Regulación de La Respuesta Inmunitaria (1)

7/21/2019 Regulación de La Respuesta Inmunitaria (1)

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REGULACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA

Hay varios mecanismos por los cuales se puede regular la respuesta inmunitaria ,cuando se ha generado ésta con el fin de eliminar a un microorganismo , a una célulacancerígena , tiene que haber un freno o regulación de esta respuesta para que no nospueda autoagredir .Uno de los principales mecanismo de regulación es la toleranciainmunitaria la cual esta mas explicada a nivel de los linfocitos pero se puede dar enotras celular .La tolerancia implica una interacción del antígeno bien sea con el !" dellinfocito o el #!" del linfocito # , la presentación del antígeno al !" o al #!" activaa estas células pero puede ser que condu$ca a su tolerancia o freno a la respuestainmunitaria .la tolerancia implica dos términos %

• &nergia clonal % los linfocitos est'n vivos pero no funcionan• &poptosis % muerte celular programa, es decir que los linfocitos mueren

Los dos términos implican la tolerancia inmunológica

(e que depende que cuando se presente un antígeno al #!" ) al !" desencadenenactivación de estas células o que desencadenen tolerancia inmunológica estarelacionado con%

• *stado de maduración de linfocitos % cuando los linfocitos sean m's inmadurosson m's tolerantes

• !élulas presentadoras de antígenos profesionales % cuando son mas inmaduras

expresan poco #+ la cual es la principal molécula coestimulatoria de loslinfocitos , al no expresar o expresar poco #+ no hay quien active a loslinfocitos y estos se vuelven tolerantes

• ipo de antígeno % el mismo antígeno que activa a los linfocitos puede generartolerancia a nivel de los linfocitos, cuando estos antígenos proteicos seadministran por via oral o mucosal como la digestiva, oral - y se administraen pequeas dosis y diariamente generan a nivel de los linfocitos generantolerancia inmunológica que no haya respuesta inmunitaria .*/emplo % cuandohay alergias a la penicilina , la alergia es una manera de autoinmunidad de

hipersensibilidad tipo 0 autoagresión del sistema inmune tipo 0 a nuestropropio organismo- , no se le administra penicilina a la persona de lo contrario leda shoc1 anafil'ctico pero puede que ser que se le desensibilice administrandola misma penicilina por via mucosal oral, ocular - en pequeas dosis yrepetidamente de esa manera el sistema inmune que autoagredia al colocar la



penicilina que es una proteína de un hongo , hace que los linfocitos seantolerantes no generen respuesta inmunitaria y ya no haya alergia a la penicilina .La tolerancia inmunología es central cuando se da a nivel de la medula ósea odel timo y se da cuando los linfocitos o # son inmaduros.La tolerancia inmunóloga periférica que se da en el ba$o y ganglios en loscuarteles - y aquí los linfocitos son y # maduros.

0. )L*"&2!3& 324U2)L)53!& !*2"&L % se da frente a antígenospropios , es un estado fisiológico que genera autotolerancia a lo propio,se da en el timo y medula se da la selección positiva y negativa,en eltimo maduran los linfocitos , en el timo en la corte$a se da laselección positiva , ya que en la corte$a del timo tenemos célulaspresentadoras de antígenos profesionales como el macrófago , célulasdendríticas interdigitantes ,celulas epiteliales timicas corticales las

tres tienen comple/os mayores de histocompatibilidad tipo 33 ypresentar antígenos , todas nuestras proteínas de las células sonpresentadas a nivel de estas células sobre todo a nivels de célulasepitelial timicas corticales van a ser presentadas a traves de loscomple/os mayor de histocompatibilidad tipo 33 todos nuestrosantígenos propios , presentado al !" los linfocitos inmaduros loscuales est'n en proceso de maduración y van a adquirir sus marcadoresde membrana , pero adquieren primero el !" , se producen alrededor06 a la 77 de !" en el timo capaces de reconocer a los antígenos

presentados. 8i este !" no reconoce a las proteínas propias celulares, los linfocitos inmaduros con el cr pasan a la sangre , a la linfa sonlos que van a servir para defendernos porque no reconoce este !" noreconoce a los antígenos propios pero si reconoce lo entral como losmicroorganismos , células cancerígenas .etc por eso se llama selecciónpositiva .& nivel de la medula del timo tenemos las mismas células quetienen comple/os de histocompatibilidad tipo 33 a través del cual van apresentar los antígenos propios al !" dl linfocito maduro , 8i este!" lo reconoce al antígeno propio , el linfocito maduro le genera unarespuesta inmunitaria activ'ndose que implica la expresión de moléculasque activan a a las células , las células al activarse van a expresar masde la molecula coestimuladora #+ , va a expresar mas el flash ligando , yel linfocito que esta en estado inmaduro va a expresar 9L&: y masfast receptor.La unión del #+ con el 9L&: origina anergia , y el fastligando interactua con el fast receptor origina apoptosis. *l ;6 < de los



linfocitos que est'n madurando en el timo mueren porque expresan!" que pueden reconocen lo propio y los linfocitos que est'n hechosequivocadamente para reconocer nuestras propias proteínas y si pasana la sangre me van a autoagredir esos no pueden pasar tienen que morir

ese proceso se llama selección negativa .Hay un factor de transcripción esencial que permite que las células epitelales timicasllamado &3"* regulador proteico de autoinmunidad -el cual transcribe el mensa/e anivel de los genes de estas células para que exprese todas nuestras proteínas queest'n en nuestras células y puedan ser expresado a los linfocitos que est'nmadurando en el timo.

La tolerancia inmunológica en los linfocitos ocurre a nivel de los linfocitos helper ,linfocitos t citotóxicos que tienen la molécula !(= , !(:, !(> , estos dos ?ltimos !(:

@ !(> - tienen !" , es decir que a nivel de estos dos linfocitos se pueden dar laselección positiva y negativa.

Las células epiteliales corticales y medulares son las que presentan antígenos , sonverdaderas células presentadoras de antígenos profesionales que tienen !4H tipo 33 y est'n presentando antígenos propios sobretodo porque existen la molecula llamada&3"* regulador proteico de autoinmunidad - un factor de transcripción quetranscribe genes que permiten presentar todas nuestras proteínas a los linfocitos .

*l !" que no reconoce a lo propio , el linfocito va a sobrevivir , este !"autonegativo de ba/a avide$ para reconocer a nuestras propias proteínas genera anivel de los linfocitos que se active la molecula llamada #!L7 que es antiapoptosicaque no genera muerte , que siga viviendo , todo esto es 8*L*!!3A2 B)83C&.

*l !" autoreactivo que es de alta avide$ por el antígeno propio , genera unaactividad que implica activación de las celula epitelial , dendríticas , epitelial , a partirde la unión con el receptor genera que se inhiba la expresión del #!L7 y del #!LDL queson antiapoptosicas al inhibirse la célula entra en apoptosis.odo esto es 8*L!!3)2

2*5&3C&.&3"* regulador proteico de autoinmunidad - presente en las células timicasmedulares y corticales, es fundamental sobre todo en el proceso de selección positivaporque activan genes que sinteti$an proteínas del cuerpo son presentadas por lascélulas epiteliales timicas.



& nivel de la médula ósea donde maduran los linfocitos #, el proceso es el mismo ,también existen células presentadoras de antígenos profesionales que a su lado est'nlos linfocitos # inmaduros que generan #!" y las células presentadoras de antígenosprofesionales pueden presentarle antígenos . !uando este #!" es autoreactivo entran

en apoptosis o en anergia .*ntran mas en apoptosis cuando el #!" est' hecho parareconocer mis propios antígenos proteicos.

Lo que tiene el linfocito # que no tiene el linfocito , es el receptor editor mediante elcual el linfocito # puede hacer un cambio a nivel del #!" y en lugar de reconocer a unantígeno propio al cambiar ya no lo recono$ca .

7. )L*"&2!3& 324U2)L)53!& B*"3E*"3!&

*n el ganglio y en el ba$o existen los linfocitos # y maduros .Hay exposición ante

antígenos extraos como microorganismos o células que han degenerado en c'ncer esen ellos donde se genera la tolerancia inmunológica periférica. *n el timo y en lamedula es frente a antígenos propios.

*ste tipo de tolerancia fisiológicamente regula la respuesta inmunitaria que se dafrente a los antígenos extraos cuando ésta se esta produciendo en exceso. *lproceso es similar al de la tolerancia central. & nivel del ba$o y del ganglio existenmacrófagos, células dendríticas interdigitantes, que son células presentadoras deantígenos profesionales que presentan antígenos a través de moléculas del comple/o

mayor de histocompatibilidad tipo 33 , presentan el epitope al !" de un linfocito maduro. *n un primer momento se genera una respuesta inmunitaria del linfocito elcual est' activo , este linfocito a expresado en un primer momento al !(7> que se unióal #+ para activarse , y en un segundo momento cuando ya el linfocito genero unarespuesta inmunitaria y se elimino al antígeno extrao el linfocito expresa lamolécula 9L&:, la unión del #+ con el 9L&: determina anergia , inhibición del linfocito est' vivo pero no funciona por expresión del 9L&: , a esto le llamamos terminaciónactiva % primero se activo y luego se inactivo , es lo normal es lo que pasa cuando setiene una respuesta inmunitaria para eliminar un microorganismos , células

cancerígenas ,etc un linfocito vive 76 días aproximadamente.

Los macrófagos, células dendríticas interdigitantes, a través de moléculas delcomple/o mayor de histocompatibilidad tipo 33 , presentan antígenos extraos al !"de un linfocito maduro se eliminó al microorganismo, y este el linfocito entra entolerancia , ya entro en anergia y ahora entra en apoptosis , este linfocito expresam's en su membrana el fast receptor que interactua con el fast ligando expresado por



esta célula y producto de esta interacción se produce la apoptosis del linfocito yaquí /uega un rol fundamental la interleucin 7 en hacer expresar el fast receptor.

Hay otra tolerancia inmunológica periférica que se llama %

• erminación pasiva% se da cuando el macrófago o la célula dendríticainterdigitante presentó antígenos extraos en muy ba/as cantidades, el !"que lo reconoce de un linfocito este linfocito entra en tolerancia bien enanergia o en apoptosis , los mecanismos para que entre en apoptosis es menorcantidad del #!L7 esta molécula que es antiapoptosica .*l antígeno extrao también no se presenta por bloqueos del !4H o por pocaexpresión de este y ahí termina la respuesta inmunitaria porque no se puedeactivar al linfocito .4as importante es la terminación activa.

!uando una célula presentadora de antígenos profesional presenta un antígeno a unlinfocito helper , primero se activa porque el linfocito helper expresafundamentalmente las moléculas coestimuladoras activadoras positivas como el !(7>que es la principal , pero en un segundo momento cuando ya se elimino al antígenoeextro este linfocito t helper en lugar de expresar el !(7> expresa el 9L&:. *l9L&: tiene cola citoplasm'tica corta cuando interactua con el #+ determinaactivación de fosfatasas por lo que el linfocito es anergico .*l !(7> activa, el 9L&:inactiva .

!uando el !4H no expresa el coestimulador #+ tampoco activa al linfocito helper yse vuelve anergico.

Hay otros reguladores negativos de la respuesta inmunitaria%

!uando se basan en una respuesta inmunitaria, los leucocitos sobretodo los linfocitos,van a ser llamados por las quimioquinas y después expresan moléculas de adhesión paraque pasen atraves vasos sanguinos , también pueden hacer que las moléculas deadhesión no sean adecuadamente expresadadas para que los linfocitos no puedan a

través de los vasos sanguinoes y llegar a un sitio donde esta el antígenos extraos ,por e/emplo hay una sialomucinas de superficie celular como la !(:=, p F selectina quees una glicoproteína con su ligando 0 , que impiden la adherencia de los linfocitos alendotelio celular , bloquean a las moléculas de adherencia celular , de esta manera lassialomucinas regulan , frenan la respuesta inmunitaria .



& nivel de los linfocitos # , macrófagos, células mast, existen estos receptoresinhibitorios y el mas cl'sicamente descrito es el Ec gama 33# , que es para la parte E!de un anticuerpo o inmunoglobulina 5 el cual tiene unido a un antígeno extraodeterminado , hay otros a nivel de las células como (o1 , 9ap,58=, BB&". *stos

receptores existen a nivel de la membrana de los macrófagos , linfocitos , # ambosmas descrito - , células mast , células natural 1iller , pr'cticamente todas las célulasinmunitarias a nivel de su membrana tiene estos receptores inhibitorios .*stosreceptores tienen cola citoplasm'tica corta activa a la tirosin fosfatasas como la8H3B 0 y 8H3B 7 , estas tirosin fosfatasas se encargan de sacar el fosforo de otrasproteínas que se est'n fosforilando y van a inactivar a las células como macrófagos ,linfocitos , #, células mast , células natural 1iller , que tienen los receptores Ec gama33# , los cuales son inhibitorios que activan fosfatasas, con colas citoplasm'ticascorta.

& nivel del citosol de los linfocitos existen las moléculas (o1 , como la 0, 7 , = queinhiben , desforforilar las vías de fosforali$acion dependiente de las G2 quinasas ylas del "&8. *l do1 0 se /unta al ship 0 y al ship 7 y desfoforilan una serie dereacciones de fosforilacion .*l do1 0 y 7 desfoforilan , inhiben a la 9&B +6 queconstituyen la seal triyerin o la seal de disparo de activación de los linfocitos .

La proteína GSK3 regula la actividad de m's de I6 factores de transcripción dentrode ellos el principal el factor nuclear B beta el cual es el principal factor de

transcripción a nivel de los linfocitos en activar genes que codifican para producirproteinas proinflamatorias .Juienes inactivan a los factores de transcripción son losGSK3 el cual pone freno y regula la respuesta inmunitaria

Hay otras proteínas en el citosol de las células que son los 8)!8, las cuales impiden einactivan las vías de seali$ación dependientes de las citocinas, estas cuando se unen asus receptores a nivel del sistema inmunitario activan vías de seali$ación apra activara las células y producir proteínas , esas vías de seali$ación son inactivadas por lasproteínas 8)!8 , hay 8)!8 0 , 7 , = . Bueden inactivar bastantes vías de seali$acióncomo las G& quinasas , entre otras.

"*58 son linfocitos regulatorios , sus principales proteínas de membrana son el!(7I, !(: y !(7> , !(0 , producen la interleucin : y el factor beta transformantedel crecimiento.odas las células regulatorias como los linfocitos , # . las célulasdendríticas regulatorias ,entre otras , producen interleucin : y el factor betatransformante del crecimiento y estas dos citocinas inactivan pr'cticamente todas las



células del sistema inmunitaria como los linfocitos helper 0 , células dendríticasinterdigitantes , células natural 1iller , linfocitos citotoxicos ,entre otros .Los"*58 pueden ser naturales , son aquellos que cuando el linfocito en el timo est'madurando una subpoblacion de ellos van a ser el "*5 y salen del timo como "*58

naturales y expresan a nivel citosol alto nivel del Eoxp= que son el principal factor detranscripción de los linfocititos regulatorios es decir de los "*58 , y en sumembrana van a expresar al !(: y al !(7I que son los marcadores de los"*58.Hay otros "*58 que se forman en la periferia que son inducidos porcitocinas, no requiere el contacto célula a célula , por e/emplo el linfocito helper sepuede subdividir en linfocito helper 0 , 7 , ; , 0+ , un linfoictio helper 6 seainducido en un "*5 depende de la acción de las citocinas que se genere helper 0 laprincipal es la interleucin 07 , la interleucina : que el helper 6 se diferencie en thelper 7 , y quien hace que se diferencie el "*5 llamados supresiores o

reguladores , es la interleucin : y el factor beta transformante del crecimiento quetambién son producidos por los "*58 en el medio ambiente cuando est'n msexpresados estas citocinas hacen que el t helper 6 se diferencie en "*58 .Lainterleucin : y el factor beta transformante del crecimiento, interleucin 06 son trescitocinas que al actuar sobre el linfocito helper 6 expresen mayor cantidad defactor de transcripción Eoxp= el cual act?a sobre los genes del nucleo hacen que seprodu$can mas interleucin : y el factor beta transformante del crecimiento. Bor lotanto estas = interleucinas hacen que se produ$can mas "*5 al actuar sobre el helper 6, la interleucin 07 inhibe al Eoxp= y hace que no se formen los "*5.3nterleucin 7+ puede promover la producción de interleucin 06 por los "*5 e inhibenque se forme linfocitos helper 0+ , hay otros "*5 que tienen al !(=; en sumembrana e inhiben la diferenciación a t helper 0+.odos los mencionados son los"*5 inducidos .

La plasticidad de las células del sistema inmunitario y "*5 que es un linfocito regulatorio tiene plasticidad , hay una pequea subpoblacion que es el !(: y !(7Ipositivos puede convertirse en otro tipo de linfocitos, hay linfocitos "*5 queexpresan poco !" y Eoxp= que es su factor de transcripción que es el determinanteen codificar y producir interleucin : y el factor beta transformante del crecimiento,como expresan Eoxp= pueden hacer que en su lugar se expresen otro factor detranscripción que hace producir a los helper 0 que es el bet . Los que expresanpoco Eoxp= pueden hacer que los "*5 en respuesta a un antígeno se conviertan enlinfocitos efectores que van a producir citocinas inflamatorias como factor de



necrosis tumoral , interleucin 0 , etc estos "*5 que eran !(*: y !(7I puedenconvertirse en linfocitos efectores productores de citocinas inflamatorias.

Bara que las funciones de los "*5 puedan efectuarse siempre es necesaria laparticipación de los linfocitos helper con sus moléculas coestimulatorias #+ queinteract?an con el !(7> del "*5 lo active y es necesario que el !(:6 ligando dellinfocito helper active al !(:6 del receptor del "*58. *stos "*58 tambiénexpresan a la molecula !(0 que ayuda marcador de los linfocitos regulatorios .

#"*58 son linfocitos # regulatorios o supresores , producen interleucin 06 , factorbeta transformante del crecimiento , y al igual que lso "*5 pueden regular lasfunciones de muchas células del sistema inmunitario a través de la producción de lainterleucin 06 y del factor beta de transformante del crecimiento . *ste factor betatransformante del crecimiento suprime a todas las células del sistema inmunitario es

inmunosupresora , y la interlecuin 06 tiene acciones a las interlecuin : , suprime losefectos del sistema inmunitario pero no tanto a los helper 7 .Bor e/emplo lainterleucin 06 va a inhibir a los linfocitos helper 0 , 0+ , etc . ambien van a teneruna acción reciproca bidireccional con los #"*5 , es decir los #"*5 act?an sobre los"*5 y ambos potencian sus acciones .Hay una comunicación de la comunicación de los#"*5 con los linfocitos helper foliculares que entran en contacto con los linfocitos# regulatorios en los centros germinativos del folículo linfoide ,hay una interaccionentre ellos en el sentido de que ambas células se colaboran , inicialmente los linfocitos

hleper 6 van a activar a los linfocitos # a través de la molécula !(>6 , !(7> , paraque los linfocitos # después tienen factores de transcripción como el B&D 0 sediferencian los #"*58 los cuales van a interactuar con los linfocitos helper inducir ala apoptosis del mismo, la expresión del !(>K con el 9L&: y del B&D ligando sobre elB&D receptor en los helper para terminar en la apoptosis de los helper foliculares.

Las células teta a través d ela producción de determinadas interleucinas hace que seprodu$can mas #"*5 inducidos.Los #"*5 al igual que los "*5 tienen un marcador quees la molecula !(0( . La interleucin 06 produce un balance a favor de las citocinas helper 7 y hacen que ba/en la helper 0.

La interaccion de los #"*5 con "*5 y de los con #"*5 con células dendríticasregulatorias que hacen uuna suma de inmunoregulacion a través d ela producción decitocinas interleucin 06 , interleucin : , y el factor beta transformante delcrecimiento .

Regulación de La Respuesta Inmunitaria (1)

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