Receptores
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RECEPTORES RECEPTOR METABOTRÓPICO
Receptor que consiste en una secuencia proteica que se inserta 7 veces en la membrana, lo que significa que hay unos segmentos que están incluidos dentro la membrana y que se denominan segmentos transmembrana. Este receptor tiene en su exterior, lado extracelular, un sitio para la unión al ligando que puede ser una hormona o un neurotransmisor. Cuando se habla de hormona o neurotransmisor se hace referencia a que es un ligando endógeno, por ejemplo adrenalina, glutamato, etc.
En el lado intracelular este receptor tiene acoplada una proteína G, y por ello son receptores metabotrópicos o receptores acoplados a proteína G. Este es el receptor mas importante de todos, y de los fármacos que actúan en receptores este representa el mecanismo de aproximadamente un 70%. La proteína G esta compuesta de 3 subunidades: α, β, γ. Y lo que sucede es que cuando un agonista (el que estimula el receptor) se pega al sitio extracelular del receptor metabotrópico va a ocurrir un cambio de conformación del receptor que va a producir a su vez un cambio en la proteína G.
La proteína g normalmente esta acoplada a GDP, y cuando se une el agonista ocurre el cambio de conformación del receptor y la proteína G pasa a un estado en el que ya no tiene acoplado GDP sino GTP, es decir que se activa; esto produce: -‐ Desacople de las subunidades -‐ La subunidad α va a viajar y va a estimular una proteína efectora La proteína efectora es aquella que va a iniciar la cascada intracelular, y así finalizar en un efecto secundario a la estimulación por la hormona o el ligando endógeno. Normalmente quien estimula a la proteína efectora es la subunidad α de la proteína G, sin embargo hay otras proteína efectoras que pueden ser estimuladas por las proteínas βγ.
Tener varios tipos de proteínas efectoras depende de la proteína G acoplada al receptor, hay múltiples subtipos de receptores. Por ejemplo para un ligando como la noradrenalina se puede tener receptor α1, α2, β1, β2 y β3; para un ligando como la histamina es posible tener receptor H1, H2 y H3. Hay varios subtipos de receptores, y esto se da porque muchas veces cada receptor acopla una diferente proteína G y eso permite que cada receptor tenga efectos diferentes. Esto explica por ejemplo, por que la adrenalina acoplada a receptor α1 puede producir vasoconstricción,
pero adrenalina acoplada a receptor β 2 puede producir vasodilatación. La proteína efectora puede ser de varios tipos: ADENILATO CICLASA [AC]: Estimulación por la proteína GàATP -‐> cAMP [2do mensajero]àestimulación de la proteína Kinasaà fosforilación de proteínas. De esta manera al fosforilar ciertas proteínas se van a producir que la función de cada una de estas se inhiba, se active o aumente. Entonces cuando se estimula una célula con una hormona se produce una señal intracelular, y van a haber proteínas que se fosforilan y otras que se desfosforilan y eso va a ocasionar un efecto dentro de la célula. La fosfodiesterasa es una enzima que da fin a esta señal mediante la transformación del cAMP en AMP. Cuando se produce mucha estimulación de este receptor, se estimula igualmente una proteína Kinasa de receptores acoplados a proteínas G y su acción es fosforilar el receptor de la proteína G ocasionando una reducción de su efecto Si se estimula mucho una célula con una hormona, se va a producir una serie de efectos altos si hay suficiente cantidad de hormonas y receptores, pero si se continúa con la estimulación la célula va a buscar una forma de autoregularse y esto es: fosforilar el receptor bloqueando la cascada; y si el estimulo aun persiste, esa fosforilación del receptor se va a traducir en una endocitosis del receptor y disminución del número de receptores de la célula. La concentración de adrenalina que uno tiene circulando en sangre es muy baja al igual que todas las hormonas y neurotransmisores, y por lo tanto estas se liberan en muy pequeñas cantidades. Para el sistema es muy caro producir grandes cantidades de adrenalina y de hormona, por eso más fácil para la economía tener un sistema que sea amplificado. Por ejemplo una sola hormona puede estimular 10 receptores; 10 receptores pueden estimular 10 proteínas G; 100 proteínas G pueden estimular 10.000 proteínas efectoras; 10.000 proteínas efectoras pueden producir 100.000 moléculas de cAMP; 100.000 moléculas cAMP pueden estimular 200.000 proteínas Kinasa A. Entonces hay una secuencia ajustada que hace que ese sistema sea de alta economía. La fosfodiesterasa es inhibida por el café: Aumentando el cAMP y este produce un aumento de la tasa metabólica basal, produce broncodilatación y peristaltismo aumentado La cafeína es un antagonista del receptor de adenosina, inhibe la fosfodiesterasa tipo III y IV y adicionalmente inhibe la recaptura de calcio del RE. Efectos múltiples Hay otra opción y es que la proteína G ya no estimule ADENILCICLASA, sino que la inhiba. Entonces se puede tener receptores metabotrópicos acoplados a proteína G de tipo estimulatorio, es decir que aumenta el cAMP, pero también se puede tener de tipo inhibitorio, es decir que reduce el cAMP. Se encuentra con estas siglas: Gs de estimulación y Gi de inhibición.
FOSFOLIPASA C [PLC] La proteína G cuando estimula la PLC (esta proteína G es conocida como de tipo Gq/11) lo que ocurre es que se toma un fosfolípido de membrana que es el FosfatidilInositolBiFosfato [PIP2] y es convertido a DiacilGlicerol [DAG] y a InositolTrifosfato [IP3]. DAG estimula proteína kinasa C y ocasiona fosforilación de proteínas y efectos celulares; e IP3
va a liberar calcio del Retículo Endoplásmico [RE] y este calcio se une posteriormente a la Calmodulina modulando la función de varias enzimas y proteínas de la célula. Esto tiene que ver con la especificidad de respuesta, pues cuando se estimula la adenilato ciclasa lo que se produce es la activación de la PKA, mientras que en este caso se va a estimular la proteína Kinasa C (PKC), por la cual cada proteína efectora va a estimular diferente proteína y va a producir diferentes efectos. Ejemplos de estos receptores son: Adrenalina: α1 [Gq/11] α2 [Gi] β1, β2 y β3 [Todos los β son Gs]
De acetilcolina: Receptor muscarínicoàAcoplado a proteína G (También tiene un receptor nicotínico que es ionotrópico)
Histamina Dopamina: D1, D2, D3, D4, D4
Vasopresina Canabinoide (receptor de la marihuana)
Como se puede observar hay muchos receptores, por lo que si se tiene tanta disponibilidad de receptores se va a tener una gran cantidad de fármacos que pueden bloquearlos, es decir que funcionan como antagonistas de estos receptores; o que pueden estimularlos, es decir que funcionan como agonistas de estos receptores. Se tiene un receptor para una hormona y cada receptor puede tener vario subtipos; esos subtipos hace que la hormona pueda pegarse a alguno de esos receptores y producir diferentes efectos a nivel celular dependiendo del receptor. Esto permite que la proteína G tenga diferente afinidad ya sea por PLC o por AC o canales iónicos y efectos distintos para cada receptor. Esto es importante tenerlo claro pues permite entender por que α1 puede tener determinado efecto y α2 lo opuesto.
CANAL IONICO Se estimula un canal iónico, se abre y entra iones, por ejemplo el canal de K+. Por ejemplo en el receptor β2 de adrenalina parte de lo que hace la proteína G es abrir el canal iónico de K+, sale potasio de la célula del musculo liso bronquial y al salir K la célula se hiperpolariza y se relaja. Pero no es la acción principal, la acción principal es por PLC o AC. RECEPTOR IONOTRÓPICO Este receptor es una proteína compuesto por 5 subunidades que forman poro y tienen “un” sitio de unión a ligando endógeno, el cual cuando se une al receptor hace que el poro que estaba cerrado se abra permitiendo así la entrada o salida
de iones, ocasionando efectos de despolarización o hiperpolarización en la célula. Este receptor tiene peculiaridades, por ejemplo cuando se abre al ser estimulado por un neurotransmisor o una hormona es más rápido, pues entran iones y directamente se produce un efecto, la acción va a ser muy rápida porque simplemente la célula va a sufrir una despolarización o hiperpolarización. Los neurotransmisores en su mayoría actúan a través de este receptor, por lo que es típico en este tipo de ligando.
Ejemplos de neurotransmisores que tienen este tipo de receptor son: Glutamato que tiene receptor NMDA, AMPA, KAINATO. GABA Glicina Nicotínico de Acetilcolina (ACh): Que se encuentra en la placa neuromuscular explicando porque la contracción muscular ocurre tan rápidamente Ejemplo de la acción del receptor nicotínico de ACh: Cuando la ACh se une al receptor se produce un cambio de conformación en el receptor abriendo el poro, permitiendo la entrada de iones de Na+ e igualmente salida de k+, sin embargo es mas el Na+ que entra que el k+ que sale, produciendo como consecuencia la despolarización de la célula y esa despolarización libera Ca2+ del Retículo Sarcoplásmico para finalmente darse la contracción muscular. En este tipo de receptor se puede tener agonista, es decir drogas que estimule el receptor, abra el poro y se produzca un efecto; se puede tener antagonista, que se pegan al sitio donde se une el neurotransmisor bloqueando el receptor para competir por el ligando endógeno; y se puede tener moduladores alostéricos, que son fármacos que ni bloquean ni estimulan simplemente modulan. Alostérico significa que se une a un sitio diferente al de unión de la hormona y el modular alostérico puede ser positivo (+) o negativo (-‐).
Ejemplo de modulador alostérico (+): Hay fármacos que se llaman benzodiacepinas, los cuales son moduladores alostéricos positivos del receptor GABA. Por ejemplo el Diazepam (conocido como Valium®) es una benzodiacepina que se une a un sitio distinto al que se una GABA (por eso es alostérico) y una vez unido el diazepam al receptor va a producir que este se abra mucho más cuando está en presencia de GABA, en comparación de lo que se abriría antes de que se uniera la benzodiacepina a él. Así, si GABA se une al receptor el poro se abre solo un poco y entra Cl-‐ haciendo que la célula se hiperpolarice; pero si la benzodiacepina está pegada al receptor y aparte de eso GABA se pega, ese poro se va a abrir mucho mas, pero la Benzodiacepina sola NO abre el receptor, solamente lo deja listo para que cuando llegue GABA se abra bastante.