitro de superóxido-dismutasa (enzima que capta radicales superóxido) u oxpurinol (inhibidor de xantino-oxidasa) disminuye la

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cantidad de aniones superóxido en el medio, restableciendo la relajación mediada por endotelio en anillos de aorta aislados. Adicionalmente, en arterias coronarias de chanchos, las LDL oxidadas inhiben la relajación mediada por endotelio. Estos hallazgos, de gran significación clínica, han sido corroborados en humanos. Estudios en arterias coronarias de pacientes transplantados demostraron alteraciones en la respuesta vasodilatadora a acetilcolina (dependiente de endotelio) sólo en las arterias ateroescleróticas, preservándose la respuesta a otras sustancias como histamina, y nitroglicerina, los cuales actúan por mecanismos endotelio-independientes. En el contexto clínico, se puede evaluar esta propiedad mediante la infusión de acetilcolina intracoronaria. En vasos ateroescleróticos se pierde la vasodilatación, observándose incluso una respuesta vasoconstrictora, que podría estar implicada en los eventos isquémicos agudos. Un método mas sencillo para medir reactividad vascular es observar la respuesta vasodilatadora de la arteria humeral, después de comprimir el brazo con un mango de presión. Este método es no invasivo y se asocia con el desarrollo posterior de lesiones ateroscleróticas. Lamentablemente tiene un gran error de medición y puede ser modificado por factores externos tales como una comida reciente. El manejo de factores de riesgo coronario, en general, se asocia a mejoría de la reactividad vascular. .

ENFRENTAMIENTO CLÍNICO DE LOS TRASTORNOS DE LOS LÍPIDOS. Las hiperlipidemias tienen diversas causas, dentro de las cuales destacan errores metabólicos diversos, algunos determinados genéticamente y otros causados por diversas patologías. La dieta rica en grasas es un factor que contribuye a su manifestación, pero no puede ser considerado como directamente causal, debido a que sólo los individuos predispuestos a esta patología desarrollan dislipidemias frente a una dieta inadecuada. A toda persona adulta que consulte a un médico debiera medirse los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos (TG) en forma preventiva. Los programas preventivos tanto de ISAPRES como de FONASA, incluyen actualmente la medición de lípidos séricos Los niveles de lípidos considerados anormales derivan de estudios sobre riego cardiovascular, que han sido efectuados en grandes poblaciones. Los niveles de riesgo de los lípidos séricos, se modifican de acuerdo a la evidencia de estudios clínicos y se publican en la página web del Nacional Institutes of Health (www.nih.gov). En el apéndice de este apunte, están las últimas guías clínicas. Si en una evaluación inicial, el nivel de colesterol plasmático fuera anormal, debe repetirse el examen para confirmar el valor elevado, con especial precaución de tomar la muestra de sangre luego de 12-14 horas de ayuno. Con la medición del colesterol HDL, se pueden extrapolar los niveles de colesterol LDL, molécula altamente aterogénica, mediante la siguiente fórmula:

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Col LDL = Col Total -( [Triglicéridos/5] -Col HDL) (Este cálculo es válido cuando los niveles de TG son menores a 400 mg/dl). Los niveles de LDL serán tomados en cuenta para definir las conductas terapéuticas. Al evaluar a un paciente, es fundamental una adecuada historia y examen físico completo, lo cual ayuda a determinar si la dislipidemia en estudio es primaria o secundaria. Enfermedades hepáticas, renales, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroidismo, alcoholismo, pueden causar dislipidemias, que se corrigen al tratar la enfermedad de base (ver recuadro). Si no se encuentra ninguna de estas patologías se clasifica la dislipidemia como primaria.

Causas de dislipidemia secundaria

• Diabetes • Alcoholismo • Hipotiroidismo • Síndrome nefrótico • Colestasia • Insuficiencia renal crónica • Medicamentos:

o Progestágenos o Esteroides anabólicos o Corticoides o Inhibidores de proteasa usados en SIDA

DISLIPIDEMIAS. Se han utilizado diversas clasificaciones de dislipidemias. De manera simple se pueden distinguir los siguientes trastornos de lípidos: • Hipercolesterolemia aislada, (generalmente aumenta LDL) • Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas (generalmente LDL y VLDL,

ocasionalmente IDL) • Hipertrigliceridemia leve (VLDL) • Hipertrigliceridemia severa (TG > 1000 mg/dl, generalmente por aumento de VLDL y

QM) • Hipolipidemia • Déficit de HDL

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La clasificación de Frederickson (recuadro) es un poco mas complicada y no tiene una clara base patogénica. Sin embargo es importante conocerla porque aún se usa, claro que cada vez con menos frecuencia, para nuestra alegría.

En el tipo I se observa aumento de TG, los cuales al elevarse sobre 500 mg/dl se asocian a pancreatitis recurrente, hepatoesplenomegalia, lipemia retinalis y xantomas eruptivos. La alteración en el patrón de lipoproteínas plasmáticas se debe a una deficiencia familiar de la lipasa lipoproteica o en la apo C-II (cofactor de la lipasa lipoproteica), y se presenta en niños y adultos no diabéticos. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de grasas dietarias a menos de 20 g/día. Sujetos obesos y diabéticos e hiperuricémicos también pueden presentar hipertrigliceridemias severas con elevación de QM y VLDL (tipo V), debido a anormalidades en las apo E y C III, aunque no se conoce bien la patogenia de esta alteración. Los pacientes también pueden desarrollar pancreatitis y presentan xantomas eruptivos, sequedad ocular y de mucosas además de parestesias en las extremidades inferiores, artritis y labilidad emocional. El tratamiento consiste en restricción de grasa dietaria y control de la diabetes, pero si no se logra reducir los TG a menos de 500 mg/dl, deben utilizarse medicamentos (discutidos más abajo).

En el tipo III disminuye el clearence de las IDL circulantes, que contienen TG y colesterol, debido a una alteración en la apo E y/o la lipasa hepática encargada de su remoción; esto se

Clasificación De Fredreckson De Dislipidemias Lipoproteina Lípido

aumentadoAlteración metabólica

Quilomicrón Triglicéridos Déficit de LPL o apo CII

LDL Colesterol Déficit de receptores de LDL

LDL y VLDL Colesterol y TG Multifactorial

IDL TG y Colesterol Déficit de Apo E o lipasa hepática

VLDL Triglicéridos Multicausal(> sint < catabolismo)

VLDL y Quilomic. Trig y Colesterol Desconocido

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observa en la electroforesis como una banda beta más ancha. Se asocia con frecuencia a intolerancia a glucosa, hiperuricemia y obesidad. Los pacientes sufren enfermedad vascular oclusiva (coronaria o periférica) prematura y presentan xantomas eruptivos y palmares. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/día y las grasas a menos del 30% de las calorías totales. El tipo IV se observa con alta frecuencia, y ocurre como consecuencia de un aumento de la síntesis o disminución del catabolismo de las VLDL. Se asocia a diabetes, obesidad, alcoholismo, hipotiroidismo e hiperuricemia; los enfermos generalmente no desarrollan xantomas. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de calorías totales para controlar el sobrepeso, disminuir el consumo de hidratos de carbono y grasa dietarias a menos del 30% de las calorías totales, evitar el consumo de alcohol y controlar la diabetes u otra patología asociada. En todas las circunstancias en que aumentan los triglicéridos, al centrifugar la sangre en el laboratorio, el suero se verá lechoso y turbio, como muestra la figura. El tipo II ha sido ampliamente estudiado debido a que se asocia a enfermedad ateroesclerótica prematura con alta frecuencia. El aumento del colesterol LDL puede ser secundario a alguna patología como hipotiroidismo, pero con frecuencia es de orígen genético, destacando entre ellos la hipercolesterolemia familiar y la hiperlipemia familiar combinada. La hipercolesterolemia familiar de debe a una alteración en el receptor específico para las LDL, siendo éstos cruciales para la mantención de la homeostasis del colesterol en el organismo; si fallan estos receptores, la molécula no puede unirse a ellos, se une en forma defectuosa, o no puede ser internalizada a la célula. La enfermedad se transmite en forma autosómica recesiva y determina un aumento importante de los niveles de col LDL (tipo II a), por disminución de su catabolismo o por aumento de la síntesis (recordar la enzima HMG coA reductasa). Si los sujetos son homocigotos, los valores de colesterol superan los 600 mg/dl, presentan xantomas tuberosos en las superficies extensoras de manos, codos, glúteos y rodillas; fallecen de enfermedad coronaria durante la primera década de la vida. El tratamiento actual consiste en efectuar hemofiltración de LDLs o efectuar transplantes hepáticos para proveer de receptores de LDL. En los heterozigotos, el tratamiento es más efectivo y consiste en una combinación de una dieta baja en colesterol y ácidos grasos saturados y drogas. En la hiperlipemia familiar combinada, enfermedad autosómica dominante, aproximadamente un tercio de los pacientes cursa con aumento de LDL (tipo II a), un tercio con aumento de LDL y VLDL (tipo II b) y el tercio restante con aumento de VLDL (tipo IV). No se conoce con exactitud el mecanismo que la produce, pero los pacientes parecen tener aumentada la síntesis de VLDL por parte del hígado y, dependiendo de la eficiencia en la conversión de VLDL a LDL y del catabolismo de las LDL, esto puede manifestarse como elevación de VLDL plasmático (hipertrigliceridemia), LDL (hipercolesterolemia), o ambos. Estos

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enfermos también están expuestos a mayor riesgo de enfermedad ateroesclerótica y rara vez presentan xantomas. La deficiencia de HDL se asocia a sexo masculino, sedentarismo, obesidad, hipertrigliceridemia y tabaquismo. También existen deficiencias genéticas de HDL, de las cuales la más común es la hipoalfalipoproteinemia familiar que se hereda en forma autosómica dominante, determinando un mayor riego cardiovascular. Existen otras alteraciones genéticas de las lipoproteínas como la betasitosterolemia, la enfermedad de Tangier, la deficiencia familiar de apoproteínas A-I y C-III y otras que no serán discutidas en esta revisión. Debemos destacar sin embargo el descubrimiento de la lipoproteina(a) (Lp(a)), similar a la LDL en su estructura (es decir contiene un core de ésteres de colesterol y una capa externa de fosfolípidos y colesterol libre junto con una molécula de apoproteina B-100); la diferencia consiste en la adición de una glicoproteina, la apo(a), unida a la apo B-100 por puentes disulfuro. Su importancia reside en que posee una estructura similar al plasminógeno por lo que puede ser trombogénica, además de ser altamente aterogénica, aunque el mecanismo por el cual contribuye a la formación de placas de ateroma no se conoce. Por último, debemos agregar que en los últimos años se ha venido insistiendo en el rol aterogénico de los triglicéridos, hecho antes negado. Se han demostrado que aquellos sujetos que presentan hipertrigliceridemia aislada o mixta tienen mayor morbimortalidad por enfermedad coronaria y que la corrección de esta dislipidemia logra reducir el tamaño de las placas de ateroma y por ende disminuir la mortalidad coronaria. Los mecanismos que se han postulado para el efecto aterogénico de los TG son: a) Directo: Depósito de ésteres de colesterol en las arterias provenientes de lipoproteinas

ricas en TG b) Indirecto o No causal. Esta teoría postula que los TG al ser removidos rápidamente de

la circulación generan HDL2, que participa en el transporte reverso de colesterol, es decir lo transporta desde los tejidos periféricos al hígado y otros parénquimas, siendo removido de circulación. Aquellos individuos que no aclaran eficientemente los QM y/o Las VLDL del plasma disminuyen la formación de HDL2, promoviendo la formación de HDL3, partícula menos eficiente en este transporte. Así los niveles de HDL2 son un reflejo de la eficiencia del clearance de partículas ricas en TG.

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS. Luego de diagnosticado el problema, se fijan metas u objetivos del tratamiento, según los niveles de lípidos iniciales y según los factores de riesgo cardiovascular asociados (ver anexo ATP III). La dieta es la base del tratamiento de las dislipidemias y la American Heart Association ha recomendado una dieta básica, que es conveniente recordar. Esta consiste en reducir la

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ingesta de grasa a menos del 30% de las calorías totales, con menos del 10% de grasas saturadas y reducción de la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/día. Los obesos deben además disminuir el consumo de calorías. En los pacientes dislipidémicos se recomienda una dieta en 2 etapas y supervisada. Luego de 3 meses de seguir adecuadamente la dieta fase I (que esencialmente es igual a la recomendación general pero indicada por un miembro entrenado del equipo de salud y supervisada) se toman nuevas muestras para determinar lípidos séricos. Si éstos no han descendido a las metas propuestas, se pasa a la etapa II, en la cual se disminuye el consumo de grasa saturada a 7% de las calorías totales y el colesterol a menos de 200 mg/día. El ejercicio físico aeróbico ha surgido como una medida terapéutica no farmacológica fundamental en el manejo de las dislipidemias. Se ha observado que luego de un plan de ejercicio constante disminuyen los niveles de TG y colesterol y aumentan los de HDL. Además disminuye la resistencia a insulina, la hipertensión arterial y ejerce positivos efectos sicológicos. Sólo si las medidas anteriores no han logrado el objetivo propuesto y luego de analizar cuidadosamente los demás factores de riesgo cardiovascular debe recurrirse a drogas hipolipemiantes. Los medicamentos más utilizados son:

1. Estatinas (Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina. Atorvastatina, Rozuvastatina): Drogas de elección para el tratamiento de la hipercolesterolemia por su extraordinaria eficacia en reducir el colesterol LDL. Su mecanismo de acción es inhibir la actividad de la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa, enzima limitante en la síntesis de colesterol. Además, estas drogas tienen un efecto antiinflamatorio, ya que inhiben la activación de células T, al depletar de colesterol la membrana plasmática de estas células y alterar las “balsas de lípidos” donde se localizan sus receptores y moléculas co estimuladoras. Es posible que este efecto antiinflamatorio también reduzca el riesgo cardiovascular de quienes toman estos medicamentos, por un mecanismo independiente a la baja en el colesterol sérico. Las dosis recomendadas están en el anexo. Se debe tener presente, sin embargo que la reducción en el nivel de colesterol no es lineal al aumentar las dosis, por lo que se recomienda en ocasiones combinar estos medicamentos con ezetimiba (ver más abajo) . En algunas personas se alteran las enzimas hepáticas al usar estos medicamentos, por lo que es recomendable medirlas al mes de iniciar su uso. Otro efecto secundario son las miositis y mialgias, que pueden llegar a rabdiomiolisis. La frecuencia de este efecto secundario aumenta mucho cuando estas drogas se combinan con fibratos, por lo que debe evitarse este combinación.

2. Ezetimiba: Bloquea específicamente la absorción de colesterol en el intestino delgado

al bloquear un receptor de colesterol intestinal llamado NPC1L1, que se expresa en la superficie apical de las vellocidades del intestino delgado proximal. Como monoterapia, logra reducciones de colesterol de 18% aproximadamente, pero se usa asociado a simvastatina o atorvastatina, con lo que se logra potenciar el efecto de

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ambos medicamentos. Al parecer tiene pocos efectos secundarios y se ha infomado la aparición de angioedema o elevación de la creatina kinasa en forma muy ocasional. Ambos efectos secundarios cedieron al suspender el medicamento.

3. Colestiramina y colestipol: Son resinas de intercambio catiónico que secuestran

sales biliares y colesterol en el lumen intestinal. La dosis promedio es de 8 g tres veces al día, con lo cual se reduce el colesterol en un 20 a 25%. Aumenta los niveles de triglicéridos. Los efectos colaterales son constipación, náuseas, vómitos, flatulencia y diarrea a dosis mayores. Su costo es bastante elevado.

4. Acido Nicotínico: Esta droga inhibe la síntesis hepática de VLDL, con lo cual

disminuyen los niveles de triglicéridos y colesterol unidos a VLDL en un 40% y los niveles de colesterol LDL en un 20%. Las dosis útiles son de alrededor de 3 g/día, pero debe partirse con 100 mg tres veces al día debido a que producen flushing, prurito e irritación ocular. El flushing puede evitarse con el uso de una aspirina diaria. Está contraindicada en los pacientes con enfermedades hepáticas y con úlcera péptica, además tienden a deteriorar la resistencia insulínica. Recientemente se han comercializado análogos de acción prolongada del ácido nicotínico

5. Acipimox: esta droga, aunque análogo del ácido nicotínico, no ejerce el efecto

hiperglicemiante de éste por tener una vida media más larga. Su efecto, además de hipolipemiante, consiste en inhibir la lipolisis en el tejido graso y así disminuir los niveles de ácidos grasos libres, los cuales se piensa son determinantes en la resistencia a insulina existente en los pacientes obesos y diabéticos. Tanto el acipimox como el ácido nicotínico tienden a aumentar los niveles de HDL. Se recomiendan dosis de 250 mg dos o tres veces al día.

6. Fibratos (Clofibrato, Gemfibrozilo, Etofibrato, etc): Esencialmente reducen los

niveles de triglicéridos en VLDL en un 30%, disminuye levemente el colesterol LDL, aumentan el tamaño de las LDL lo cual se ha observado las hace menos aterogénicas, y aumentan el colesterol HDL. El más activo es el Gemfibrozilo y el menos efectivo es el clofibrato. Sus efectos secundarios son la miositis, inducción de litiasis biliar y alteraciones de la función hepática. Estos medicamentos actúan uniendose a PPAR α (peroxisome proliferator activated receptor) y activándolo.

7. Aceites marinos: Ciertos aceites provenientes de pescados que habitan en aguas frías

han sido ampliamente estudiados. Se sabe que contienen ácidos grasos altamente poliinsaturados, con el primer doble enlace el tercer carbono a partir del extremo metilo, por lo que reciben el nombre de omega-3. Son el ácido eicosapentaenoico (EPA, con 20 carbonos y 5 dobles enlaces) y docosahexaenoico (DHA, con 22 carbonos y 6 dobles enlaces, ver recuadro). El EPA en dosis de 3 a 4 g/día disminuye considerablemente los niveles de triglicéridos aumentando los de HDL. Además de su acción hipolipemiante reducen la adhesividad plaquetaria, aumentando el tiempo de sangría, disminuyen la presión arterial inhibiendo la respuesta vascular a sustancias presoras y tienen efecto antiinflamatorio. Todas estas propiedades los convierten en agentes potencialmente muy útiles para reducir la formación de placas de ateroma.

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Existen estudios epidemiológicos que apoyan esta hipótesis; los esquimales, que consumen gran cantidad de estos ácidos grasos rara vez desarrollan ateroesclerosis y el consumo de pescado disminuye el riesgo de infarto. Los efectos indeseables son aumento de la glicemia en pacientes diabéticos por mayor producción endógena de glucosa y el aumento del riesgo de hemorragias.

Recientemente se ha observado que el efecto protector cardiovascular de los aceites marinos se consigue con el consumo regular de pescado. En consecuencia, debe recomendarse la ingesta de pescado al menos dos veces a la semana y no es necesario indicar suplementos farmacológicos de aceites marinos, los cuales son de alto costo y mal tolerados.

Los resultados de diversos protocolos terapéuticos destinados a disminuir los niveles de colesterol para disminuir la mortalidad cardiovascular, han generado gran polémica. Existe consenso actualmente de que la prevención primaria tiene escaso impacto en mortalidad general, en términos absolutos, a pesar de que indudablemente logra frenar el avance o prevenir el desarrollo de placas ateromatosas, lo cual tiene evidente impacto clínico. El ATP III da directrices acerca del tratamiento de la hipercolesterolemia en sujetos asintomáticos, pero es indispensable enfatizar que se deben promover hábitos vida saludable en toda la población y esta será la medida más eficaz para reducir las enfermedades cardiovasculares. Es sabido que la intervención que tiene el mejor perfil de costo-efectividad, es la reducción del tabaquismo. Por el contrario, existe sólida y convincente evidencia de que la prevención secundaria (tratamiento hipolipemiante en pacientes con patología vascular demostrada) es muy eficaz en disminuir la mortalidad cardiovascular y global, debido a que en este grupo la probabilidad de morir de un evento cardiovascular es cercano al 90%.

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NUTRICIÓN Y ANCIANIDAD Daniel Bunout

MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO: Una de las características mas constantes de las especies es su longevidad o lapso máximo de vida, el cual varía desde unos días en insectos a mas de 100 años en una especie de tortugas. En humanos, la longevidad máxima observada bordea los 120 años. En contraste con la longevidad, en humanos se utiliza el término expectativa de vida, que es un análisis estadístico del tiempo que un grupo de individuos puede vivir, de acuerdo a las condiciones sociales del medio en que residen. Considerando que la longevidad es una constante en las especies, se ha intentado buscar determinantes genéticos que la regulen. Schachter ha propuesto la existencia de tres tipos de loci que regulan la longevidad. Existirían genes que mediarían la mantención y reparación de células, genes que se asocian a la susceptibilidad a enfermedades relacionadas al envejecimiento y genes que podrían regular la velocidad intrínseca de envejecimiento. Mención especial requieren los alelos de la apoproteína E, que podrían regular la velocidad de envejecimiento. Individuos centenarios presentan una mayor frecuencia de el alelo ε2 de la apo E. Por otra parte el alelo ε4 se asocia a ateroesclerosis, a depósitos de amiloide β cerebral, propios de la enfermedad de Alzheimer y a una menor expectativa de vida. Asimismo, el polimorfismo de la apo E se asocia a variaciones en los niveles de colesterol en

ancianos. En un estudio, que incluyó sujetos de diferentes etnias, el numero de alelos apo ε2 se correlacionó en forma inversa con los niveles de colesterol LDL y con la razón colesterol total/colesterol HDL. Sin embargo, todos estos marcadores genéticos no explican más de un 35% de la longevidad de individuos. Los estudios efectuados en gemelos han mostrado que la longevidad depende en mas de un 65%, de factores ambientales no compartidos. Además, cuando se estudian gemelos que han vivido aparte, la influencia de la genética sobre la longevidad es aún menor. Estas evidencias hacen suponer que debe haber una fuerte influencia del ambiente sobre la expresión de los genes y la longevidad. Al estudiar las influencias ambientales en animales de experimentación, la única modificación que constantemente aumenta la longevidad y reduce los cambios propios del envejecimiento es la restricción calórica. Inicialmente se pensó que la restricción calórica ejercía este efecto a través de un retardo en el desarrollo de los ratones sometidos a estos experimentos, sin embargo se ha demostrado que esta restricción iniciada en ratones de edad media también logra aumentar la longevidad. Recientemente se han iniciado similares experimentos en primates no humanos. Lamentablemente, como estos animales viven 40 años, habrá que esperar para ver si la restricción calórica tiene un efecto en la longevidad. Sin embargo, se han generado evidencias preliminares que señalan un efecto

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de la restricción calórica sobre la longevidad ocurrirá: i. La reducción de la temperatura

corporal, uno de los efectos más constantes en los experimentos de restricción calórica ratas, también se ha encontrado en los primates.

ii. La producción celular y niveles plasmáticos de Interleukina-6, aumentan con el envejecimiento, tanto en animales de experimentación como en humanos. Este es uno de los hechos característicos de la inmunopatía del anciano y depende al parecer de la producción de radicales libres . La restricción calórica en monos envejecidos, también reduce parcialmente la producción de interleukina-6 cuando se estimula su producción con xantina y xantinaoxidasa.

iii. En estos primates, también es posible bloquear la reducción en los niveles de HDL colesterol que ocurren con la edad.

Todas estas evidencias hacen pensar que los efectos de la restricción calórica en primates sobre la longevidad, será similar a los observados en ratones. Se han postulado diversos mecanismos para explicar el efecto de la restricción calórica sobre la longevidad, tales como retardo en el crecimiento, reducción de la grasa corporal, retardo en la aparición de cambios endocrinos y metabólicos, aumento en la capacidad de reparación de ADN, alteración de la expresión génica, o aumento de la apoptosis. Sin embargo, el mecanismo más aceptado actualmente es una

disminución del daño oxidativo de diversas moléculas. Parte del oxígeno utilizado durante el metabolismo aeróbico, se reduce parcialmente lo que deja electrones desapareados, generando radicales superóxido (⋅O2

-) y peróxido de hidrógeno, que en presencia de metales de transición forma radicales hidroxilo (⋅OH). Ambos metabolitos son altamente reactivos y pueden atacar y degradar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Los organismos tienen sistemas de defensa contra radicales libres, tales como sistemas enzimáticos de detoxificación como la superoxidismutasa y glutatión peroxidasa y moléculas que atrapan radicales como el tocoferol. Se ha postulado que el envejecimiento de los organismos se debería a la acumulación de moléculas dañadas por radicales libres, ya sea por aumento de la generación de éstos o por una disminución de los mecanismos de protección. Uno de los daños que más efectos deletéreos tendría es el ADN. El daño peroxidativo del ADN puede provocar la unión covalente de dos bases pirimídicas o la formación de aductos de ADN como la 8-oxo-2deoxiguanosina. La mayoría de estas lesiones causarían la eliminación de una o mas bases en el ADN resultante después de la replicación o la substitución de pares de bases. Muchas de estas alteraciones del ADN son corregidas mediante sus mecanismos de reparación. Un aumento de la generación de daño oxidativo o la disminución de los mecanismos de reparación llevará a una acumulación progresiva de daño genómico con sus consecuentes alteraciones. Considerando que la sobrevida de un individuo depende de su estabilidad genética, la acumulación de

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daño genómico que no ha sido reparado durante los años y las consecuentes alteraciones transcripcionales serían las causantes del envejecimiento. En apoyo a esta hipótesis, se ha descrito un aumento en los niveles de 8 hidroxideoxiguanosina en la sustancia nigra de cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad propia del envejecimiento. En otras enfermedades asociadas a problemas degenerativos, como la diabetes mellitus, también se ha encontrado niveles aumentados de 8- hidroxideoxiguanosina en ADN células mononucleares periféricas. En situaciones asociadas a daño mutagénico oxidativo, como la exposición a estireno se han encontrado niveles aumentados de este aducto en leucocitos periféricos. Estas evidencias sugieren que la medición de 8- hidroxideoxiguanosina en ADN de leucocitos periféricos puede ser un marcador simple de daño oxidativo de ADN, que estaría asociado a envejecimiento. Existen otras evidencias de daño a sistemas orgánicos, asociados a envejecimiento, que dependen de fenómenos oxidativos. Dentro de estos, la oxidación de proteínas juega un rol importante. Las enzimas por ejemplo, al oxidarse y acumular grupos carbonilos, se inactivan o se vuelven menos activas y mas termolábiles, con los consiguientes efectos deletéreos. Se ha observado que la concentración de proteínas oxidadas aumenta con la edad del donante en fibroblastos en cultivo, que la acumulación de carbonilos con la edad se relaciona directamente a la pérdida de función de enzimas mitocondriales y que la restricción calórica en ratas disminuye la acumulación

de carbonilos en las proteínas. En humanos, se ha informado la acumulación de carbonilos en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson. Existen otros hallazgos concernientes a la acumulación de metabolitos oxidados con el envejecimiento, tales como la acumulación de 4 hidroxinonenal en el líquido cefalorraquideo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, o alteraciones de la función endotelial en ratas viejas, mediadas por daño oxidativo. TELOMEROS Y ENVEJECIMIENTO En esta misma línea, se ha informado que unas estructuras cromosómicas, llamadas telómeros son especialmente susceptibles al daño oxidativo y además, la capacidad de reparación de estas estructuras disminuye con el envejecimiento. Los telómeros son estructuras especializadas, ubicadas en los extremos de los cromosomas, compuestas de secuencias repetitivas de ADN, que son esenciales para mantener la estabilidad del genoma eucariotico. Las principales funciones de los telómeros son: i. Proteger los extremos

cromosómicos de los procesos de recombinación fusión y degradación.

ii. Posicionar y mover cromosomas en diferentes etapas de la mitosis y de la meiosis,

iii. Amortiguar la perdida de ADN que resulta de la replicación incompleta de los extremos cromosómicos. Esta última función es esencial ya que las ADN polimerasas son unidireccionales y no pueden copiar la totalidad de las bases en el

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extremo 3`de un ADN lineal de hebra doble, lo cual conduce a una pérdida de material genético en cada ciclo de replicación.

En todos los vertebrados, incluyendo a los humanos, los extremos de los cromosomas consisten de repeticiones consecutivas de la secuencia: TTAGGG (>100 Kb). La función “amortiguadora” de los telómeros se realiza de dos maneras fundamentalmente diferentes, en las células de línea germinal y en la mayoría de las células inmortalizadas, estas secuencias repetitivas teloméricas son agregadas a los extremos 3`del ADN mediante una telomerasa, una enzima multimérica que presenta actividad de transcriptasa reversa y contiene un templado de RNA que es complementario a la secuencia repetitiva terminal. En la mayoría de las células somáticas, la telomerasa no se expresa o bien es incapaz de replicar los extremos cromosómicos. Como resultado de esta pérdida de función, las secuencias teloméricas se pierden en cada ciclo de replicación. Al parecer, un largo mínimo de los telómeros es requerido para mantener la integridad estructural de los cromosomas, un acortamiento posterior conduce al fenómeno de senescencia celular replicativa, mientras que la recuperación de la actividad telomerasa inhibe dicho fenómeno. La idea de que la replicación incompleta de los extremos de los cromosomas podría dar cuenta de la pérdida de la capacidad proliferativa durante el envejecimiento celular, fue propuesta inicialmente el año 1973. Todas las células humanas diploides, no transformadas, experimentan un número finito de divisiones en cultivo y finalmente alcanzan el estado de senescencia replicativa. Las células inmortalizadas, en

cambio, expresan altos niveles de telomerasa, mantienen las secuencias teloméricas y no experimentan senescencia. Se ha propuesto que el acortamiento de los telómeros es el “reloj molecular” que gatilla el proceso de senescencia celular. La evidencia inicial que correlaciona envejecimiento celular con pérdida de secuencias teloméricas, proviene de los trabajos de Harley y cols, quienes analizando cultivos de fibroblastos humanos, determinaron que la disminución en el largo promedio de los fragmentos terminales de restricción (TRF), una medida del acortamiento de los telómeros, era dependiente del número de divisiones en cultivo. Esta reducción se correlaciona también con el proceso de envejecimiento in vivo, ya que la capacidad proliferativa de las células somáticas disminuye tanto con la edad del donante, como en pacientes con síndromes de envejecimiento prematuro, los cuales presentan un largo promedio de los TRF comparativamente menor. Por otra parte, la acumulación in vivo de células senescentes con patrones alterados de expresión génica indica también una correlación entre la senescencia celular y el proceso de envejecimiento. In vivo, la senescencia celular contribuye a multiples procesos característicos de la vejez, entre otros: atrofia de células cutáneas a través de una pérdida de homeostasis de la matriz extracelular en los fibroblastos de la dermis, ateroesclerosis causada por la pérdida de la capacidad proliferativa y alteraciones endoteliales. Diversos autores han establecido la relación inversa entre el largo de telómeros de leucocitos periféricos y la edad de donantes humanos. Incluso ha sido posible calcular que se pierden aproximadamente 27 a 40 pares de bases por año, a partir de las ecuaciones de

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regresión entre largo de telómeros y edad. De esta manera, es posible postular que un marcador genético de envejecimiento sería el largo de los TRF de células nucleadas sanguíneas. Una demostración indirecta de esta hipótesis es que portadores del síndrome de Down, que presentan un envejecimiento prematuro de su sistema inmune, tienen una mayor pérdida de pares de bases por año en los telómeros de sus linfocitos periféricos (133 pb/año). Las observaciones de que algunas células somáticas normales, que expresan telomerasa, experimentan un acortamiento progresivo de sus telómeros, y que ratones knockout para una subunidad de la telomerasa forman tumores, introduce una aparente contradicción con el modelo de “reloj molecular” que correlaciona el acortamiento de telómeros con la senescencia y señala la existencia de mecanismos adicionales que controlan el largo de los telómeros y la capacidad proliferativa de las células somáticas. Sin embargo, recientemente Bodnar y cols. han presentado una evidencia directa de una relación causal entre largo de telómeros y senescencia celular. Ellos transfectaron una subunidad de la telomerasa en cultivos primarios de células somáticas humanas y observaron que la activación de esta enzima conducía a una perdida de la senescencia y a una adición de secuencias teloméricas en los extremos cromosómicos. Esta evidencia, además de probar la hipótesis de que el acortamiento de los telómeros gatillaría la senescencia presenta potenciales aplicaciones en investigación y medicina. ESTUDIOS EN HUMANOS:

Para intentar observar los efectos de la restricción calórica sobre marcadores de envejecimiento en humanos, Velthius et al restringieron el aporte calórico a un 80% de lo basal a un grupo de 24 hombres de edad media, durante 10 semanas. Estos autores no observaron un efecto de la restricción calórica sobre los niveles de 8 hidroxideoxiguanosina en linfocitos o en orina, actividades de glutatión peroxidasa, ni niveles de vitaminas. Ellos argumentan que la falta de efecto se debió al corto tiempo del experimento, lo que es razonable. Debe considerarse que la restricción se aplicó durante el 2% del lapso máximo de vida de estos sujetos, comparado con la aplicación de restricción durante el 50 a 100% de la vida, en experimentos animales. Un experimento mas prolongado de esta naturaleza podría tener serios reparos éticos. EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO SOBRE EL ESTADO NUTRITIVO En el anciano existen numerosos factores que pueden modificar el estado nutritivo. Estos factores son de diversa índole y van desde problemas metabólicos hasta los efectos socioeconómicos del envejecimiento. A)Factores metabólicos: Existen cambios en los requerimientos de nutrientes en el anciano que dependen de los efectos metabólicos del envejecimiento.

a)Gasto metabólico basal: Éste disminuye a partir de los sesenta años y esta disminución se correlaciona estrechamente con una disminución de la masa magra. Esto significa que a los 80 años aproximadamente, el gasto metabólico es casi un 30% menor que

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a los 20. Además otros factores tales como la inactividad influyen para disminuir aún mas el gasto metabólico total.

b) Requerimientos proteicos: Existen pocos trabajos que hayan estudiado los requerimientos proteicos de los ancianos, lo que ha dificultado hacer una recomendación sobre ingesta proteica segura en este grupo etario. Recientemente, Campbel e al ha efectuado un nuevo estudio de balance nitrogenado en 12 ancianos sanos y han recalculado los resultados de tres trabajos publicados anteriormente. Estos autores encuentran requerimientos proteicos mayores que los informados previamente y mayores que la recomendación para adultos de edad media. El promedio de todos estos estudios da un requerimiento promedio de 0.91 ± 0.043 g/kg/día. Considerando el coeficiente de variación de estos requerimientos, la ingesta segura de proteínas para el 98% de la población de ancianos debiera fijarse en 1.25 g proteínas/kg/día.

c) Micronutrientes: Los requerimientos de vitamina A están disminuidos y probablemente, los márgenes de seguridad para su ingesta sean menores que en personas jóvenes. En cambio los requerimientos de vitamina D probablemente sean mayores que lo recomendado actualmente, si se quiere conservar una adecuada mineralización ósea. Las recomendaciones de vitaminas del

complejo B no han cambiado, sin embargo una proporción importante de ancianos tiene niveles circulantes bajos de estas vitaminas, probablemente por baja ingesta. Destaca al importancia de al tiamina en funciones cognitivas, ácido fólico y su relación con niveles de homocisteina (factor de riesgo cardiovascular) y vitamina B 12 cuya deficiencia tiene efectos devastadores en el sistema nervioso central. En cuanto a otros micronutrientes, una proporción importante de ancianos tiene evidencias bioquímicas y clínicas de deficiencia de zinc. Algunas experiencias clínicas recientes han mostrado que la suplementación con vitaminas en ancianos puede mejorar la capacidad inmunitaria y disminuir la incidencia de infecciones en ellos. Estos trabajos deben tenerse en cuenta al decidir la conveniencia de un plan de suplementación nutrimental en ancianos.

B) Cambios en la percepción del gusto: Es ampliamente conocido que en el anciano se altera la percepción del gusto. Se elevan los umbrales de detección y reconocimiento para dulces, amargo, salado y agrio. El sentido del olfato también se altera. Esta disminución de sensaciones puede reducir el agrado de comer y perjudicar el estado nutritivo. Estudios recientes han sugerido que la amplificación del gusto de los alimentos puede aumentar su preferencia e ingesta en los ancianos. Curiosamente, la amplificación

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del gusto puede mejorar la respuesta inmune en estos individuos. C) Alteraciones gastrointestinales: Son numerosos los cambios en el tubo digestivo que pueden influir en el estado nutritivo del anciano. Partiendo por la boca, las alteraciones en la dentadura, casi universales en este grupo etario, conducen a un cambio en la consistencia de los alimentos que se deben consumir. En la medida que las personas pierden sus piezas dentarias y deben usar prótesis, pierden eficiencia masticatoria. Los ancianos parcialmente edentados podrían aumentar su eficiencia masticatoria, aumentado el número de golpes de masticación antes de deglutir, pero muchas veces no lo hacen por razones sociales. Las personas portadoras de prótesis tienen una disminución en la capacidad para percibir sabores, dureza y textura de los alimentos. La mejor de las prótesis tiene una capacidad masticatoria nunca superior al 30% de una dentadura natural. También, la atrofia de la mucosa oral hace a los tejidos mas vulnerables a traumas y presiones durante la masticación. Otra alteración importante son los cambios en la motilidad del tubo digestivo. Se altera la motilidad del esófago, siendo frecuentes los espasmos esofagicos, disminuye la velocidad de vaciamiento gástrico y se altera la motilidad del intestino delgado. La consecuencia clínica observable es una mayor intolerancia por alimentos y una acentuación de molestias digestivas funcionales. Asimismo, la constipación, asociada a estos cambio de la motilidad digestiva y a otros factores como el menor consumo de fibras, se convierte en un

problema frecuente que trae aparejado otro, que es el excesivo uso de laxantes. D) Interacciones con medicamentos y xenobioticos:

En la medida que un sujeto envejece, sus fallas orgánicas llevan al uso de múltiples fármacos en forma crónica. Estas drogas pueden tener una serie de efectos adversos sobre la absorción y metabolismo de nutrientes. Además del efecto depresor del apetito de algunos medicamentos (como anfetaminas y derivados, ocasionalmente indicados para mejorar el "ánimo" de ancianos), algunas drogas específicas pueden reducir la absorción de nutrientes al disminuir la acidez en el intestino delgado alto (ej. los antiácidos que afectan la absorción de calcio y folatos) o precipitando nutrientes hacia una forma no absorbible (ej. fosfato por hidróxido de aluminio). Otras drogas afectan el metabolismo y utilización de vitaminas como la aspirina que inhibe la captación de folato por el glóbulo rojo, la fenitoina que aumenta el catabolismo de vitamina D, los antibióticos de amplio espectro que disminuyen la generación de vitamina K al alterar la flora intestinal o la isoniazida que bloquea el metabolismo de vitamina B6. Por otra parte, los diuréticos, ampliamente utilizados para el tratamiento de la hipertensión pueden inducir depleciones de minerales tales como potasio, calcio, magnesio y zinc. Mención aparte requiere el alcohol, cuyo consumo excesivo es cada vez mas frecuente en los ancianos, quienes además no confiesan su uso. Las alteraciones nutrimentales y metabólicas del consumo del alcohol son múltiples y variadas.

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E) Factores socioeconómicos: Sin duda alguna, son los problemas sociales y económicos que enfrenta el anciano los que mas influyen sobre su estado nutritivo. Los principales problemas de esta índole que enfrenta el adulto mayor se pueden esquematizar como sigue: • Ignorancia sobre la necesidad de una

dieta balanceada, notablemente común entre los viudos. En Santiago, aproximadamente el 40% de los individuos sobre 70 años son viudos.

• Restricción en la ingesta de alimentos por

pobreza. Este es el factor mas fácilmente corregible, pero a su vez el que mas incide en la malnutrición del anciano. Todos los estudios poblacionales efectuados en Estados Unidos han llegado a la misma conclusión. Es fácil imaginar que en nuestro medio la situación no es diferente. Conociendo los ingresos promedios por pensiones, la falta de hogares adecuados y la falta absoluta de preocupación social por el anciano, las conclusiones son obvias.

• Aislamiento social: El hecho que los

ancianos vivan solos frecuentemente, reduce notablemente el interés por

alimentarse correctamente. El aislamiento puede ser manejado teniendo centros comunitarios donde los ancianos puedan reunirse y se incentive su interés por nutrirse y vivir.

• Impedimentos físicos: Este factor se

asocia estrechamente al enunciado anteriormente. Los estudios epidemiológicos muestran que casi el 50% de la población mayor de 70 años tiene algún impedimento físico que limita su capacidad de procurar los alimentos o prepararlos. Es conocido que los ancianos con osteoartritis u otros impedimentos tienen un estado nutritivo mas deteriorado que aquellos que son válidos.

• Alteraciones mentales: Las alteraciones

cognitivas en los ancianos son frecuentes y obviamente limitan la selección de una dieta balanceada.

En conclusión, si bien existe problemas metabólicos y cambios en los requerimientos de nutrientes de los ancianos, los principales condicionantes de una mala nutrición en este grupo etario son los problemas sociales. Todos estos aspectos sociales son susceptibles de medidas relativamente simples para solucionarlos.

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RESPUESTA METABÓLICA A LAS INFECCIONES

Sandra Hirsch Los organismos vivos poseen una serie de mecanismos de defensa contra la invasión por agentes extraños. Los mecanismos de defensa mas conocidos son los inmunitarios. Interesa conocer en esta ocasión los cambios metabólicos que ocurren en respuesta a las infecciones y en algunos ca-sos, a injurias de otra naturaleza como puede ser una quemadura, una intervención quirúrgica o un trauma. La respuesta metabólica es altamente predecible y estereotipada. Ocurren cambios bioquímicos, metabólicos y hormonales. En combinación con la fiebre y la anorexia, esta respuesta lleva a un hipermetabolismo e hipercatabolismo que causa pérdidas de proteínas celulares y una depleción de las reservas de nutrientes corporales. Si bien esta respuesta puede aparecer como una disrupción de todos los sistemas homeostáticos, existen evidencias para pen-sar que es una adaptación altamente eficiente para enfrentar en mejores condiciones la situación de estrés que se vive. Uno de los primeros eventos que se observa es un aumento del gasto metabólico basal. Cada grado de alza de temperatura corporal aumenta el consumo basal de oxígeno en aproximadamente un 13 %. El aumento re-sultante en las necesidades energéticas de la célula ocurren al mismo tiempo que la ingesta de alimentos disminuye por la anorexia. Debido a esta disminución en la ingesta de nutrientes, las necesidades energéticas de estas células deben ser provistas por sustra-tos derivados de las reservas corporales.

Los aminoácidos libres, movilizados por procesos catabólicos, desde los músculos y proteínas somáticas son utilizados como una fuente importante para las necesidades ex-tras de energía. El gasto metabólico basal aumenta también en condiciones de estrés que no van acompañadas de fiebre. Es así como obser-vamos aumentos del consumo de oxígeno en el postoperatorio, después de traumas severos o como consecuencia de quemadu-ras. Este aumento del gasto metabólico es proporcional al grado de injuria que enfrente un individuo. Esta respuesta metabólica, si bien es relativamente constante, puede ser modificada por una serie de factores del huésped como son el sexo y la edad, la severidad y duración de la injuria y especia-lmente el estado nutritivo previo. Respecto a este último punto, sabemos que los sujeto desnutridos tienen una menor capacidad de desarrollar los cambios metabólicos típicos que ocurren en una infección. La evidencia clínica mas patente es que muchas veces la malnutrición bloquea la respuesta febril a las infecciones.

I CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE PROTEÍNAS, AMINOÁCIDOS Y NITRÓGENO Las proteínas corporales son sintetizadas y catabolizadas más rápidamente durante las infecciones. Ocurre un catabolismo

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acelerado de proteínas musculares. A pesar que esta proteólisis a nivel del músculo esquelético puede ser muy extensa, este proceso parece ser de mucho valor para la sobrevida del huésped. La proteína del músculo esquelético contiene un banco lábil de aminoácidos. Esta fuente lábil de aminoácidos puede ser movilizada durante una injuria para ser utilizada en procesos defensivos de primera prioridad, como es la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado, síntesis de inmunoglobulinas o las necesidades específicas de aminoácidos y energía de linfocitos. También se pueden utilizar proteínas extracelulares con el mismo fin, como son la fibronectina, fibrina, otras proteínas del sistema de coagulación, quininas y componentes del sistema de complemento. Los aminoácidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) liberados durante la proteólisis pueden ser metabolizados en las mismas células musculares como fuentes de energía. La oxidación de éstos libera grupos amino nitrógeno que pueden unirse a piruvato u otras fuentes de carbono, lo que lleva a la síntesis de novo de alanina y glutamina. Como resultado, la composición aminoacidica del músculo cambia notablemente durante la sepsis. Asimismo, la proporción de aminoácidos liberados por el músculo como consecuencia de la proteólisis no reflejará la composición aminoacídica muscular. Debido al catabolismo de los aminoacidos ramificados y la subsecuente formación de alanina y glutamina, el flujo que emerge del músculo será pobre en los pri-meros y rico en los últimos. Estos aminoácidos liberados son el sustrato de la gluconeogenesis hepática, que aumenta durante los procesos sépticos. Los grupos

amino deberán ser detoxificados a urea, la que se excretará en mayores cantidades por el riñón. La mayoría de los aminoácidos liberados durante la proteólisis son usados para sínte-sis de nuevas proteínas o como fuentes de energía. Sin embargo la utilización de fenilalanina y triptofano con estos fines es muy limitada, por lo que tienden a acumu-larse en el plasma. De esta manera es frecuente observar un aumento de fenil-alanina y triptofano y una disminución de aminoacidos ramificados plasmaticos durante las sepsis. Junto a esta proteólisis muscular se observa un aumento de síntesis proteica en otros sis-temas. Se requiere de una activa síntesis proteica para la producción y función de neutrófilos, monocitos y macrófagos fagocitosis y varios tipos de linfocitos. Asimismo se sintetizan una serie de hor-monas proteicas y sustancias peptídicas como las linfokinas. Los hepatocitos sintetizan una serie de enzimas como metalotioneina, hemosiderina y ferritina. Otras proteínas son sintetizadas y excretadas al plasma; entre estas podemos mencionar diversos tipos de inmunoglobulinas, factores antimicrobianos como interferón, lisozima, transferrina, lactoferrina y diversas proteínas de fase aguda como alfa 1 glicoproteina, haptoglobina, ceruloplasmina, proteína C reactiva y otras. La función de estas proteínas en fase aguda no se conoce pero se piensa que aumentan la capacidad del organismo para eliminar microorganismos de la circulación, aumentan la respuesta inmune y bloquean el efecto adverso de proteasas.

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El resultado medible de todos estos cambios en el metabolismo proteíco es que la ex-creción urinaria de nitrógeno aumenta. Este aumento va en directa proporción al grado de injuria que esté soportando el huésped y puede llegar a cifras tan altas como 20 g/día (que equivalen a 125 g de proteínas). Como normalmente la ingesta alimentaria se limita en estas condiciones, se llega a una situación de balance nitrogenado negativo.

¡Error! Marcador no definido.II CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS La producción hepática de glucosa aumenta en las infecciones. Este aumento se debe a la acción concertada de diversas hormonas y es favorecida por una mayor llegada de sustratos neoglucogenicos al hígado. Los cambios hormonales que estimulan la glunoeogénesis son un aumento de glucagón plasmático y ocasionalmente aumento de catecolaminas. Asimismo aumenta la secreción de glucocorticoides y hormona de crecimiento. Estos factores estimulantes de gluconeogénesis aumentan junto con discre-tos incrementos en la secreción y concentraciones plasmáticas de insulina. El aumento en los niveles de insulina es un fenó-meno único de las infecciones, considerando que los individuos están en semi ayuno. La consecuencia clínica de estos cambios es una intolerancia a hidratos de carbono que puede llegar en ocasiones a manifestarse como hiperglicemias de ayuno. Con-siderando que estos cambios ocurren con niveles aumentados de insulina, ésta es una de las tantas condiciones de resistencia a insulina.

Esta resistencia se debe por una parte a los niveles aumentados de hormonas an-tagónicas y por otra a una resistencia periférica a insulina; no se sabe si la resistencia periférica es un fenómeno a nivel de receptores o postreceptor. El supuesto rol adaptativo del aumento de gluconeogénesis es para proveer de glucosa a una serie de tejidos, como el sistema reticuloendotelial o el sistema nervioso central, que son absolutamente dependientes de este sustrato para su metabolismo energético. Asimismo, la oxidación de glu-cosa a través de ciclos energéticamente ineficientes, o ciclos fútiles provee del calor necesario para aumentar la temperatura corporal.

¡Error! Marcador no definido.III CAMBIOS EN EL METABOLISMO LIPIDICO Los cambios en el metabolismo lipídico durante las infecciones no son tan marcados como aquellos de proteínas o carbohidratos. Debido a los altos niveles de insulina, la libe-ración de ácidos grasos libres a partir de depósitos de triglicéridos puede estar in-hibida, fenómeno que es en parte contrarrestado por el aumento de catecolaminas. Por otra parte aumenta la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos en el hígado. Parte de estos son secretados como lipoproteínas pero también se acumulan en el hígado, lo que conduce a esteatosis hepática, cambio típico de las situaciones de injuria. La utilización periférica de ácidos grasos o su acumulación como triglicéridos en

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adipocitos está también limitada. Esto se debe a una inhibición de la actividad de lipasas periféricas sensibles a heparina. La consecuencia práctica de estos cambios es que la capacidad del organismo para uti-lizar lípidos exógenos puede estar limitada, pero nunca tanto como la limitación en la utilización de carbohidratos.

¡Error! Marcador no definido.IV CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE MINERALES Y ELEMENTOS TRAZA Debido a los cambios metabólicos antes señalados, durante la injuria se produce una pérdida de elementos intracelulares, entre estos se pierde magnesio, potasio y fósforo. Además de estos cambios, ocurren cambios únicos en las concentraciones de elementos trazas. Se produce una acumulación hepática de fierro y zinc y una mayor secreción de cobre, como componente de la ceruloplas-mina. El zinc se acumula en el hígado debido a una aumento en la síntesis de meta-lotioneína y el fierro es secuestrado en la hemosiderina y ferritina, el que se acumula en diversos reservorios tisulares. Asimismo, se estimula la secreción de ceruloplasmina, que es una proteína en fase aguda, aumentando los niveles séricos de cobre.

¡Error! Marcador no definido.V MEDIADORES ENDOGENOS EN LA RESPUESTA METABOLICA A LA INJURIA Hace varios años atrás, un grupo de inves-tigadores logró demostrar que era posible inducir proteólisis in vitro, mediante una

sustancia que estaba presente en el plasma de animales infectados. Esta sustancia, llamada inicialmente "Factor inductor de proteólisis" (PIF), tenía un peso molecular de aproximadamente 50000 daltons, y era de naturaleza peptídica El mecanismo de acción de la sustancia involucraba a prostaglandinas, ya que el efecto proteolítico era bloqueable con anti inflamatorios no esteroidales. Con el tiempo, se ha precisado que este factor era una linfokina. Las linfokinas son productos polipeptidicos secretados por linfocitos activados que par-ticipan en una serie de respuestas celulares. Estas sustancias actúan sobre una serie de órganos blancos generando los distintos cambios metabólicos descritos anterior-mente. A nivel hipotalámico, cambian el punto de regulación de la temperatura corporal, causando fiebre. A nivel muscular, inducen proteólisis, a nivel de la médula ósea aumentan la liberación de neutrófilos con lo que aumenta su número circulante y a nivel hepático aumentan la liberación de proteínas en fase aguda. Estas sustancias tienen otras acciones que han sido menos investigadas. Una de ellas, es el efecto que ejercen sobre el sistema endocrino. A nivel pancreático son capaces, dependiendo de la concentración plasmática, de inhibir o aumentar la secreción de insulina y aumentar la secreción de glucagón. Asimismo aumentan la liberación de ACTH con el consiguiente aumento de cortisol plasmático. Los cambios antes descritos en niveles circulantes de minerales trazas también pa-recen estar mediados por estas linfokinas.

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Las linfokinas al parecer más involucradas en esta respuesta son interleukina 1 y factor de necrosis tumoral. Este último tiene este nombre ya que es capaz además de inducir muerte celular en tumores y actualmente se ensaya como una droga antineoplasica. Otro nombre que ha recibido es el de "caquectina" ya que se le considera responsable de la anorexia y debilitamiento general propios de las enfermedades neoplasicas e inflamatorias. No se conoce bien cuales son los órganos blancos mas importantes de una u otra sustancia ya que sólo recientemente se ha contado con preparaciones puras, obtenidas por técnicas recombinantes, para ser proba-das. Ya existen experimentos en humanos en los cuales se ha podido medir el alza en niveles plasmáticos de factor de necrosis tumoral después de la inyección de en-dotoxina y se han podido reproducir casi todos los fenómenos metabólicos antes descritos. El uso de esta sustancia en el

tratamiento del cáncer ha permitido observar su efecto proteolítico y sobre el metabolismo glucídico. Debemos recordar que estas sustancias tienen otras acciones importantes, no direc-tamente relacionadas con cambios meta-bólicos como son la inducción de shock séptico, activación de linfocitos T, disminución de la capacidad anticoagulante del endotelio vascular y aumento de la per-meabilidad vascular. El mecanismo de acción de estas linfokinas es similar al de muchas hormonas peptídicas. Al unirse a las membranas de células blanco, estimulan la enzima fosfolipasa A2 y generan un mayor flujo de calcio a la célula. Posteriormente ocurre una hidrólisis de los fosfolípidos de membrana, liberándose ácido araquidonico. Una vez liberado este ácido graso, las acciones que ocurran dependerán

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de la presencia en las células de la enzima ciclo oxigenasa. Las células que poseen esta última enzima, que son las neuronas, fibroblastos y mio-citos, sintetizarán alguna de las prostaglandinas que a su vez generarán fiebre, estimularán proteasas o colagenasas. Es fácilmente deducible que estas acciones pueden ser bloqueados por drogas que inhiben a la ciclooxigenasa, como los an-tiinflamatorios no esteroidales. Las células que no poseen actividad ciclooxigenasa, convertirán el ácido ara-quidonico en uno de los tantos leucotrienos y gatillarán otros cambios. Entre los fe-nómenos al parecer generados por leucotrienos están el aumento de producción de leucocitos, secreción de proteínas en fase aguda por el hígado y los cambios en niveles de zinc, cobre y hierro. El hecho que parte de la respuesta metabólica a la injuria pueda ser bloqueada por una simple aspirina, ha llevado a muchos a plantearse la utilidad de tal modificación farmacológica. La evidencias actuales hacen suponer, que a pesar de los efectos aparen-temente devastadores de estos cambios que ocurren durante las infecciones, todo co-rresponde a una respuesta adaptativa. Se piensa que la proteólisis muscular provee de una fuente de sustratos al hígado y células del sistema reticuloendotelial para sintetizar

proteínas indispensables en la lucha contra las infecciones. Asimismo provee de sustratos a los fibroblastos para promover la cicatrización de heridas. Existen algunas observaciones clínicas en pacientes sépticos que han mostrado una mayor sobrevida entre quienes desarrollan una respuesta metabólica a la injuria mas intensa. Los pacientes desnutridos, que se sabe tienen una menor sobrevida a infec-ciones o traumas, no son capaces de au-mentar los niveles de interleukina 1 frente a infecciones. Es posible entonces que el bloqueo farmacológico de la acción de estos mediadores sea mas perjudicial que bene-ficioso. Probablemente, la única acción terapéutica eficaz sea un adecuado soporte nutricional para proveer mas sustratos a los tejidos que los requieren. Con el advenimiento de las técnicas de recombinación genética, pronto contaremos con estos y otros mediadores bioquímicos tales como interferón, factor de crecimiento derivado de plaquetas etc, para uso farmacológico. Estas sustancias, junto con un acabado conocimiento del verdadero bene-ficio que pueden tener los cambios metabólicos que hemos analizado, nos per-mitirán efectuar intervenciones terapéuticas más eficaces para mejorar el pronóstico de pacientes críticos

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NUTRICIÓN EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

(Daniel Bunout) • ALTERACIONES NUTRICIONALES Y GÉNESIS DE LA ENFERMEDAD

HEPÁTICA ALCOHÓLICA. La relación entre alteraciones nutricionales y la génesis de la enfermedad hepática alcohólica ha sido materia de debate durante años. Antiguamente se hablaba de "cirrosis nutricional-alcohólica" para hacer énfasis en el rol de la nutrición. Posteriormente este concepto cambió al conocerse efectos tóxicos directos del alcohol sobre el hígado y estudios realizados en primates que mostraron que era posible desarrollar cirrosis alcohólica con una dieta balanceada. Los resultados de estudios clínicos al respecto han sido igualmente confusos. Patek et al. en un estudio efectuado hace aproximadamente 20 años mostraron una ingesta proteica significativamente más baja que sujetos sin cirrosis. Otros estudios no han mostrado diferencias en la ingesta dietaria entre individuos con o sin daño hepático. Recientemente, se ha demostrado que el tipo de ácidos grasos de la dieta tiene influencia en la génesis del daño hepático alcohólico. En animales de experimentación, es posible acentuar las alteraciones histológicas del hígado al administrar dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados. Estos lípidos serían mas tóxicos por su facilidad para peroxidarse y porque inducirían más al sistema microsomal oxidante de alcohol. La nutrición en el hígado ha cobrado mucha importancia recientemente debido al diagnóstico cada vez mas frecuente de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Esta es una condición que se observa en pacientes obesos y que histológicamente es indistinguible del daño hepático causado por alcohol. A mayor grado de obesidad, mayor frecuencia y gravedad de las lesiones hepáticas observadas. Curiosamente, la pérdida brusca de peso, como la que ocurre después de cirugía bariátrica, puede acentuar la agravar las lesiones hepáticas y generar una insuficiencia hepáitica clínicamente evidente. Se ha observado que tanto alcohólicos con daño hepático como los obesos con EHNA tienen deficiencia de ácido fólico y menor producción de s-adenosil metionina, un donador universal de grupos metilos (ver capítulo de vitaminas para mas detalles). En el caso específico del hígado, este es un precursor de glutatión, un potente antioxidante intracelular. Recientemente se ha demostrado que la provisión exógena de precursores de s-adenosil metionina, tales como la betaína, pueden ser útiles en el tratamiento de la EHNA. Muchas veces las alteraciones del estado nutritivo serán una consecuencia y no una causa de la enfermedad hepática. Un estudio de la administración de veteranos sobre estado nutritivo en sujetos con daño hepático ha sido muy ilustrativo al mostrar que a medida que este daño era más severo, el estado nutritivo estaba más comprometido. Otro estudio efectuado en nuestro medio, mostró que los alcohólicos con sobrepeso tenían una mayor incidencia de daño hepático asintomático. Existen alteraciones en nutrientes específicos que también pueden ser de importancia en este contexto. La deficiencia hepática de vitamina A se ha relacionado con la aparición de fibrosis; la deficiencia de selenio podría potenciar la lipoperoxidación y promover el daño; la acumulación de cobre puede ser directamente citotóxica. Todas estas posibles relaciones aún no tienen una confirmación en estudios clínicos y no pasan por el momento de ser sólo hipótesis atractivas. • CONSECUENCIAS NUTRIMENTALES Y APOYO NUTRICIONAL EN CIRROSIS.

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La cirrosis es una de las causas más comunes de muerte tanto en los países desarrollados como subdesarrollados. En USA corresponde a la quinta causa de muerte individual y la cuarta en Chile. El abuso de alcohol es la etiología más frecuente de cirrosis en el mundo. La mortalidad a un año plazo fluctúa entre un 20 y 50% dependiendo del grado de insuficiencia hepática, etiología y persistencia del abuso de alcohol. La alta mortalidad se debe a insuficiencia hepática, hemorragia digestiva e infecciones; sin embargo, el denominador común es la desnutrición. Es conocido que el deterioro del estado nutritivo se asocia a una mayor morbi mortalidad en individuos no cirróticos crónicamente enfermos debido a una mayor incidencia de infecciones y mala cicatrización de heridas entre otros. Esta aseveración también es aplicable al paciente cirrótico. La prevalencia de desnutrición en enfermedad hepática crónica varía de un 10 - 100% dependiendo de la etiología y el estado de la enfermedad. Los pacientes con cirrosis alcohólica son los que más se desnutren, con una prevalencia que varía entre un 70 y 100%. En nuestro medio hemos observado un 100% de desnutrición en pacientes cirróticos alcohólicos hospitalizados y un 80% en ambulatorios. Galambos fue el primero en demostrar que un apoyo nutricional en pacientes con hepatitis aguda alcohólica disminuía significativamente la mortalidad. Los pacientes con cirrosis tienen mayor incidencia de infecciones respiratorias, del tracto urinario y peritonitis bacteriana espontánea, debido a alteraciones tanto en la inmunidad humoral como celular. La desnutrición juega un rol importante en el deterioro inmunológico de estos pacientes, parcialmente reversible con un adecuado soporte nutricional. Nosotros observamos una disminución significativa de procesos infecciosos graves intercurrentes en pacientes cirróticos descompensados ambulatorios que recibían un apoyo nutricional. La causa de desnutrición en la enfermedades hepáticas crónicas es multifactorial. Se han demostrado alteraciones en el metabolismo proteico y energético. En cuanto al metabolismo nitrogenado se ha observado que estos enfermos tienen balance nitrogenado negativo, explicado en parte, por una baja ingesta proteica y por un incremento del catabolismo proteico. Dietas que aportan 50g de proteínas /día, de alta calidad biológica, logran balances nitrogenados positivos. En cambio, los estudios de metabolismo proteico son controversiales, algunos han demostrado una mayor excreción urinaria de 3 metil histidina, aumento del recambio de glicina y en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Otros estudios de recambio de leucina en cirróticos no han encontrado diferencia entre controles y cirróticos. Nosotros observamos que cirróticos alcohólicos compensados que mantienen ingesta de alcohol, tienen aumentado el flujo de leucina comparado con pacientes abstinentes y controles sanos. En relación al gasto energético en cirróticos estables, algunos investigadores han demostrado que es normal y otros han descrito un aumento del metabolismo basal.. Pero invariablemente estos autores han encontrado un aumento de la oxidación basal de grasas, similar a la respuesta adaptativa que se observa en sujetos sometidos a ayuno prolongado. El gasto energético aumenta significativamente en estos pacientes cuando presentan complicaciones, tales como, infecciones o ascitis. Sumado a las alteraciones metabólicas, el factor más importante y reversible en la génesis de la desnutrición en estos individuos es una inadecuada ingesta calórica proteica. Especialmente en aquellos con síndrome ascítico la

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anorexia, nauseas, saciedad temprana, malabsorción, encefalopatía, intolerancia relativa al agua y restricción dietaria juega un rol preponderante. No existen dudas que la restricción de sodio es beneficioso para el manejo de la ascitis, pero el rol de la restricción proteica en el tratamiento de la encefalopatía no parece necesaria. Dietas con 60g de proteínas de alta calidad biológica no aumentan la encefalopatía y promueven un balance nitrogenado positivo. Junto con las deficiencias de macronutrientes, los pacientes pueden tener deficiencias de vitaminas hidrosolubles.

Esto es especialmente importante en alcohólicos, donde estas deficiencias son la regla. Dado que tanto la deficiencia de tiamina y niacina pueden afectar el sensorio de estos pacientes, es importante dar suplementos de vitaminas para evitar estas deficiencia. Se debe ser cauto con la vitamina A, ya que su aporte excesivo puede ser hepatotóxico. La deficiencia de zinc es también frecuente en alcohólicos especialmente, y debe tenerse en cuenta. Los mecanismos por los cuales se genera la encefalopatía hepática, aún no están totalmente aclarados. Tradicionalmente se ha considerado el aumento del amonio circulante como principal inductor de este estado. Los niveles séricos de amonio aumentan debido a shunt porto-sístemicos, inhibición del ciclo de la urea, aumento de la carga de amonio al colón (hemorragia digestiva, proteínas de baja absorción) e incremento de la producción por la flora colónica. Bessman (1958) observó que en pacientes cirróticos dietas de sangre aumentaban significativamente los niveles séricos de amonio y provocaban encefalopatía, al compararlas con dietas isoproteicas a base de caseína. Posteriormente otros autores demostraron que dietas a base de leche y queso mejoraban la encefalopatía y disminuían los niveles de amonio y se lograban balances nitrogenados positivos, al compararlas con dietas mixtas ricas en proteína animal. Este efecto beneficioso de las dietas lácteas se debe a que la caseína al degradarse prácticamente no presenta proceso de putrefacción, por lo que no produce amonio antes de ser absorbida. por el yeyuno en un 90% gracias a su buena digestibilidad. Este concepto es extraordinariamente importante ya que el efecto deletéreo de las proteínas de la dieta sobre la encefalopatía, se debe a la carga de aminoácidos que llegan al cólon distal. Si la proteína tiene una alta digestibilidad, como la caseína, la carga de amonio será mínima y no afectará la conciencia de los pacientes. Esto significa que, incluso en situaciones de encefalopatía aguda un aporte de 50 gramos de proteínas de alto valor biológico y digestibilidad, no empeorarán la encefalopatía hepática. El concepto antiguo de restricción proteica en pacientes con encefalopatía sólo debe aplicarse para proteínas de bajo valor biológico. Se debe ser cauto eso sí de no aportar mas proteínas de las necesarias, esto es entre 50 y 60 gramos diarios Como ya se mencionó, los niveles séricos de amonio están directamente relacionados con la flora intestinal. Es así como cambios en esta última, mediante disminución del pH, pueden influir la producción intestinal de amonio. El pH colónico se puede disminuir con disacaridos no absorbibles por el intestino delgado, tales como, lactulosa y lactitol (disacaridos sintéticos), debido a que en la mucosa no existe la enzima para hidrolizarlos.

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La lactosa puede tener el mismo efecto, si existe deficiencia de lactasa, que comúnmente se observa en las poblaciones latinoamericanas. El mecanismo exacto de como actúan los disacaridos no absorbibles no se conoce. Se sabe que cuando llegan al colón son metabolizados por la flora intestinal a ácidos orgánicos, disminuyen el pH intraluminal, la generación de amonio de las bacterias intestinales, estimulan la incorporación de amonio a las proteínas bacterianas, aceleran el tránsito intestinal y aumentan la excreción de nitrógeno por las heces.. Existen numerosos estudios en que han demostrado la utilidad de estos disacaridos en el tratamiento de la encefalopatía hepática. También se ha postulado que los mercaptanos derivados del metabolismo de la degradación intestinal de la metionina, (aminoácido que se encuentra en las proteínas animales) participan en el desarrollo de la encefalopatía hepática. Se ha demostrado que cantidades superiores a 8g/día de metionina oral pueden inducir encefalopatía en cirróticos marginalmente compensados (la dieta normal contiene ± 3g de metionina). Posteriormente varios investigadores encontraron que dietas ricas en proteínas vegetales eran mejor toleradas que aquellas de predominio animal. Por último, se ha sugerido que la encefalopatía hepática está relacionada con un aumento en los niveles sanguíneos de aminoácidos aromáticos (fenilalanina, metionina, tirosina y triptofano) y una disminución de los ramificados (valina, leucina e isoleucina). Este desbalance aminoacídico podría alterar el transporte de estos aminoácidos neutros a través de la barrera hematoencefálica. Ambos grupos de aminoácidos compiten entre ellos por un transportador común; al disminuir los ramificados, los aromáticos entrarían en mayor cantidad al sistema nervioso central, acumulándose tirosina y fenilalanina. Esta acumulación inhibiría la síntesis de epinefrina y norepinefrina y llevaría a síntesis de neurotransmisores fal-sos como al octopamina, feniletanolamina y tiramina. Estos neurotransmisores serían los causantes de la encefalopatía. El aumento del triptofano plasmático y su mayor paso a través de la barrera hematoencefálica promovería la síntesis de serotonina a nivel del sistema nervioso central, la que también puede jugar un rol en la génesis de encefalopatía. Además el triptofano, al competir con la glutamina por su salida del sistema nervioso central, promovería la acumulación de este último metabolito que también tiene un rol patogénico en la encefalopatía. Las evidencias clínicas que apoyan esta teoría es la alta correlación entre la razón AAR/AAA en plasma y la aparición de encefalopatía y la supuesta desaparición de ésta al corregir el desbalance. Sin embargo, los estudios clínicos no han demostrado que el uso de fórmulas ricas en AAR (de alto costo) sean superiores a las convencionales. Además, existen otras condiciones que llevan al mismo desbalance aminoacídico, sin aparecer encefalopatía, como las sepsis graves. Existen evidencias en la literatura que un apoyo nutricional en pacientes con enfermedad hepática crónica puede mejorar la función hepática evidenciado por una disminución de la ascitis, bilirrubina sérica, y un aumento de la albúmina y de la depuración de aminopirina. La evaluación del impacto del apoyo nutricional en pacientes cirróticos es especialmente difícil, ya que muchos parámetros comúnmente usados, se distorsionarán por la enfermedad. El peso variará por el edema y la ascitis y la albúmina será un marcador de función hepática. A largo plazo, se pueden observar cambios en pliegues cutáneos, Perímetro braquial y test cutáneos.

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En el corto plazo, el recuento de linfocitos puede evidenciar cambios en el estado nutritivo. Dada la escasez de parámetros, es útil seguir la ingesta dietaria de los pacientes y ver si cumplen con las indicaciones dejadas. Un buen control de ingesta, podrá sobrellevar la la falta de parámetros objetivos. POR TODOS LOS ANTECEDENTES ENTREGADOS, HASTA EL MOMENTO SE PUEDE CONCLUIR QUE: • En el paciente cirrótico, aún en presencia de encefalopatía se debe aportar la cantidad necesaria de proteínas

para mantener un balance nitrogenado 0 o positivo. Esto es 50 a 60 gramos diarios de proteínas de alto valor biológico y digestibilidad.

• EL aporte de AAR no es definidamente mejor que soluciones convencionales para corregir la encefalopatía. • El apoyo nutricional disminuye las complicaciones asociadas a desnutrición. • El apoyo nutricional aparentemente disminuye la mortalidad y mejora la función hepática.

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( Daniel Bunout ) La desnutrición de pacientes hospitalizados se asocia con deterioro funcional, incluyendo reducción en la fuerza de la musculatura respiratoria. Bajo estas condiciones se observa una diminución de la ventilación pulmonar. En pacientes con enfermedad bronquial obstructiva (EBOC), el desarrollo de una desnutrición, exacerba las alteraciones preexistentes.

Aproximadamente el 40% de los pacientes diagnosticados como EBOC experimentan una progresiva pérdida de peso, lo cual se asocia a una

mayor mortalidad.

Los enfermos pulmonares obstructivos crónicos se dividen en dos grandes grupos: en-fisematosos (pink puffers) los que se caracterizan por tener pulmones hiperinsuflados y bajo peso; el segundo grupo corresponde a los pacientes con bronquitis crónica (blue bloaters) cuya constitución es de tipo endomorfica. Se ha observado que en desnutridos sin enfermedad pulmonar disminuye la fuerza de la musculatura respiratoria y peso del diafragma y por ende la presión inspiratoria máxima (PImax). Sin embargo estas alteraciones no se traducen clínicamente en signos de disfunción respiratoria severa, pero sí determinan una mayor necesidad de soporte con ventilación mecánica. En pacientes malnutridos con EBOC, un adecuado apoyo nutricional es capaz de mejorar la fuerza y resistencia muscular, lo cual implica cambios a nivel bioquímico en estos tejidos. El déficit nutricional también puede tener efectos directos sobre el tejido pulmonar; la deficiencia de cobre, fierro, selenio, vitaminas C y E se han relacionado con alteraciones en el sistema antioxidante del pulmón. Asimismo, se ha observado una disminución del surfactante en pacientes malnutridos severos, lo que se asocia al desarrollo de atelectasias, como también una mayor susceptibilidad a las infecciones de las vías respiratorias, debido a alteraciones de la inmunidad humoral y celular. La desnutrición de los pacientes con EBOC se caracteriza por ser del tipo calórico proteica, es decir, involucra de igual manera a todos los compartimentos corporales, sin disminución de la albúmina sérica.

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La causa de la pérdida de peso en estos pacientes es poco conocida; algunos atribuyen esta baja de peso a una menor ingesta calórica, relacionada con la enfermedad de base y con mayor patología gastrointestinal presentada por estos pacientes. Trabajos mas recientes han sugerido un aumento en el gasto energético como factor adicio-nal. Este incremento del GEB podría atribuirse a un aumento del trabajo respiratorio, de-terminado no por una mayor ventilación, sino por un aumento de la carga respiratoria por cada ventilación. Por esta razón se ha sugerido que la pérdida de peso en estos pacientes podría ser beneficiosa, debido a que al disminuir las demandas metabólicas disminuye el requerimiento respiratorio, aliviando la sobrecarga de trabajo de la musculatura ventilatoria. Tirlapur y Afzal demostraron que una baja ingesta de calorías y carbohidratos con concomitante pérdida de peso, disminuye la pCO2 arterial y mejora la fuerza de la musculatura respiratoria en pacientes con sobrepeso hipercapnia y LCFA. Sin embargo en pacientes con peso normal, la disminución de peso deteriora la función respiratoria. DEMANDAS METABÓLICAS Y FUNCIÓN VENTILATORIA: La ingesta nutricional puede influenciar la función ventilatoria mediante alteraciones en la demanda metabólica. El aumento de la ingesta de glucosa es un estímulo ventilatorio debido a un aumento en la producción de CO2 (los hidratos de carbono se oxidan con un mayor cuociente respiratorio que los lípidos).

Varias investigaciones han demostrado un aumento de la producción de CO2 al administrar soluciones glucosadas hipertónicas, lo que lleva a un

distress respiratorio, especialmente en aquellos individuos con enfermedad pulmonar preexistente.

Este aumento del cuociente respiratorio puede disminuirse al sustituir parte de las calorías por emulsiones grasas. Sin embargo infusiones endovenosas de lípidos poliinsaturados disminuyen la difusión de oxigeno a través de los alvéolos, debido a alteraciones en el tono vaso motor, mediado por prostaglandinas. Este fenómeno no se ha observado con ingesta oral de grasas. En relación a los aminoácidos, se ha demostrado que aumentan la respuesta ventilatoria al estímulo del CO2, estimulando el centro respiratorio, a diferencia del aporte exclusivo de glucosa.. Este hecho debe tomarse en cuenta en pacientes con EBOC, los cuales pueden presentar un estímulo ventilatorio aumentado, al indicar un apoyo nutricional.

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En consecuencia, grandes infusiones de aminoácidos y glucosa pueden ser deletéreos para la función respiratoria.

Por esta razón, dietas con alto contenido de grasa pueden ser útiles en pacientes con disnea severa o en sujetos conectados a ventilación mecánica. Se ha postulado que una disminución en el aporte de triptofano podría ser útil, por su efecto inhibitorio de la serotonina sobre el centro respiratorio. De todo lo anteriormente expuesto, el objetivo de un apoyo nutricional en los pacientes con EBOC es mantener el estado nutricional o mejorarlo en aquellos pacientes depletados e incrementar la fuerza y resistencia muscular ventilatoria asociando un plan de rehabilitación kinésica. Algunas premisas básicas de la terapia nutricional en pacientes respiratorios son:

• Proveer suficientes calorías para cubrir el gasto energético basal de los pacientes • Proveer comidas fraccionadas y en pequeñas cantidades para evitar el esfuerzo que

implica una comida voluminosa • Recomendar comidas que requieran poca preparación, para evitar el esfuerzo de

prepararlas • Sugerir un período de reposo antes de cada comida, ya que el comer puede disminuir

la saturación arterial de oxígeno. Incluso es recomendable efectuar ejercicios respiratorios previos

Las recomendaciones dietarias deben ser individualizadas para cada paciente de acuerdo a sus requerimientos. Se sugiere un régimen fraccionado, blando, con un descanso previo a cada comida, incluso en algunos casos ejercicios respiratorios previos, ya que la alimentación puede producir una disminución en la saturación arterial de O2. Los alimentos fermentadores deben evitarse. Si con estas medidas no se cubren los requerimientos, se pueden utilizar suplementos nutricionales clásicos (A.D.N.). En pacientes con insuficiencia pulmonar global, es recomendable indicar productos especiales cuyo contenido graso supera al de los hidratos de carbono (55/28%) para así disminuir la producción de CO2. La utilidad de estos últimos está aún en discusión. Los enfermos con insuficiencia respiratoria aguda o crónica en ventilación mecánica, requieren una vigilancia nutricional estricta. Generalmente deben ser sometidos a alimentación parenteral, debiendo tener especial cuidado en el aporte de soluciones glucosadas hipertónicas y en el aporte de fosfato, por las razones previamente mencionadas.

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Obesidad 1

OBESIDAD María Pía de la Maza

La obesidad se define como un aumento del porcentaje de grasa corporal, a valores mayores del 25% del peso corporal en hombres y más del 30% en mujeres, lo cual se traduce en un incremento del peso. Esto ocurre como resultado de un balance positivo entre ingesta de energía y gasto energético. No se ha logrado demostrar que los obesos ingieran significativamente más calorías ni que en general presenten alteraciones en los mecanismos que permitan disipar o sea "gastar" energía. En la mayoría de los individuos, la obesidad no es consecuencia de otras enfermedades, como las endocrinas. Sin embargo, se ha demostrado que la obesidad, especialmente de tipo centrípeto (en que la grasa predomina en el tronco) constituye un riesgo de salud, por cuanto se asocia con diabetes mellitus, hipertensión arterial y cardiopatía coronaria. La obesidad con distribución ginecoide se asocia principalmente con algunos tipos de cáncer. Si bien no se han aclarado totalmente las causas que determinan la obesidad, existen algunos factores que se consideran determi-nantes en su desarrollo. 1. Ambientales: Incluye suministro y disponibilidad de alimentos, influencias fami-liares, sociales y culturales. Este factor es probablemente el que mas influye en la alta prevalencia de obesidad en sociedades afluentes, donde el acceso a la comida no está limitado. 2. Genéticos: Existen numerosos estudios en que se ha demostrado que los niños

adoptados presentan el somatotipo de los padres biológicos y no el de los padres adoptivos. También se ha observado que el número de adipocitos y las características enzimáticas están genéticamente determinados. En algunos estudios se ha sobrealimentado a parejas de gemelos y se observado que la ganancia de peso, a un mismo grado de sobrealimentación, es similar para cada pareja de gemelos, pero que las parejas difieren mucho entre sí. Esta es otra evidencia experimental que existen influencias genéticas que determinan la ganancia de peso a niveles similares de sobrealimentación. Ha sido posible clonar el gen ob, el que falta en algunos tipos de ratones genéticamente obesos. Investigaciones recientes han demostrado que le producto del gen ob, que se expresa exclusivamente en el tejido adiposo, es un factor de saciedad que controla la ingesta de alimentos dado señales al hipotálamo que las reservas de energía son suficientes. En el ratón ob/ ob, existen dos mutaciones en el gen ob que generan un codón de término prematuro o la total ausencia de mRNA ob. En humanos no están presentes las mutaciones presentes en los ratones. Mas aún, se ha observado que existe una expresión mayor del gen ob en el tejido subcutáneo de sujetos obesos, al compararlos con individuos de peso normal. Esto hace pensar que en humanos, el adipocito funciona normalmente y que el defecto está en otra parte. Un posibilidad es que el factor de saciedad (un proteína llamada leptina) se degrada y nunca llega a su destino. Otra posibilidad es que el

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Obesidad 2

receptor para la leptina esté bloqueado o defectuoso. La tercera alternativa es que el gen ob da la señal para la liberación de otra hormona, aún no identificada, y que sea defectuosa en humanos. Las investigaciones clínicas hasta el momento sólo han demostrado niveles anormalmente altos de leptina en obesos humanos. Existe mucho por investigar para aclarar las otras posibilidades planteadas. 3. Metabólicos: Los investigadores en el área de nutrición y obesidad han observado que los individuos normales logran mantener un estado nutritivo constante a pesar de variar notablemente su ingesta enérgetica o la cantidad de ejercicio físico realizado. Sin embargo, esto no ocurre en los sujetos obesos, ya que éstos, para mantener un peso adecuado deben adherirse a dietas con muy bajos aportes calóricos en comparación a las altas ingestas de algunos individuos eutróficos; adicionalmente es conocida la rapidez con que los obesos recuperan el peso perdido mediante dietas hipocalóricas. Esta intriga se puede aclarar si consideramos a un individuo como un sistema termodinámico cerrado al cual ingresa ener-gía en forma de alimentos; éste podrá disponer de la energía para desarrollar trabajo mecánico, o almacenarla (como tejido adiposo), o disiparla como calor. Este último componente es importante ya que se considera que un sistema termodinámico es más eficiente en la medida que logra disipar menos energía como calor (menor entropía). En el caso de un ser vivo, será más eficiente en la medida que requiera menos aporte de energía en los alimentos para lograr mantener sus funciones vitales; si a pesar de este menor requerimiento, consume lo mismo que otros individuos menos eficientes, la energía sobrante se almacenará como tejido

adiposo. De esta manera, las investigaciones de los últimos años han tratado de resolver si el obeso es un individuo más eficiente metabólicamente que un individuo normopeso La regulación de temperatura corporal, es un componente importante del gasto total en animales que mantienen su temperatura corporal tiritando (es decir contracciones musculares no asociadas a acción mecánica o "shivering induced thermogenesis") o en animales que hibernan. Se ha demostrado en animales de experimentación y en el hombre, en forma menos convincente, la existencia de una grasa especial, llamada grasa parda, presente en mayores cantidades en los recién nacidos y en zonas perivasculares en los adultos, que cumple con la función de generar calor, debido a que, ante estímulos adrenérgicos desacopla la fosforilación oxidativa de la cadena respiratoria, con lo cual se libera energía sin producción de ATP. Este componente se denomina "non-shivering thermogenesis" o termogénesis no asociada a actividad muscular. La termogénesis inducida por alimentos (antes llamada acción dinámica específica de los alimentos o "diet induced thermogenesis") consiste en el gasto energético derivado de la digestión y metabolismo de los alimentos consumidos. La ingestión de alimentos aumenta la secreción de catecolaminas, las que estimulan a la grasa parda, generando calor, mecanismo que permite disipar el consumo de un exceso de nutrientes en sujetos normales. El gasto energético por ejercicio es el componente más variable ya que obviamente

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Obesidad 3

depende de la actividad física que realice cada sujeto. Diversas evidencias señalan que los obesos pueden presentar alteraciones metabólicas en los diversos componentes del gasto energético. Las investigaciones en animales de experimentación han mostrado que es posible inducir una mayor disipación de calor en ratas normales expuestas al frío, o al alimentarlas con dietas hipercalóricas. Se consideró que estas eran dos respuestas adaptativas, la primera para lograr tolerar bajas temperaturas y la segunda para disipar el exceso de energía ingerida. El tejido a cargo de esta respuesta termogénica sería la grasa parda. El mediador de la actividad de la grasa parda sería la norepinefrina, poten-ciada por hormonas tiroídeas, a través de un adrenoreceptor diferente, llamado Beta-3. Los animales genéticamente obesos no pueden desarrollar esta respuesta termogénica cuando son colocados en am-bientes fríos o con dietas hipercalóricas. Más aún, una observación antigua es que al lesionar el núcleo ventromedial del hipotálamo en animales, para generar obesi-dad, esta condición aparece incluso en ausencia de hiperfagia. En humanos ha sido más difícil reproducir estos hallazgos. Se sabe que los obesos tienen una ligera dis-minución de la termogénesis asociada a la ingestión de alimentos y en algún porcentaje también existe una disminución del gasto energético basal. Esta reducción de la respuesta termogénica además podría estar implicada en una menor respuesta de saciedad frente a la ingestión de alimentos y llevar a hiperfagia. Lo que sí se ha demostrado claramente es que al disminuir de peso con dietas hipocalóricas ocurre una disminución del gasto energético, lo cual por

una parte frena la disminución de peso y por otra parte favorece la recuperación del peso una vez que el individuo reinicia su ingesta alimentaria normal. Existen otros mecanismos que pueden disminuir la eficiencia metabólica de un individuo pero que son al parecer cuantitativamente menos importantes. Uno de ellos es la generación de ciclos fútiles o ciclos de sustrato. Estos ciclos son eventos bioquímicos que ocurren entre dos produ-ctos de una reacción metabólica con una gran diferencia de energía libre; si ocurre un reciclamiento a nivel de estas reacciones, se liberará energía sin llegar a la producción de ATP o algún producto metabólico. Cualquiera sea el mecanismo subyacente, esta mayor eficiencia metabólica llevará a un balance energético positivo en el individuo propenso a desarrollar obesidad y a la sub-secuente acumulación de tejido adiposo. El desarrollo del tejido adiposo de un individuo estará influenciado directamente por el balance energético que éste mantenga. Existe un período crítico en el desarrollo de este tejido, ya que el sobrepeso durante los 2 primeros años de vida llevan a una hiperplasia marcada del tejido y condiciona una susceptibilidad mayor para el desarrollo ulterior de obesidad. Antiguamente se pensaba que después de la pubertad las cé-lulas adiposas perdían su capacidad de replicarse y el tejido adiposo podía aumentar su masa solamente por aumento del tamaño de las células. Actualmente este concepto ha sido rebatido por experiencias que demuestran que la capacidad de replicación del tejido no se pierde sino que sólo dis-minuye.

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Obesidad 4

Este nuevo concepto conduce a otro círculo vicioso en la generación y mantención de la obesidad. Si un adulto comienza a presentar un balance energético positivo, se acumulará grasa en el tejido adiposo, lo que llevará a un aumento del contenido de triglicéridos en cada célula; llegando a una cantidad crítica que es de aproximadamente 0.8 ug/célula, se estimula la replicación de preadipocitos que se replican y se convierten en adipocitos adultos, aumentando de esta manera la can-tidad de células. Si este mismo individuo intenta bajar de peso, mantendrá el mayor número de células adiposas que antes, lo que llevará a un aumento de la actividad de una enzima llamada lipoproteínlipasa (LPL). Esta enzima es la encargada de remover triglicéri-dos de las lipoproteínas y depositarlos en el tejido adiposo. Dicho de otra manera, los a-dipocitos de este individuo se harán más ávidos de triglicéridos y tenderán a acumular grasa. Si el sujeto vuelve a sobrealimentarse, este ciclo se repetirá, haciendo cada vez más lejana la posibilidad de volver a un peso normal. Este fenómeno es similar al que ocurre en fumadores que dejan este hábito; un alto porcentaje de ellos sube de peso, por un aumento de la actividad de LPL. Esta enzima es inhibida por nicotina, lo cual explica en parte la frecuente alza de peso que ocurre en fumadores que dejan esta adicción. En conclusión, al parecer existen individuos que por ser más eficientes metabólicamente tienden a mantener balances energéticos positivos, que a su vez llevan a un mayor desarrollo del tejido adiposo, el cual tenderá a potenciar y mantener la condición de obesidad. 4. Aumento de la ingesta de alimentos:

No se ha logrado evidenciar claramente que los obesos en general ingieran más energía que los eutróficos. Algunos autores han demostrado que los obesos son más sensibles a estímulos sensoriales provenientes de los alimentos, de tal manera que tienden a aumentar su ingesta alimentaria cuando son expuestos a alimentos "ricos". Estos alimentos se han denominado dieta de cafetería, y se ha observado que las ratas, animales que tienen la capacidad de regular en forma espontánea su ingesta de calorías y proteínas en forma muy estricta, pierden esta capacidad si se les ofrece este tipo de dieta, aumentando de manera significativa su ingesta energética. Un hecho similar podría ocurrir en humanos, aunque esto es difícil de demostrar. También se ha planteado que la obesidad deriva de alteraciones sicológicas que inducen hiperfagia. Esta hipótesis es dudosa ya que se ha demostrado que los obesos no presentan un mayor porcentaje de patologías siquiátricas que la población general. Lo que sí se ha observado es una mayor prevalencia de alteraciones en la conducta alimentaria. Este es un capítulo de la siquiatría que está adquiriendo cada vez más importancia, ya que aparentemente estos transtornos aumentan en forma paralela al desarrollo económico. Básicamente se describen 4 enfermedades en que lo central es la alteración del apetito: la anorexia nervosa, la bulimia nervosa, la bulimarexia o forma mixta y el comer compulsivo o "binge eating disorder". Por último, en forma muy ocasional se observa hiperingesta de origen neural debido a fallas de centros hipota-lámicos (hipótesis en duda), o lesiones hipo-talámicas demostrables (tumores). Además existen drogas que aumentan el apetito como los antidepresivos, metroclopramida y neur-olépticos. Sin embargo debemos aclarar que

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Obesidad 5

estas causas son muy poco frecuentes en el desarrollo de la obesidad. 5.Trastornos metabólicos y complicaciones de la obesidad. a) Distribución del tejido adiposo: La distribución del tejido adiposo acumulado determina dos tipos de obesidad: • ginecoide o en forma de pera, en que

el exceso de grasa se deposita principalmente en la región glútea y femoral, se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino y aparentemente es más benigna.

• androide o en forma de manzana, la cual se observa generalmente en hombres y se relaciona con severas complicacio-nes.

Estos dos tipos de obesidad se diferencian metabólicamente. La obesidad de tipo manzana se acompaña de un aumento de la secreción de insulina pancréatica, secundario a una resistencia periférica a la insulina, y a una menor extracción hepática de la hormona. La grasa de distribución androide es metabólicamente más activa que la gine-coide. Se ha demostrado que al exponer fragmentos de tejido adiposo abdominal a altas concentraciones de adrenalina, la estimulación de la adenil ciclasa, enzima responsable de la lipólisis es mayor que en el tejido adiposo de otras regiones. Este hecho se relaciona a ciertas alteraciones metabólicas típicas de la obesidad androide como la hipertrigliceridemia y la disminución del colesterol HDL. En consecuencia estos datos sugieren que en presencia de un ba-lance energético positivo, hay un aumento de

la actividad androgénica en hombres y en algunas mujeres, que lleva a un aumento de los depósitos de grasa en el abdomen y parte alta del cuerpo. Este aumento de grasa intrabdominal responde más a las catecolaminas, que estimulan la lipolisis, resultando en una mayor secreción de ácidos grasos libres a la circulación portal. Estos ácidos grasos disminuyen la extracción de insulina por el hígado, contribuyendo a la hiperinsulinemia de los obesos, la cual a su vez constituye un factor determinante de hipertensión arterial en estos pacientes. b) Enfermedades cardiovasculares: Estudios epidemiológicos prospectivos en hombres y mujeres han demostrado que la obesidad androide se asocia a una mayor frecuencia de enfermedad coronaria y mayor mortalidad, independiente del grado de sobrepeso. Se ha demostrado que la obesidad induce hipertrofia ventricular aún en ausencia de hipertensión arterial. La hipertensión también es más frecuente en pacientes obesos de tipo androide. Esta asociación se relaciona probablemente con la hiperinsulinemia producida en este tipo de obesidad. Existe un porcentaje de sujetos hipertensos esenciales de peso normal, que se comportan metabólicamente como obesos, ya que presentan resistencia perifé-rica a insulina, hiperinsulinemia, triglicéridos elevados y niveles de colesterol HDL bajos. El conjunto de estas alteraciones se denomina sindrome X, y también se asocia con una mayor morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares. El efecto de la insulina sobre la presión arterial se atribuye a una menor excreción de sodio urinario y un aumento de la reabsorción de éste a nivel del túbulo distal y por ende una mayor

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expansión de volumen. Además se ha des-crito una asociación entre aumento de niveles de insulina y de norepinefrina. También se ha asociado la hiperinsulinemia a hipertrofia de la musculatura lisa vascular, que podría ex-plicar la relación obesidad, hiperinsulinemia e hipertensión arterial. c) Diabetes Tipo II e hiperlipidemias Aproximadamente el 50% de los obesos mórbidos de edad media presentan diabetes. La diabetes es más frecuente en la obesidad de tipo androide debido a que la resistencia periférica a la insulina obliga a las células beta del páncreas a secretar más insulina; si se sobrepasa su capacidad secretora, aparece la hiperglicemia. La intolerancia a los hidratos de carbono y la hiperglicemia son parcialmente reversibles con la dis-minución de peso. Las hiperlipidemias que se observan con mayor frecuencia en estos pacientes se explican por la hiperinsulinemia que genera un incremento en la producción de lipoproteínas de baja densidad a nivel hepá-tico. De esta manera, es muy frecuente que en obesos se observen niveles altos de triglicéridos circulantes transportados en estas lipoproteínas, los que a su vez contribuyen a disminuir el colesterol HDL. La relación colesterol LDL con sobrepeso es más débil, sin embargo al disminuir las lipoproteínas de alta densidad se altera la relación colesterol total/C-HDL, aumentando el riesgo cardiovascular. d) Enfermedades gastrointestinales La colelitiasis es más frecuente en pacientes con sobrepeso sin que se halla demostrado

hasta la fecha la importancia del tipo de obesidad. Los sujetos obesos presentan alteraciones hepáticas que pueden llegar a ser severas e indistinguibles de las que ocurren en los alcohólicos. Por otra parte, se ha observado que pacientes alcohólicos con sobrepeso tienen mayor riesgo de presentar daño histológico severo. e) Sindrome de Pickwick Un porcentaje de obesos mórbidos (IMC > 40) presentan hipoventilación alveolar especialmente durante el sueño, secundaria a alteraciones mecánicas (en las vías respiratorias altas y en la pared torácica) y del centro respiratorio, que en algunos individuos se traduce en manifestaciones clí-nicas como somnolencia diurna, cefalea, ronquidos nocturnos y disnea. En casos avanzados se puede llegar a la insuficiencia cardíaca derecha e hipertensión pulmonar con hipoxemia e hipercapnia crónicos. Este cuadro revierte al disminuir de peso. f) Alteraciones dermatológicas y endocrinas En estos pacientes son más frecuentes la in-fecciones por hongos y bacterianas especialmente en las zonas de pliegues. También se observa hirsutismo y acné en mujeres con obesidad de tipo androide, secundario a un aumento de la testosterona. Especial atención debe prestarse a la pre-sencia de Acantosis Nigricans la cual puede ser consecuencia de alteraciones endocrinas o bien un síndrome paraneoplásico, el cual debe ser estudiado. Disfunciones gonadales se observan frecuentemente en pacientes obesos. La

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menarquia ocurre a edad temprana en niñas obesas quienes tienen ciclos menstruales irregulares y en algunas ocasiones amenorrea. Es común encontrar infertilidad. Frecuentemente se observan hirsutismo, ciclos anovulatorios y ovarios poliquísticos. Estos cambios probablemente se deban a la alteración de hidroxilación del estradiol y pueden estar relacionados con el desarrollo de cáncer endometrial. g) Cáncer Existen algunos tipos de cánceres más frecuentes en pacientes con sobrepeso, como son el cáncer colorrectal, el prostático, el mamario, el ovárico y el de vesícula. h) Alteraciones músculo esqueléticas Por efecto mecánico los individuos con sobrepeso presentan con mayor frecuencia discopatías y artrosis de grandes articulaciones. ¡Error! Marcador no definido.TRATAMIENTO Existen múltiples tratamientos para la obesidad pero ninguno es bueno. Existe una baja adherencia a los programas de tratamiento además de un índice de recaídas cercano al 100 % a cinco años. Lo más re-comendable es asociar medidas como dietas hipocalóricas (1200 - 800 kg/cal) balanceadas, actividad física aeróbica y apoyo psicológico. Existen también dietas de muy bajas calorías (menos de 800 calorías) que requieren estricta supervisión médica. En general no se recomienda usar drogas por sus efectos adversos, ya que la mayoría de ellas contienen derivados anfetamínicos como anorexígenos, diuréticos, hormonas

tiroídeas y tranquilizantes. Los derivados anfetamínicos se utilizan como anorexígenos y lipolíticos, pero también tienen efecto sobre otros órganos; se han observado a ni-vel cardiovascular arritmias, muerte súbita del adulto, crisis hipertensivas; en el aparato digestivo diarreas incontrolables; problemas de tipo psiquiátricos llegando a veces al suicidio, cambios en el ritmo sueño vigilia e irritabilidad entre otros. En el ultimo tiempo se ha estudiado la posibilidad de tratar la obesidad con agentes termogénicos como la efedrina y la etilefrina pero los frecuentes efectos adversos limitan su utilización. También se ha intentado utilizar inhibidores de la lipasa pancreática, pero los resultados son dudosos. Una alternativa para pacientes obesos mórbidos es la cirugía en que se realiza una gastroplastía, es decir un reservorio gástrico de 60 ml, mediante una sutura vertical (con Stapler) del estómago dejando un orificio de paso de 1.5cm de diámetro hacia el resto del tubo digestivo. El objetivo de esta técnica es permitir que el paciente ingiera sólo pequeños volúmenes de alimento, ya que si se sobrepasa el volumen del reservorio se producen vómitos. Esta técnica debe ser contraindicada en pacientes con problemas psiquiátricos, en pacientes con reflujo gastroesofágico y en aquellos sujetos que no puedan ser sometidos a un estrés quirúrgico. La prevalencia de complicaciones quirúrgicas es baja, pero en general son graves. El problema principal de esta técnica es la dilatación progresiva de la bolsa gástrica; esto ocurre más o menos a los ocho meses de post operado; durante este tiempo el pa-ciente ha experimentado una baja de peso

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importante, lo que junto a un adecuado apoyo psicológico y nutricional es un buen refuerzo para que mantenga el hábito alimentario adquirido durante el período post operatorio.

Por último el tratamiento más adecuado de la obesidad es su prevención mediante un programa de terapia conductual y educación desde la niñez.